药物化学第十章

,第十章 降血糖药物及利尿药 Hypoglycemic Drugs and Diuretics,人民卫生出版社,第十章 降血糖药物及利尿药 Hypoglycemic Drugs and Diuretics,主要内容,第一节 降血糖药物hypoglycemic drugs,第一节 降血糖药物,糖尿病,胰岛素依赖型（型） 胰岛素及其类似物,非胰岛素依赖型（型）,胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂 -葡萄糖苷酶抑制剂,糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种糖、蛋白和脂肪代谢障碍性疾病，主要表现为高血糖及尿糖。,一、胰岛素及其类似物,1.胰岛素是胰脏-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗型糖尿病的有效药物。,人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。 分成两个肽链： A链含21个氨基酸 B链含30个氨基酸。,药理作用,临床用途,加速葡萄糖的酵解和氧化 ，促进糖原的合成和贮存，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。促进脂肪合成并抑制其分解。,用于胰岛细胞受损的型糖尿病患者皮下注射胰岛素制剂根据其作用时间的长短，可分为短、中、长效三类。,2胰岛素类似物 现开发的多数胰岛素类似物均是在B链C末端28位氨基酸上置换或增加氨基酸残基，所得到的类似物比天然胰岛素更为速效或长效。,主要的胰岛素类似物包括：赖脯胰岛素（insulin lispro）：是将人胰岛素B28位上的脯氨酸与B29位上的赖氨酸对换，重组成一种新的人胰岛素类似物。门冬胰岛素（insulin aspart）：将胰岛素B28位的脯氨酸替换成门冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚合能力低于人胰岛素。,甘精胰岛素（insulin glargine）：将人胰岛素的A21位天冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后加两个精氨酸。地特胰岛素（insulin detemir）：是将胰岛素B29位赖氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结合从而产生长效作用。,二、胰岛素分泌促进剂 (Promoter to Insulin Secretion),胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。 胰岛素分泌促进剂,磺酰脲类降糖药,非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈,第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲第二代：格列本脲 格列吡嗪第三代：格列美脲,1磺酰脲类,（1）发展史：1955年发现具有抗菌活性的氨苯磺丁脲（carbutamide）具有更强的降血糖作用，是第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，但由于副作用多，尤其对骨髓的毒性大，后被停用。,70年代研制出第二代磺酰脲类口服降糖药，如格列本脲（glibenclamide）、格列齐特（gliclazide）、格列吡嗪（glipizide）等，降糖作用较第一代更强、副作用更小，口服吸收更快。,第一代磺酰脲类药物有甲苯磺丁脲（tolbutamide）、氯磺丙脲（chlorpropamide）、乙酸己脲（acetohexamide）等。,80年代出现了第三代口服降糖药，如格列美脲（glimepiride）等，特别适用于对其他磺酰脲类药物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。,（2）构效关系,取代基的碳原子数在36时，则具有显著的降血糖活性；但当碳原子数超过12时，活性消失。,磺酰基芳环上取代基R，通常在对位。R为简单的取代基时，如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性。该取代基能影响药物的作用持续时间。,脲上的氮原子周围的空间应该合理，脲基上的取代基（R1）应具有一定的体积和亲脂性。,磺酰脲类药物和其他弱酸性药物一样能与蛋白质牢固结合。因此，该类药物会和其他弱酸性药物一起竞争蛋白受体结合位点，如果同服，可能会使游离药物浓度水平上升。在临床联合用药时，应注意这种药物间的相互作用。,（3）作用机制,该类药物均能选择性地作用于胰腺细胞，促进insulin的分泌。磺酰脲类化合物与胰腺细胞上的受体结合后，会阻断ATP敏感的钾通道；钾通道的阻断会使电压敏感的钙通道开放，而出现钙离子内流；钙离子的流入会导致细胞分泌insulin。药物与受体结合的亲和力与降血糖作用直接相关。不同磺酰脲类化合物介导的insulin分泌模式都是相似的，但与葡萄糖介导的insulin分泌并不相同。,甲苯磺丁脲 tolbutamide,化学名:1-丁基-3-（对甲苯基磺酰基）脲素 （1-butyl-3-（p-tolylsulfonyl）urea）tolbutamide,化学名:N-2-4-（环己氨基）羰基氨基磺酰基苯基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺 （5-chloro-N-2-4-（cyclohexylamino）carbonylaminosulfonylphenylethyl-2-methoxybenzamide）。又名优降糖、氯磺环己脲。,格列本脲 glibenclamide,2非磺酰脲类,这类药物和磺酰脲类药物的化学结构虽不同，但有相似的作用机制，亦可刺激insulin的分泌。与磺酰脲类药物不同的是该类药物在胰腺细胞上另有其结合位点。此类药物主要有瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinide）。,瑞格列奈（repaglinide）,repaglinide是氨甲酰基苯甲酸的衍生物，分子结构中含有一手性碳原子，其活性有立体选择性，（S）-（+）-异构体是（R）-（）-异构体活性的100倍，临床用其（S）-（+）-异构体。 被称为“膳食葡萄糖调节剂”。临床上主要用于饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病。,nateglinide为氨基丙酸的衍生物，该药对细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围葡萄糖浓度更为敏感，副作用小。 该药可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病。也可用于使用二甲双胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病，采用与二甲双胍联合应用，但不能替代二甲双胍。 nateglinide不适用于对磺脲类降糖药疗效欠佳的2型糖尿病患者。,那格列奈（nateglinide）,三、胰岛素增敏剂（insulin enhancers）,大多数2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，从而使insulin不能发挥其正常生理功能。因此，开发和使用能提高患者对胰岛素敏感性的药物，改善胰岛素抵抗状态，对糖尿病的治疗有着非常重要的意义。该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。,1噻唑烷二酮类,噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZD）药物是胰岛素增敏剂的主要类型，是以噻唑烷二酮类化学结构为基础的一系列衍生物。该类药物不刺激insulin分泌，而是通过减少胰岛素抵抗起作用。它能增强人体组织对insulin的敏感性，增强insulin的作用，从而增加肝脏对葡萄糖的摄取，抑制肝糖的输出。其作用靶点为细胞核的过氧化物酶体-增殖体活化受体（PPAR）。该类药物主要包括曲格列酮（troglitazone）、罗格列酮（rosiglitazone）和吡格列酮（pioglitazone）等。,troglitazone是于1997年上市的第一个噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。之后因陆续出现肝损害报告而撤出。 1999年，rosiglitazone和pioglitazone上市。 rosiglitazone的降血糖作用是troglitazone的100倍，被认为是现在临床应用中药效最强的噻唑烷二酮类药物。 2007年以来，其潜在的心血管风险报告不断出现，引起了业界的广泛关注。 2010年我国SFDA和卫生部联合下发通知，要求对于未使用过rosiglitazone及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用rosiglitazone及其复方制剂。,2双胍类,双胍类的降糖机制与磺酰脲类不同，不直接促进胰岛素的分泌，而是抑制糖异生，促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善机体的胰岛素敏感性。它能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和血浆三酰甘油水平。因此，双胍类降糖药成为肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药。,本类药物主要有苯乙双胍（phenformine）和二甲双胍（metformin），前者因可引起乳酸增高，可能发生乳酸性酸中毒，已较少使用，在临床广泛使用的是毒性较低的metformin。,苯乙双胍（phenformine） 二甲双胍（metformin）,化学名:1，1-二甲基双胍盐酸盐 （N，N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride）。,盐酸二甲双胍 metformin hydrochloride,metformin可单独使用或与磺酰脲类联合用药，广泛用于2型糖尿病的治疗，特别适用于过度肥胖并对insulin耐受患者。有时会出现体重减轻的现象。本品的降糖作用虽弱于phenformine，但其副作用小，罕有乳酸性酸中毒，也不引起低血糖，使用较为安全。,metformin主要在小肠内吸收，吸收快，半衰期短（1.52.8h），生物利用度大约为60%。与磺酰脲类化合物不同，它并不与蛋白相结合，也不被代谢，几乎全部以原形由尿排出，因此肾功能损害者禁用，老年人慎用。,四、-葡萄糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitors）,-葡萄糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitors）可竞争性地与-葡萄糖苷酶结合，抑制该酶的活性，从而减慢糖类水解为葡萄糖的速度，并减缓了葡萄糖的吸收，可降低餐后血糖，但并不增加胰岛素的分泌。 -葡萄糖苷酶抑制剂对碳水化合物的消化和吸收只是延缓而不是完全阻断，最终人体对碳水化合物的吸收总量不会减少，因此，不会导致热量丢失。 该类药物不抑制蛋白质和脂肪的吸收，故不会引起营养物质的吸收障碍。此类药物对1、2型糖尿病均适用。,本类药物常用的有阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖（voglibose）、米格列醇（miglitol），它们的化学结构均为糖或多糖衍生物。,阿卡波糖 （acarbose） 伏格列波糖 （voglibose） 米格列醇（miglitol）,构效关系,有活性的抑制剂含有共同的活性位点，包括一个取代的环己烷及一个4，6-双脱氧- 4-氨基-D-葡萄糖单元，该核心结构中的二级氨基基团阻碍了-葡萄糖苷酶中的一个重要的羰基对底物糖苷氧键的质子化。 通过对小分子的筛选发现了几种-葡萄糖苷酶抑制剂，其中voglibose和miglitol已经上市。,miglitol于1998年问世，它的治疗效果与acarbose类似。然而与acarbose不同的是，miglitol口服给药后能被迅速而且完全地吸收进入血液。它主要分布于细胞外部空间，并能迅速被肾脏清除，不会被转运进入中枢神经系统。,voglibose于1994年在日本上市。它能降低多聚体物质释放单糖的速度，因而也就可以降低餐后的葡萄糖水平。voglibose还可以将遗传性肥胖大鼠体内的葡萄糖、三酰甘油以及insulin维持在一个较低的水平，这表明除了糖尿病之外，该药对诸如肥胖症等情况也可能有效。,五、二肽基肽酶-抑制剂（dipeptidyl peptidase- inhibitors）,以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，由766个氨基酸组成，在血浆和许多组织（血管内皮、肝、肾、皮肤、前列腺、淋巴细胞、上皮细胞）广泛存在。它的天然底物是胰高血糖素样肽（GLP-1）和葡萄糖促胰岛素多肽（GIP）。GLP-1具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的insulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰岛细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收。,第一阶段,开发的抑制剂对DPP-的抑制作用强，但对DPP-、DPP-和DPP-等相关酶选择性不高。,第二阶段,开发的抑制剂对DPP-具有高抑制活性和高选择性,第三阶段,开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选择性，还要求药物的作用时间能持续24h以上。,DPP-抑制剂的发展可分三个阶段,西他列汀（sitagliptin）是首个上市的DPP-抑制剂，是一个氨基酸衍生物。磷酸西他列汀（sitagliptin phosphate）2006年10月获美国FDA批准上市，2007年3月磷酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐复方制剂（janumet）相继上市，主要用于2型糖尿病的治疗，疗效显著。维达列汀（vildagliptin）及其与metformin的复方制剂，2007年9月和11月先后获欧盟委员会批准，复方制剂主要用于metformin最大耐受剂量仍不能有效控制血糖水平或现已联合使用维达列汀与metformin治疗的2型糖尿病患者。,第二节 利尿药diuretics,第二节 利尿药（diuretics）,利尿药（diuretics）是一类能够增加尿液生成率的化合物。利尿药通过增加尿液的流速，从而增加体内电解质（尤其是钠离子和氯离子）和水的排泄，而不会影响蛋白质、维生素、葡萄糖和氨基酸的重吸收。可用于治疗各种原因引起的水肿及对抗高血压。也可单独或联合使用，用于治疗高钙血症、尿崩症、急性高山症、原发性醛固酮增多症及青光眼等许多临床疾病。,利尿药的主要靶器官是肾脏，它通过影响肾单位对钠离子及其他离子的重吸收而发挥其药理作用。尿的生成过程包括肾小球滤过、肾小管与集合管的重吸收与分泌三个过程。肾单位的每个组成部分以不同的方式来完成肾脏的基本功能，因此它们也就成为了不同类型的利尿药的作用靶点。肾单位示意图见图。,利尿药直接作用于肾脏的不同部位，影响肾小管和集合管对Na+、Cl-等电解质、水的重吸收，促进电解质和水，特别是Na+的排出，增加肾脏对尿的排泄速度，使尿量增加。,各类利尿药作用位点和作用机制,利尿药根据作用机制分类,盐皮质激素受体阻断剂,阻断肾小管上皮Na+通道药物,Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂,Na+-Cl-协转运抑制剂,碳酸酐酶抑制剂,一、碳酸酐酶抑制剂（carbonic anhydrase inhibitors）,碳酸酐酶（carbonic anhydrase，CA）是一种锌金属酶，它是体内广泛存在的一种酶，大量存在于近曲小管的上皮细胞中，碳酸酐酶具有将体内二氧化碳和水合成碳酸的作用。碳酸可离解为氢离子和碳酸氢根离子，而氢离子分泌到肾小管腔与钠离子交换以促进钠离子的重吸收。当碳酸酐酶作用被抑制时，可使碳酸的形成减少，使得肾小管内能与钠离子交换的氢离子减少，钠离子、碳酸氢根重吸收减少，结果增加了钠离子的排出量，从而呈现利尿作用。,化学名:N-5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基乙酰胺 （N-5-（aminosulfonyl）-1，3，4- thiadiazol-2-ylacetamide）,乙酰唑胺 acetazolamide,Acetazolamide是第一个口服有效的碳酸酐酶抑制剂。其抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍。长时间使用碳酸酐酶利尿剂，尿液碱性增加，体液酸性增加，当机体出现酸中毒时，碳酸酐酶抑制剂就失去了利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡后，才能重新具有利尿作用。acetazolamide的利尿作用是有限的，目前主要用于治疗青光眼。,醋甲唑胺（methazolamide）是acetazolamide的衍生物，它是将acetazolamide中的活性氢用甲基取代，降低了极性，容易进入眼内抑制碳酸酐酶，降低眼内压。,醋甲唑胺（methazolamide）,双氯非那胺（dichlorphenamide）,双氯非那胺（dichlorphenamide）的作用较acetazolamide缓慢、持久。由于其分子中含有两个磺酰胺基，因此，对碳酸酐酶的抑制作用较强，除了可抑制钠离子、钾离子的再吸收外，还能增加氯离子的排出。在临床上主要用于治疗原发性青光眼、继发性青光眼急性期和术前控制眼内压，尤其适用于对acetazolamide有耐药性的患者。,二、Na+-Cl-协转运抑制剂（Na+-Cl- cotransport inhibitors）,本类药物分子中多含噻嗪核，因此又被称为噻嗪类利尿药。主要作用于髓袢升支皮质部和远曲小管前段，通过抑制Na+-Cl-协转运系统，从而使原尿Cl-、Na+重吸收减少而发挥利尿作用。为最常用的利尿药物和抗高血压药物。该类药物不会引起体位性低血压并能增加其他抗高血压药物的效能和减少其他抗高血压药物的体液潴留等副作用，也可用于尿崩症的治疗。,在磺酰胺基的强吸电子作用下，2位的氢原子酸性最强，7位也可以产生呈现酸性，但较2位弱。这些酸性质子能够形成水溶性盐。,化学名:6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物 （6-chloro-3，4-dihydro-2H-1，2，4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1，1-dioxide）。又名双氢克尿噻。,氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide,hydrochlorothiazide为利尿降压药，用于治疗多种类型的水肿，同时也用于高血压的治疗。还可用于治疗中枢性或肾性尿崩症以及肾石症。大剂量或长期服用时会导致低血钾，通常使用KCl来补充钾。,美托拉宗（metolazone） 吲达帕胺（indapamide）,该类抑制剂中非苯并噻嗪类药物主要有美托拉宗（metolazone）吲达帕胺（indapamide）metolazone为将苯并噻嗪类分子中的砜基用酮基置换的化合物indapamide分子中含有极性的氯苯酰胺和非极性甲基吲哚啉结构，它含有磺酰胺基但没有噻嗪环。,三、Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂（Na+-K+-2Cl- cotransport inhibitors）,此类药物作用于肾髓袢升支粗段，在Na+-K+-ATP酶的作用下，抑制Na+-K+-2Cl-协转运，干扰肾的稀释功能和浓缩功能，作用强而快，所以又被称为高效能利尿药。此类药物能增加肾血流量，对电解质平衡有较大影响，主要用于其他利尿药难以奏效而又急需利尿的情况，如急性肾衰竭在早期的无尿症或急性肺水肿。本类药物按化学结构可分为 含磺酰胺基结构的利尿药 苯氧乙酸类利尿药 4-噻唑啉酮类利尿药,呋塞米 furosemide,化学名：2-（2-呋喃甲基）氨基-5-（氨磺酰基）-4-氯苯甲酸 2-（2-furanylmethyl）amino -5-（aminosulfonyl）- 4-chloro-benzoic acid。又名速尿。,含磺酰胺基的典型药物,furosemide结构中含有一个游离的羧基，亲水性强，利尿作用起效快，是一种强效利尿药。从结构衍变方面看，furosemide属磺酰胺类利尿药。磺酰胺类利尿药是在磺胺类药物的研究过程中发现的。,临床上用于严重水肿（心脏性、肝硬化性、肾性）、急性肺水肿和脑水肿，防止肾衰竭，加速某些毒物的排泄以及上部尿道结石的排出。本品还具有温和的降压作用。对原发性高血压患者的降压效能与氯噻嗪类似，但起效更快。可应用于抗药性高血压患者，较少产生低血钾，但是老年患者服用后可产生体位性低血压。,化学名：2，3-二氯-4-（2-亚甲基丁酰基）苯氧基乙酸 2，3-dichloro-4-（2-methylenebutyryl）phenoxyacetic acid。又名利尿酸。,依他尼酸 ethacrynic acid,苯氧乙酸类典型药,本品为强效利尿药，利尿作用强而迅速。用于治疗慢性充血性心力衰竭、肝硬化水肿、肺水肿、脑水肿、肾脏性水肿及对其他利尿药无效的严重水肿。用量过大或长期服用可引起低血钾大量静脉注射可出现耳毒性，甚至产生永久性耳聋，应注意。,四、阻断肾小管上皮Na+通道药物（blocking agents of renal tubule epithelium sodium channels）,此类药物作用于远曲小管及集合管，阻断管腔侧的Na+通道而起到利尿作用；末端远曲小管液中的Na+能够通过Na+通道进入细胞内重吸收。阻断Na+通道，Na+的重吸收减少，远曲小管和集合管驱动K+分泌的负电位降低，K+的分泌减少，重吸收增加，因此本类药物有排钠保钾作用。,化学名：2，4，7-三氨基-6-苯基蝶啶 （6-phenyl-2，4，7-pteridinetriamine）,氨苯蝶啶 triamterene,典型药物,triamterene最严重的副作用是高钾血症，因此补钾是不当的，而是应该定期检查血钾水平。triamterene还可以与