耐药菌与院内感染

耐药菌与院内感染抗菌药物的附加损害及干预,北京协和医院感染管理办公室北京协和医院感染科,全球医院感染概况,在全球60亿人口中，每年约有3亿人住院1500万人患医院感染150万人死于医院感染延长4500万住院日医院感染产生的医疗支出高达15亿美元,中国医院感染概况,？,如何改变现状？,体制和机制？医院行政干预？长效机制？（报告免责或减罚）其他？,美国医院感染控制效果,美国994,000张病床中，投入医院费用4000亿美元年感染控制成本8亿美元年医院感染控制节约资金24亿美元年医院感染控制不仅能支付医院感染控制计划本身的费用，还能给病人和社会带来直接和间接效益,我国医院感染控制效果,？,资源缺乏国家医院感染控制工作的特点,医院感染发生率高，菌血症和肺炎的比例也高医院感染对社会经济影响更显著感染控制计划没有政府和预算的支持医院的发展程度悬殊很大，缺少人员、资源，难以发现和避免医院感染的暴发，护士缺少培训机会和护理标准，感染控制专业人员的工资待遇和在医院中的地位不高，许多医院开展了高精技术的医疗服务，但缺乏必要的避免感染危险策略,资源缺乏国家医院感染控制工作的特点,许多医院缺乏先进的微生物实验室，无法开展血培养，缺乏消毒剂、灭菌剂和抗生素使用的指南抗生素的滥用比较常见开展医院感染控制的资源不足，例如许多医院不能提供充足的手套、隔离衣、口罩、可回缩的防护手术刀和一次性注射器，导致一些一次性物品重复使用。 医院总是隐瞒问题，尽管有些问题已经非常明显地存在,如何提高医院感染控制和预防工作的水平,医院感染控制和预防是每一个人的事，不仅是感控人员，还包括每一个医生、护士、辅助科室的员工、后勤人员、外勤和临时工，特别是行政领导、官员、人员；脚踏实地从现在做起，从点滴做起；,医院感染的诊断难点,医院感染按临床诊断报告医院感染的病原学诊断困难临床医生通常容易将疾病的诊断标准与医院感染诊断标准混淆临床医生因各种因素不情愿认可医院感染已经发生在采集标本前习惯性给与经验治疗，严重限制了病原学诊断阳性率感控人员的自身素质需要全方位不断提高,医院感染的分类根据感染部位共分为12大类,呼吸系统心血管系统血液系统腹部和消化系统中枢神经系统泌尿系统,手术部位皮肤和软组织骨、关节生殖道口腔其他部位,1.您认为目前抗菌药物治疗存在的突出问题2.耐药细菌特别是泛耐细菌大量出现的原因3.药物种类和用药时间哪个对耐药的影响大 4.很多制药企业退出抗菌药物的研发说明什么 5. 2005年底抗菌药物销量排序变化的合理解释6.如何面对棘手的耐药细菌和有限的药物选择,抗菌药物治疗的热点问题,WHO 合理用药8字原则,安全有效经济适当,病人药物剂量途径时间疗程目标,抗菌药物临床应用的管理,各医疗机构应结合本机构实际，根据抗菌药物特点、临床疗效、细菌耐药、不良反应以及当地社会经济状况、药品价格等因素，将抗菌药物分为非限制使用、限制使用与特殊使用三类进行分级管理。,抗菌药物临床应用指导原则,分级原则：（一）非限制使用,经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物。,抗菌药物临床应用指导原则,分级原则：（二）限制使用,与非限制使用抗菌药物相比较，这类药物在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性，不宜作为非限制药物使用。,抗菌药物临床应用指导原则,分级原则：（三）特殊使用,不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵；,抗菌药物临床应用指导原则,分级管理办法,临床医师可根据诊断和患者病情开具非限制使用抗菌药物处方；患者需要应用限制使用抗菌药物治疗时，应经具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师同意，并签名；患者病情需要应用特殊使用抗菌药物，应具有严格临床用药指征或确凿依据，经抗感染或有关专家会诊同意，处方需经具有高级专业技术职务任职资格医师签名；紧急情况下临床医师可以越级使用高于权限的抗菌药物，但仅限于1天用量；,抗菌药物临床应用指导原则,北京协和医院抗菌药物管理,成立抗菌药物管理委员会；制定并公布抗菌药物管理细则；医院感染管理办公室专人负责用药监测；细菌室负责收集详细的细菌学治疗；从3月27日正式开始管理；,特殊使用抗菌药物名录,亚胺培南/西司他丁（泰能）、美罗培南（美平、海正美特）、厄他培南(怡万之)、头孢吡肟（马斯平）、替考拉宁（他格适）、万古霉素（稳可信）、两性霉素B脂质复合物（安浮特克）、卡泊芬净（科赛斯）、伏立康唑（威凡） 、头孢哌酮/舒巴坦（舒普深、铃兰欣）、哌拉西林/他唑巴坦（特治星）、莫西沙星（拜复乐）、加替沙星、伊曲康唑注射剂（斯皮仁诺）、氟康唑注射剂（大扶康及国产品） 共15个品种,限制使用抗菌药,头孢他定（凯复定、复达欣、新天欣）、头孢曲松（罗氏芬和国产品）,2006年3月至6月抗菌药物用量及科室分布,碳青霉烯类抗生素36月使用变化趋势图,马斯平使用量,2006年6月与2005年同期比较细菌耐药性变化,2005年4-7月275株金黄色葡萄球菌的耐药率,2006年4-7月284株金黄色葡萄球菌的耐药率,2005年4-7月403株大肠埃希菌的耐药率,2006年4-7月343株大肠埃希菌的耐药率,2005年4-7月149株肺炎克雷伯杆菌的耐药率,2006年4-7月117株肺炎克雷伯杆菌的耐药率,4451株大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的耐药变迁,PUMCH data,耐药,2005年4-7月347株绿脓杆菌的耐药率,2006年4-7月305株绿脓杆菌的耐药率,2005年4-7月347鲍曼不动杆菌的耐药率,2006年4-7月261鲍曼不动杆菌的耐药率,?,管理模式的思考？职称知识？特殊使用抗菌药物的减少与更多的细菌耐药相矛盾的原因何在？越来越多的耐药原因何在？全新的管理模式和理念！,2006年9月开始按新名录进行管理,特殊使用抗菌药：亚胺培南/西司他丁（泰能）、美罗培南（美平、海正美特）、厄他培南(怡万之)、头孢吡肟（马斯平）、替考拉宁（他格适）、万古霉素（稳可信）、两性霉素B脂质复合物（安浮特克）、卡泊芬净（科赛斯）、伏立康唑（威凡）共9个品种,抗菌药物附加损害定义,由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害及不良反应，包括：筛选出耐药菌株筛选出MDR菌株筛选出致病性增加的菌株促进定植以及增加感染菌株致病能力,附加损害相关的耐药菌株,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 耐万古霉素肠球菌(VRE) 产超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 菌株产AmpC酶菌株多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌多重耐药(MDR)不动杆菌高致病性难辨梭状芽孢杆菌,抗菌药物与附加损害的相关性,MRSA,VRE,产ESBLs 菌株,MDR铜绿假单胞菌,MDR不动杆菌,难辨梭状芽孢杆菌,四代头孢菌素(头孢吡肟),碳青霉烯类(亚胺培南/美罗培南),三代头孢菌素,喹诺酮,极少数文献报道哌拉/他唑巴坦的使用与上述耐药菌株的发生相关,附加损害的研究类型,抗菌药物的消费量与耐药趋势的相关性研究病例-对照研究干预研究限制相关抗菌药物,三代头孢菌素与MRSA的相关性,一项病例-对照研究针对日本一家老年人医院的285住院患者进行调查结果发现:使用抗菌药物较未用抗菌药物患者的MRSA检出率显著增加(P0.001);使用三代头孢菌素的MRSA风险率为3.12;三代头孢菌素以外的其他抗菌药物的MRSA风险率为1.73研究证明: 三代头孢的使用是MRSA危险因素,Washio M,Public Health. 1997 May;111(3):187-90.,三代头孢菌素与VRE的相关性,病例对照研究,三代头孢菌素是产生VRE的风险因素,三代头孢菌素与产ESBLs 菌株的相关性,三代头孢菌素的消费量与产ESBLs 菌株的相关性研究,OR=17.8,Asensio A,et al. Clin Infect Dis. 2000 Jan;30(1):55-60.,减少三代头孢菌素用量,可显著降低产ESBLs菌株的出现,三代头孢菌素与产ESBLs菌株的相关性,一项病例对照研究结果:结论:三代头孢与ESBLs菌株产生增加有明显相关性,Paterson DL,et al. Ann Intern Med. 2004 Jan 6;140(1):26-32.,三代头孢菌素与难辨梭状芽孢杆菌产生的相关性,一项病例-对照研究针对三组人群使用三代头孢菌素情况进行的研究：CDAD组:33例(A组)同病房患者:32例(B组)非CDAD的院内获得性腹泻:34例(C组)结果显示：A：B的OR=8.3A：C的OR=9.6,Nelson DE,et al.Infect Control Hosp Epidemiol. 1994 Feb;15(2):88-94,三代头孢菌素的使用是导致CDAD的危险因素,三代头孢菌素与难辨梭状芽孢杆菌产生的相关性,二、三代头孢菌素的相关性排序:头孢噻肟 :RR = 27.5, P 0.000001头孢曲松:RR = 15.1, P 0.00004头孢呋辛: RR = 8.6, P 0.000001)头孢他啶 : RR = 6.4, P 0.00008,Zadik PM, Moore AP. J Hosp Infect. 1998 Jul;39(3):189-93.,三、四代头孢菌素与难辨梭状芽孢杆菌产生的相关性,头孢菌素用量的增加与难辨梭状芽孢杆菌产生增加相关：头孢吡肟：(OR=1.030, 95% CI 1.0-6.2, p = 0.0033)头孢他啶： (OR 1.095, 95% CI 2.0-6.2, p 0.0001) 头孢曲松：(OR 1.051, 95% CI 1.0-10.5, p = 0.0270),Mendez MN, Pharmacotherapy. 2006 Jan;26(1):61-7.,四代头孢菌素的使用同样是导致CDAD的危险因素,四代头孢菌素与VRE的相关性,一项抗菌药物消费量与耐药趋势的相关性研究抗菌药物消费量的变化:头孢他啶:9600 g 99 g 头孢噻肟:6314 g 732 g 头孢吡肟:0 g 5396 g 结果：VRE的检出率:19% 26% 结论： VRE检出率增加与头孢吡肟使用量增加相关,KM. Empey,et al. Pharmacotherapy 2002 ,22(1):81-87.,喹诺酮与MRSA的相关性,一项病例-对照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌药物的使用结果显示：结论： 喹诺酮类药物是MRSA产生的危险因素,Graffunder EM, Venezia RA. J Antimicrob Chemother. 2002 Jun;49(6):999-1005.,喹诺酮类与产ESBLs菌株的相关性,一项病例-对照研究，分析产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因素结果：结论： 喹诺酮类的使用是导致菌株产生ESBLs的危险因素,Jesus Rodrguez-Bano,et al. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Mar. 2004, p. 10891094.,喹诺酮类与产MDR铜绿假单胞菌的相关性,一项病例-对照研究，分析多重耐药铜绿假单胞菌（MDRP）产生的危险因素 结果:结论：喹诺酮类药物与产生MDR铜绿假单胞菌具有相关性,喹诺酮类与MDR不动杆菌的相关性,减少喹诺酮类药物的用量降低MDR不动杆菌的检出率,Daniel Villers,et al.Ann Intern Med 1998; 129:1829.,喹诺酮类与难辨梭状芽孢杆菌产生的相关性,一项病例-对照研究，分析CDAD的危险因素,结果：加拿大一项大型的定群追踪研究,调查了7421例住院病例,其中CDAD293例,结果显示,接受过喹诺酮治疗是CDAD产生的危险因素,其调整后的风险比为3.44(P0.001)结论：喹诺酮类药物是导致CDAD爆发的风险因素,ME.McCusker,et al. Emerging Infectious Diseases ,Vol. 9, No. 6, June 2003：P730-3.Pepin J,et al. Clin Infect Dis. 2005 Nov 1;41(9):1254-60.,抗菌药物与VRE的获得的关系,抗菌药物研究项目数OR95%CIP万古霉素 (iv.)204.53.00 - 6.90 0.001广谱头孢菌素193.442.36 - 5.000.001抗厌氧菌药142.612.02 3.380.001 (甲硝唑、克林)氟喹喏酮类102.331.50-3.61 0.001,Harbarth S, et al. Antimicrobial Agents and Chemother, 2002, 46: 1619-1628,大量使用亚安培南的后果,P 0.001 P 0.05,Rahal JJ, et al. JAMA 1998;280:1233,碳青霉烯类与MDR绿脓的相关性,亚胺培南的使用不仅与铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药显著相关，同时与铜绿假单胞菌对哌拉/他唑巴坦和头孢他啶的耐药显著相关,Philipp M. Lepper et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2002, p. 29202925.,碳青霉烯类与MDR铜绿假单胞菌的相关性,曹彬 王辉 朱元珏 陈民钧. 中华呼吸结核杂志， 2004年1月底27卷第1期， P31-35.,Cao B, Wang H, et al. J Hosp Infect, 2004, 209(2):,碳青霉烯类与MDR不动杆菌相关性,巴西的一项病例-对照研究，分析MDR不动杆菌的危险因素,结果发现:发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类,与非MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异(P0.001)另一项病例-对照研究发现:结论:碳青霉烯类是导致MDR不动杆菌产生的危险因素,Braz J Infect Dis. 2005 Aug;9(4):301-9.Clin Microbiol Infect. 2005 Jul;11(7):540-6.,亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌的危险因素,Lee S, et al. Antimicrobial Agents and Chemother, 2004, 48: 224-228,变量OR95% CI年龄1.031.01-1.05Time at risk1.021.002-1.03入住ICU21.5410.73-43.23亚胺培南使用9.18 3.99-21.13三代头孢的使用2.111.13-3.95,抗菌药物干预定义,针对细菌耐药，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择应用抗菌药物的临床用药方案抗菌药物干预策略，主要包括采取减少三代头孢菌素的使用等措施，有效预防并减少ESBLs的发生和耐万古霉素肠球菌（VRE）的发生策略性选择应用抗菌药物的临床用药方案。它的目的有两个，就是把所治疗的感染控制下来而又不诱导细菌耐药的出现,策略性选择抗菌药物的条件,广谱抗菌活性，能覆盖院内感染常见细菌对主要（被干预）耐药细菌有效：如产ESBL菌、VRE等不应诱导出其他耐药菌（结构、抗菌机制、耐药诱导性等差异）已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性临床干预有效的依据符合药物经济学原则可选择药物：不同目的药物选用不同,抗生素干预(替代三代头孢)用药的选择,*Rahal, et al JAMA (1998) 280:1233-37,*Smith, et al. 1999 (Chest ),*Kerry M. Empey, et al, Pharmacotherapy 22(1):81-87, 2002,哌拉/他唑巴坦作为策略性用药的原因,具有广谱、均衡的抗菌活性确切的抑酶效应和较低的产酶诱导作用同步的药代动力学特点良好而协调的组织分布肯定的临床疗效和较小的菌群干扰,哌拉/他唑巴坦替换头孢菌素可减少MRSA的产生,一项临床干预研究显著减少头孢菌素、克林霉素和和万古霉素的用量，增加哌拉/他唑巴坦和氨苄西林/舒巴坦的用量结果：MRSA的检出率显著降低（21.9 8.1 至17.2 7.2 例/1,000患者; P =0.03)结论：减少头孢菌素的用量，增加-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂(哌拉/他唑巴坦)可减少MRSA的产生,Landman D, et al. Clin Infect Dis. 1999 May;28(5):1062-6.,哌拉/他唑巴坦可减少VRE定植和感染,干预研究减少头孢他啶用量,增加哌拉/他唑巴坦用量,哌拉/他唑巴坦替换三代头孢菌素,可降低VRE的检出率,Bradley SJ,et al.J Antimicrob Chemother. 1999 Feb;43(2):261-6.,减少VRE的抗菌药物的干预研究,Harbarth S, et al. Antimicrobial Agents and Chemother, 2002, 46: 1619-1628,减少三代头孢用量，降低ESBLs菌株检出率,干预研究减少头孢他啶用量,增加哌拉/他唑巴坦用量,Jan E. Patterson,et al.Infect Control Hosp Epidemiol. 2000 Jul;21(7):455-8,哌拉/他唑巴坦替换三代头孢,可降低ESBLs菌株的检出率,西班牙巴塞罗那某医院的抗菌药物干预研究,哌拉/他唑巴坦替换三代头孢和亚胺培南,可降低ESBLs菌株检出率,Pena, et al. Antimocrob Agents Chemother 1998; 42:53-8,哌拉/他唑巴坦减少难辨梭状芽孢杆菌的定植和感染,CD Settle et al, Aliment Pharmacol & Therap 12:1217, 1998.,2004年最新抗生素干预试验报道,阿根廷的一家250张病床的教学医院试验时间为2002年7月 2003年6月第一阶段为“基线期”，2002年7-12月，主要使用广谱头孢菌素(头孢他啶)作为经验用药第二阶段为“干预期”，由药房控制，几乎全部广谱头孢菌素(头孢他啶)被哌拉西林/他唑巴坦所替代观察2阶段间的药物用量差异与耐药菌发生率间的差异与相关性,Carlos Bantar, et al, Antimicro