预防治疗及意义

血友病的预防治疗,血友病A的治疗,血友病A的治疗原则是综合性的，但以FVIII替代治疗为主替代治疗按治疗目的的分类：,按需治疗,预防治疗,出血时进行止血治疗,常规输注FVIII以预防自发性出血,替代治疗,按需治疗的不足之处：,由于出血已经发生，即使能够尽快止血，也可能造成关节肌肉的伤害；反复关节出血造成慢性血友病性关节病的恶性循环：靶关节频繁出血；关节长期肿痛，活动功能减退；关节出现永久性（不可逆）损害，控制关节活动的肌肉渐渐萎缩，活动功能完全丧失；,什么是预防治疗 为何要开展预防治疗 谁应当接受预防治疗 应该何时开始 何时结束 制剂的选择与应用,目 录,什么是预防治疗,预防治疗是区别于按需治疗的一种治疗方式，是为预防出血的发生，有规律地注射对抗血友病出血的药物，以达到改善血友病患者的生活质量的目的。,预防治疗的概念-针对重型患者,最早70年代由挪威Nilson提出；1997年国际血友病基金医学科学顾问委员会建议对重型病人采用预防性治疗;根据轻中型血友病患者自发出血较少的现象；通过定期预防性输注凝血因子，使重型血友病患者体内凝血因子含量长期维持在1%以上；,预防治疗的条件要求与风险,评估可行性条件：（1）费用承担能力；（2）能够较方便进行静脉注射（注射次数增加与要求注射 技术较高的矛盾;）；（3）患者及家庭成员具备较好的血友病知识，能够较熟 练实施家庭治疗与自我注射，基本懂得出血评估与治 疗记录方法等等。 潜在风险： 仍然存在出血致残的危险，预防治疗的目的只是减少 出血（象轻中型血友病患者一样）。,预防治疗的特点,1、按一定规律，常规注射凝血因子2、在患者未出血时即给予预防性注射3、用于手术前、运动前预防注射以预防出血4、预防关节病变（如肘关节、膝关节）5 可阻断反复出血的恶性循环，是儿童在成长期防治关节受损畸形及保证其今后健康人生的主要手段。,1.National Hemophilia Foundation,预防治疗的种类,临时预防治疗短期预防治疗长期预防治疗初级预防治疗次级预防治疗,临时预防（单剂量预防）,在估计可能出血的事件之前而采取的的预防性单一剂量注射如外出度假或某些可能较剧烈活动之前保护性或预防性用药患者或家长可以根据既往出血诱因的经验，把握临时预防的时机及注射次数,短期预防,在一段时期内（数周至数月）的预防性注射凝血因子主要用于阻断反复出血的“靶关节”进一步出血而导致永久损伤，如患者在3月内反复同一关节出血超过3次，可建议在13月时段维持每周2 3次预防注射，直到该“靶关节”稳定停止出血短期预防亦可用于短期运动、外科手术前及创伤后的预防措施,长期预防（持续预防）,是西方国家预防性治疗中最常见的一种类型即患者自确诊血友病便开始长期预防治疗，维持每周注射23次因子的频率目的是减少出血次数，防止关节损伤累积，以保证其今后接近正常人的健康生活,长期预防治疗的分类,初级预防治疗是指幼儿在确诊后第1次出血事件后，尚未出现关节损伤之前，便开始实施预防治疗；希望患者成年时关节仍保持接近正常的功能； 次级预防治疗是在有明显靶关节出血或出现关节损伤后才开始实施，此时患儿年龄稍大，较易于静脉注射等操作。希望减缓关节损伤的继续恶化；,2.Sophia Aronis-Vournas. Haema 2004; 7(suppl. 1):S93-S95;,什么是预防治疗 为何要开展预防治疗 谁应当接受预防治疗 应该何时开始 应该何时结束 制剂的选择与应用,目 录,预防治疗的益处： 减少出血次数，预防严重或威胁生命的出血的发生 减少疼痛 降低日后关节手术的需要 减少身体残疾 减少住院时间，降低旷工/旷课天数 提高学习成绩 改善生活质量,为何要开展预防治疗,3. Aledort, et. al, J Int Med 1994,预防治疗与按需治疗相比，可有效减少关节出血,n=33,n=32,P0.001,预防治疗能有效的预防出血的发生,早期接受预防治疗可明显减少每年关节出血87%,4.Manco-Johnson et al. NEJM 2007;357(6):535-544,n=29,n=27,P0.002,早期接受预防治疗可使关节损害的危险性降低83%,6岁时MRI影像学检查显示，预防治疗可降低关节损害的危险,预防治疗能有效保护患者关节,4.Manco-Johnson et al. NEJM 2007;357(6):535-544,预防治疗能够明显的减少血友病患者的旷工/旷课时间,意大利10个血友病中心，84例从按需治疗转入预防治疗的患者；,5. A. Tagliaferri, et. al., Haemophilia(2008), 1-7,预防治疗的长期获益,丹麦与荷兰学者报道，接受预防治疗的儿 童在生长期后（平均21.5岁）停止预防治疗 者，有1/3的患者在其后4年的追踪观察期间的 出血次数与继续预防治疗的患者无差异，更说 明儿童预防治疗在其今后人生中有事半功倍的 作用。,8.血友病, 上海科学技术出版社.,什么是预防治疗 为何要开展预防治疗 谁应当接受预防治疗 应该何时开始 应该何时结束 制剂的选择与应用,目 录,预防治疗的适用人群,重型血友病患者某些频繁出血的中型血友病患者尤其是关节出血的患者轻型血友病患者,9.NFH: /NHFWeb,重度血友病患儿最佳治疗方案,美国血友病基金会医学科学咨询委员会,初级预防治疗为重度血友病患儿最佳治疗方案,10.血友病诊断和治疗的专家共识, 诊断学理论与实践,2008年, 第7卷第5期。,什么是预防治疗 为何要开展预防治疗 谁应当接受预防治疗 应该何时开始 应该何时结束 制剂的选择与应用,目 录,应该何时开始,预防治疗应早期开始，推迟预防治疗会增加关节残疾的发生 预防治疗每推迟一年，关节越容易出现不可逆的病变 尽早开始预防治疗降低抑制物形成的风险 预防治疗与抑制物的生成呈负相关 与按需治疗相比，预防治疗组抑制物形成的风险降低60%,11.Kathelijn Fischer , et al. Blood；Volume 99,23372341.,12.BLOOD, 1 JUNE 2007VOLUME 109, 4648-4654。,什么是预防治疗 为何要开展预防治疗 谁应当接受预防治疗 应该何时开始 应该何时结束 制剂的选择与应用,目 录,预防治疗应该何时结束,世界卫生组织建议血友病的预防治疗应该持续到成年时期有研究表明血友病患者在18-22岁时可以停止预防治疗,13.Haemophilia (2003), 9, (Suppl. 1), 323714.Richards M,et，al Haemophilia. 2007 Sep;13(5):473-9,什么是预防治疗 为何要开展预防治疗 谁应当接受预防治疗 应该何时开始 应该何时结束 制剂的选择与应用,目 录,美国国家血友病基金会医学科学咨询委员会（MASAC） 推荐：,将重组FVIII制剂用于血友病A的治疗，尤其是那些先前未接受任何血液或血浆制剂的年轻和新获诊断的患者。,15.MASAC recommendation 116#.,血友病A预防治疗安全有效的最佳选择,拜科奇（基因重组人凝血因子VIII）,全球58个国家上市 20年临床使用经验 累计用量超过80亿单位 病毒感染率为0抑制物产生率低,美国国家食品药品监督管理局（ FDA ）批准拜科奇用于儿童预防治疗,美国国家食品药品监督管理局（FDA）已于2008年10月10日批准拜科奇（重组人凝血因子）用于0-16岁血友病A患者的常规预防治疗以预防关节损伤的发生拜科奇是第一个也是唯一一个被FDA批准用于尚未出现关节损伤的血友病A患儿常规预防治疗的安全有效的凝血因子,预防治疗的剂量方案血友病A,欧洲建议的预防治疗标准剂量方案： 2540u/kg/次，每周3次,加拿大阶梯渐增方式的剂量方案：,Step 1 每周1次（50u/kg/次）Step 2 每周2次（30u/kg/次）Step 3 每周3次（25u/kg/次）评估：如果3月内单一关节出血超过3次或任何关节及肌肉组织出血超过4次者，增加剂量到高一级剂量方案,预防治疗的剂量方案血友病B,F半衰期较长（1824小时），各国报道较简单一致； 2540u/kg/次，每周1-2次,中国开展儿童预防治疗的可能性？,剂量问题：一些临床研究及发展中国家经验显示，中等剂量方案（每周12次，2030u/kg/次）同样达到减少出血事件与减缓关节肌肉损伤的效果，其优点是费用相当于正常按需治疗而易于被接受。个体化方案：实际上近10%重型血友病患者并不常有出血，而且不同患者F因子的半衰期和清除可相差三倍之多。因此，有不少临床研究探讨更经济有效的个体化预防治疗方案。,中国-低剂量预防治疗计划,血友病治疗协作组预防治疗工作组 2008年推荐北京儿童医院与南方医院的经验Hemophilia A: 10 IU/kg, 2次/周Hemophilia B: 20 IU/kg, 1次/周,北京儿童医院2007观察19名患儿 时间: 3月Hemophilia A: 10u/kg 每周两次Hemophilia B: 10u/kg 每周一次 治疗前3月与治疗3月进行比较 观察项目出血频率临床 (Gilbert score) 放射 (Pettersson score) 评估: 进步程度: 好(5分); 中(3-5分); 差 (3分) 每个病人评价六个关节(双膝、肘、踝) 就学情况、学校活动、日常活动家庭疾病负担,观察结果,低剂量次级预防治疗（短期）明显减少出血发生 83%明显改善临床状态不能很好改善骨关节影象时间过短改善生活质量但还没有改善家庭疾病负担需要开展家庭治疗+完善社会医疗保障体系,36例血友病A患儿临床基线特征,血友病A严重程度 重型（F：C5%） 7（19.5%）月出血频率 2次 32（88.9%） 2次1次 4（11.1%） 1次 0（ 0 % ）严重出血总例次(2月内) 7 (36例中),纳入标准：年龄2-12岁；近2月期间月平均出血率1次；F抑制物阴性；无其它系统基础 疾病；居住广州市及附近地区；同意参加短期预防治疗研究及签署同意书。排除标准：年龄2岁；F抑制物阳性；有其它系统基础疾病；拒绝签署知情同意书。,36例血友病A患儿短期预防治疗情况,持续10周预防治疗15例；持续9周预防治疗4例；持续8周预防治疗4例；持续6周预防治疗5例；持续5周预防治疗5例；持续4周预防治疗2例；持续3周预防治疗1例。,23例患者持续8周以上,短期预防治疗剂量方案 10u/kg 每周两次 （每周二、五下午）,短期预防治疗效果的临床观察 （n=23）,P均0.000,安全性观察,在本组研究中，36例患儿在310周内共输注拜科奇568次（每例平均暴露日15.8天），共118300 U。所有患儿在使用拜科奇过程中均未有任何不良反应出现。所有患者研究前F抑制物筛查为阴性， 经过10周的短期预防治疗研究结束后复查F抑制物也均为阴性，即未发现F抑制物发生。,日常家庭活动程度的比较 （n=23）,注：+1项、+2项以上其他活动：如慢跑、自行车、游泳等任2选项。,预防治疗前与预防期间在校活动情况的比较（n=23）,谢谢！,参考文献,1.National Hemophilia Foundation 2.Sophia Aronis-Vournas. Haema 2004; 7(suppl. 1):S93-S95; 3. Aledort, et. al, J Int Med 1994 4.Manco-Johnson et al. NEJM 2007;357(6):535-544 5. A. Tagliaferri, et. al., Haemophilia(2008), 1-7 6.Shapiro, Pediatrics 2001 7.Royal, et. al., 2002 Haemophilia 8:44-50 8.血友病, 上海科学技术出版社. 9.NFH: /NHFW