癌症疼痛的治疗zhxb

癌症疼痛的治疗,江苏省中医院消化科,周晓波,一般概况,癌症疼痛是一个普遍性的社会问题。有效的止痛治疗，尤其是对于晚期癌症病人十分重要。据统计在全世界范围内有300-350万癌症患者遭受疼痛的折磨而得不到及时治疗。癌症患者可能产生对死亡的畏惧，造成情绪的忧伤，心理和精神上的抑郁和绝望之外，往往还存在着对癌症晚期是否出现剧烈疼痛的担忧。,一般概况,癌症疼痛的治疗已列为世界卫生组织(WHO)癌症综合规划中四项重点之一，即：预防工作，早期诊断，根治性治疗和止痛治疗。1982年在意大利成立了世界卫生组织癌痛治疗专家委员会，明确提出了到2000年全世界范围实现“使癌症病人不痛”的口号和目标。,一般概况,在我国约有200万癌症病人，每年新发现病例数约160万。据初步调查表明：在综合性医院和肿瘤专科医院中各期癌症病人伴有不同程度疼痛者占51.1%；在晚期癌症患者中疼痛比例高达70-80%，而约24%癌痛病人未能得到相应的治疗，其中中、重度疼痛占20%左右。,一般概况,癌症疼痛会从心理、生理、精神和社会多方面影响患者的生活质量。国内对200例住院肿瘤病人(1996年1998年)各项生活质量和癌痛关系的调查显示：,一般概况,对日常生活、情绪、行走能力，工作和睡眠五个方面影响，轻，中和重度疼痛有明显差异(P0.05)，与轻度疼痛有显著差异(P100mg，每日总量不250mg。双氢可待因止痛镇咳作用是可待因的2倍，且副作用不大于可待因。双氢可待因控释片(双克因)可每12小时服用一次。,临床可待因复方剂型有,氨酚待因(扑热息痛500 mg+可待因8.4 mg)；氨酚待因II号(氨度芬：扑热息痛300 mg+可待因15 mg)，氯芬待因(舒尔芬：双氯芬酸钠25 mg+可待因15 mg)；路盖克(醋氨芬500mg+双氢可待因10 mg)等。强痛定应用广泛(60mg、90mg片)，60-90mg每6-8小时一次；或50mg、100mg支，每8小时肌注50-100mg。,第二阶梯药物,二氢埃托菲(DHE)是一种新型阿片受体纯激动剂，其镇痛作用剂量应与吗啡相似。舌下含化20-40ug(12片)，1015分钟疼痛可获明显减轻，于3-4小时后重复使用，给药方便，显效快。舌下含化允许剂量为20-60ug，一天量为180ug，最大可用至每次100ug，一日400 ug。国内报导对中、重度疼痛显著有效率分别为91.3%和82.2%，主要不良反应有嗜睡、头晕及轻度消化道反应。由于该药的毒性成瘾作用可被利用己退出临床使用。,第二阶梯药物,丙氧氨酸(达宁：丙氯氨酚50mg+扑热息痛250mg)是弱阿片类药物与非阿片类药物的新型复方制剂。用法：每次2片，一日三次。使用最大剂量每次可45片，每4-6小时一次。奇曼丁为曲马多缓释片，止痛时间维持12小时。曲马多为合成的吗啡类药物，对中、重度疼痛的缓解率均为82%。克洛曲片为强力无成瘾生物镇痛药，由克痛宁(眼镜蛇神经毒素)0.16mg十曲马多25mg+布洛芬50mg组成的复方制剂，可口服或含化，成人每次12片，每日2-3次，具有镇痛缓解时间长、安全性高的优点。,第三阶梯 重度疼痛,给予强阿片类药物，该类属于中枢麻醉性镇痛药物。强阿片类药物无天花板效应，但可产生耐受，需适当增加剂量以克服耐受现象。此阶梯常用药物为吗啡，其缓释或控释剂型已是目前治疗癌痛的最优越的药物。吗啡为中枢阿片受体激动剂，诱导内源性内啡肽和脑啡肽起作用，产生强大的镇痛效应，并且减轻疼痛为选择性的，而不影响其他感觉(如视、听及触觉等)。阿片类作用还包括抗焦虑和安定作用以及镇静作用。其副作用：对呼吸中枢有抑制作用，可降低对C0张力的反应性；兴奋平滑肌，对肠道平滑肌的作用引起便秘、并使胆道、输尿管、支气管平滑肌张力增加。,吗啡剂型的发展 （五代）,第一代吗啡(1805年)吗啡单体，极不稳定；第二代吗啡(1874年)醋酸吗啡，稳定性差；第三代吗啡(1914年)酒石酸吗啡，稳定性较差；第四代吗啡(1934年)盐酸吗啡，稳定性提高，但仍不够理想。缓释片为美菲康(30mg片)，长效剂型，每12小时给药一次。因阿片受体上无盐酸根相似的结构，与盐酸吗啡结合的亲和力欠佳，易致疗效降低 。,吗啡剂型的发展,第五代吗啡(1941年)硫酸吗啡，稳定性最高。缓释片为路泰(30 mg片)，控释片为美施康定(30 mg片)，均为长效剂别，每12小时给药一次。阿片受体上有硫酸脑苷酯(含硫酸酯基)结构，可与硫酸吗啡进行高亲和力结合，导致效果增强。对顽固性恶心、呕吐，吞咽困难或意识减退等不能口服患者，美施康定还能直肠给药。,吗啡剂量的个体化,速释吗啡 推荐剂量是每次510mg，4小时1次，剂量由小逐步增大。如给药后4小时内不能止痛可按起始量增加60%重复给药直至不痛，多数病人24小时可测出需要量和固定量。长期服药即按此给药，大多数病人每次530mg，每4小时一次即可获较好的止痛效果。睡前可增加50%100%的剂量，使病人在半夜不需要再吃药。,第三阶梯药物,有时治疗剧烈疼痛，推荐吗啡肌注、剂量为10mg，肌注吗啡10mg相当于30mg口服吗啡，就以相当于肌注剂量的口服吗啡作为起始剂量使用。用药后立即对疼痛缓解作出评价，直至选出合适的剂量，完全控制疼痛。吗啡合剂(Brompton合剂)配方，盐酸吗啡15 mg+可卡因100mg+90%乙醇2m1+糖浆4m1再加氯仿水至15m1，用法是每4小时一次，每次15-20 m1。可调整吗啡剂量，直至产生满意镇痛效果。据报导该合剂有效率约90%，并在调整好吗啡剂量后可持续使用数月至数年。,美施康定个体化剂量滴定,常规初始剂量为每12小时30mg，观察12天疼痛无缓解时可根据需要进行个体剂量滴定，每24小时一次，每次按30-50%剂量逐渐递增，直到疼痛缓解。滴定的维持剂量是其能完全控制疼痛达12小时的剂量。注意点：对于以前使用过速释阿片类镇痛药的患者，应在给予美施康定初始剂量的同时给予最后一次剂量的原有药物；当突破性疼痛发生时，应用速释吗啡来处理，其剂量取12小时维持量的1413，并考虑增加下一次维持剂量的用量；一般应增加每次给药剂量，而不是给药频度。,美施康定个体化剂量滴定,一组上海资料表明：146例个体剂量滴定平均达维持量天数为3天，60例(41.1%)不需增加初剂量，77例(52.8%)增加剂量范围在33-300%之间，7例(4.7%)在300-500%之间，2例(1.4%)分别达到1650%和1800%，个体差异很大；90%以上可通过剂量滴定达12小时持续镇痛，只有10%病人由于代谢差异，需要每8小时给药一次才能达到完全无痛。滴定后疼痛缓解率98.6%。,吗啡极量问题,迄今为止国内外临床资料尚无吗啡最高限制剂量的报导。由于个体差异存在，吗啡口服剂量可在60-3000mg日、美施康定可在103600mg日。剂量个体化滴定实际上无极量限制，仅以疼痛完全控制为唯一目标。我国药品监督管理局已取消了癌症病人使用吗啡的极量限制，体现了政府部门对于推广癌痛三阶梯治疗的决心。,吗啡的“成瘾性”,长期反复使用阿片类麻醉性镇痛药物，可能会使人对之产生瘾癖，原因是这类药物有耐受性和药物依赖性。药物依赖性这个术语已取代了以往通用的“成瘾性”，并被区分为身体依赖性(亦称生理依赖性)和精神依赖性(亦称心理依赖性)两种。临床上应正确区分耐受性、身体依赖性和精神依赖性，而不能将三者混为一谈。,药物耐受性,是正常的生理反应，是指重复用药时效果降低，只有增加剂量才能维持原来的止痛效果。临床表现为服用原有剂量时止痛时间缩短或止痛疗效下降，应不断进行剂量调整来解决耐受性问题。但耐受性的产生，会使随之用药时延长所需的药量越来越大，药物不良反应也随之加重，病人生活质量受影响而下降，导致不能生活自理。克服耐受性的方法，可加用辅助药物；交替使用不同类型的镇痛药；如经放、化疗后疼痛减轻应及时递减剂量延长用药间隔时间；也可配合其他止痛方法和给药途径。日本报导90%病人服用240mg日路泰，使92%疼痛得到控制，其中60%病人长期用初始剂量而不必再增加剂量，表明耐受性不是主要难题 。,身体依赖性,也是正常的生理现象，是指用药者突然中断用药之后，发生一系列严重的全身反应(称戒断症状)。一般前24小时期间可出现烦躁不安，打呵欠、流涕、出汗或渴望和瞳孔扩大等，并在以后72小时出现易激动，时冷时热及体温、血压、呼吸和心率升高等。由于出汗、呕吐、腹泻、使体重减轻，酮症，酸碱平衡紊乱和心血管性晕厥。这些症状不经治疗多数在514天内消失。但有的表现为继发性或慢性戒断相，以失眠，易激动和肌肉疼痛为特征，可持续26个月。身体依赖性使停用吗啡或减少吗啡用量，或撤除吗啡改上其他缓解疼痛的措施变得困难。临床上可通过逐渐减量的方法来做到减少停用吗啡，防止戒断症状发生。以出现戒断症状为特征的身体依赖性，在过去往往视与“成瘾性”等同，实际上成瘾性仅指毒品所具有的精神依赖性。,精神依赖性,是一种行为表现，指用药者对该药产生的非医疗目的的用药渴求感(追求不断地反复用药的强烈欲望)，这是真正意义上的成瘾性。精神依赖性的特点是有阿片类药物滥用史，用药后有欣快感并以追求欣快感为目的，甚至不择手段，用药剂量往往以克计算，停药后伴严重戒断症状而不易消除，尿液毒品化验阳性，纳洛酮催促试验阳性。临床上怕药物出现成瘾性还相当普遍，易导致用药剂量不足的状况。但癌症病人所要求的是镇痛效果，而不是精神上的享受。长期口服吗啡可使患者的血药浓度一直保持高的平稳水平，没有短时反复给药造成的刺激(峰谷现象)，这恰是吸毒者所不需要的效果。因此，阿片类口服用药极少产生精神依赖性，国内外资料显示因治疗疼痛出现的精神依赖性发生率1%，因此过分担心“成瘾性”出现并无必要。,吗啡过量问题,吗啡过量指吗啡不适量的服用产生的毒性作用。急性吗啡过量中毒表现为呼吸抑制，睡眠加深到昏迷状态，骨骼肌松驰，发冷，皮肤湿冷，瞳孔缩小，有时还有心动过缓和低血压。治疗吗啡过量首先要促使恢复自主呼吸。纳洛酮是阿片受体阻滞剂，不具有阿片受体激动剂效应，因此对怀疑服用过量吗啡造成昏迷或困倦的病人给予纳洛酮作为治疗试验是安全的。,吗啡过量的处理,静注纳洛酮(通常0.20.4mg+10ml生理盐水中)后，观察病人直到重新恢复自主呼吸。对于长效吗啡可能需要继续注射纳洛酮，其指征是观察病人5分钟呼吸不恢复，应再给予起始剂量的5075%。必要时2-3分钟后重复给药，或2mg+500ml生理盐水或葡萄糖水中维持，纳洛酮拮抗吗啡具有特异性，同此，若总量用到10mg而没有效果时应怀疑诊断是否正确。对已知或怀疑有吗啡身体依赖性的患者，应慎用纳洛酮以避免急发性戒断症状。吗啡过量伴有循环休克的肺水肿病人应积极对症处理(包括吸氧、升压)，心跳骤停或心律不齐应做心脏按摩或消除心脏纤颤。,吗啡过量问题,对于长期口服吗啡病人，呼吸抑制应该不是问题，因为呼吸系统对吗啡的耐受产生最快，并且给予剂量的滴定过程是渐进的。但应注意偶尔在疼痛迅速缓解和疼痛刺激作用不能抵消阿片类药物镇静作用时，或阿片类药物与安定类，抗抑郁药如三唑仑配合使用时，也会产生呼吸抑制作用，因而确实需要避免医疗上的不慎或病人自主掌握吗啡口服时的“过量”问题。,哌替啶(杜冷丁)使用问题,该药已被建议不再用来治疗慢性疼痛，其止痛作用仅为吗啡的八分之，而且作用时间短，用法为肌注50-100mg，极量为600mg，两次给药间隔不短于4小时，但往往维持时间越来越短。临床上用该药只能暂缓解疼痛，而做不到长期坚持用药以达到无痛及改善癌痛患者生活质量的目的。,哌替啶(杜冷丁)使用问题,该药经肝脏能迅速代谢成去甲哌替啶，其止痛作用更弱，半衰期长，是哌替啶的4倍，抽搐作用是哌替啶的2倍，且产生明显毒瘾，反复使用导致去甲哌替啶体内蓄积产生神经毒性反应，中枢神经受毒害后会引起神志不清，烦躁不安，肌阵挛，震颤或癫痫大发作等；有明显的心理依赖性；还可产生肾毒性，一旦肾功能受损害，更使药物清除速度减慢，加重毒性作用。另外该药口服效率低，肌注部位可引起刺激和疼痛、长久肌注造成肌肉组织重度纤维化。由于该药的低生物利用度和其代谢产物毒性大等因素，在发达国家应用已较少。在国内尤其在基层医院将其用于癌痛治疗现象还相当普遍，应引起重视并加强宣传，采用止痛作用和安全性均优于哌替啶的吗啡取而代之。,吗啡非肠道给药,非肠道给药可采用颊、舌下含药。吗啡非肠道给药主要指征是不能口服，据统计约44.4%重危癌痛病人需要非肠道给药。或直肠给药，疗法与口服相当，但这方面可用剂型提供太少。其他方法除肌注外，还有皮下或静脉连续给药为合适的途径，理论上在同样剂量下这种给药血浓度明显高于口服给药。现有多种超小型药泵将其蝴蝶针置于皮下或中心静脉管内以保证持续不断地给药，但27天需更换一次针头。锁骨下静脉穿刺留置导管，其体外部设备部分连续按微量输注泵可长时间持续输注微量吗啡控制疼痛。,吗啡非肠道给药,临床实践提示肌肉内、静脉内，皮下等方式给药药费大和家庭护理不便，非肠道给药这些方法仍很少使用。,透皮给药-多瑞吉,镇痛药物透皮治疗系统引人注目，虽然吗啡尚无此系统应用，但强阿片类芬太尼作成的透皮治疗系统(多瑞吉)已开始应用，通过外贴皮肤独特的给药方式和稳定释放芬太尼入血，能平稳控制中重度癌痛长达72小时(即3天换一贴)。其有多种剂量规格(25ug日、50ug日，直至300ug日)，可根据疼痛控制情况进行剂量调整。新剂量连续使用2次(6天)后才可考虑增加剂量，剂量调整无极限，直到获满意的疼痛缓解；当出现突破性疼痛时，亦可随时加用速释吗啡，并把加用的速释吗啡转换芬太尼剂量实行调整。多瑞吉为非肠道给药的极方便剂型。推荐换算剂量：芬太尼透皮贴剂ug/h,q72h剂量=1/2口服吗啡mg/d剂量。,吗啡常见不良反应,头昏给予平卧休息；便秘用轻泻剂或大便软化剂即可，如便塞停，杜秘克、番泻叶等；恶心、呕吐发生后可用胃复安或普瑞博思等；预防性口服胃复安可与阿片类药物同时用，连用37天，然后停用止吐剂能减少恶心、呕吐发生。氯丙嗪可用来加强镇痛、镇静、镇吐效果。,辅助用药物,辅助用药物增加止痛的疗效，减少了止痛药的剂量并可降低吗啡口服副作用，能起到较好的协同效果和改善生活质量。这些药物包括：皮质类固醇激素，可用以减轻周围神经水肿和压迫以及颅高压等情况，并能改善心情和刺激食欲。-七叶皂甙钠有抗炎、抗渗出作用，对于回流障碍引起的肢体肿胀，上腔静脉综合征等和肠梗阻有一定疗效。,辅助用药物,抗抑郁药阿米替林、多虑平、美舒郁、白忧解、用来镇痛、镇静，改变心情，使用剂量低于治疗抗抑郁症的剂量。氯丙嗪能减轻焦虑，还有止吐和抗精神病症的作用。抗惊厥药卡马西平、苯妥英纳，可抑制自发性神经元放电，有效地用于特种神经痛如撕裂性及烧灼样痛和放化疗后疼痛。一般对于神经性疼痛，由于吗啡阿片类药物疗效差，应辅以抗惊厥药，抗抑郁药或皮质类固醇；对于癌痛伴发的心理紊乱 (如恐惧、焦虑、抑郁等)，可适当先用抗抑郁药,其他止痛方法,神经阻滞止痛神经阻滞止痛适用于有明确区域性疼痛患者的姑息治疗。一般先用短效局麻药进行神经阻滞，待疗效明确后再改用破坏神经药物如酚(石炭酚)、无水乙醇等或冷冻，使神经组织脱髓鞘，变性或毁损，让痛觉传导中断而使疼痛消失。神经阻滞有局部浸润阻滞，体神经干(丛)阻滞，交感神经阻滞和硬膜外阻滞等疗法。,其他止痛方法,神经干(丛)阻滞大多采用局麻药和无水乙醇局部应用。如对于癌性皮肤疤痕痛，可用7%酚溶液或无水乙醇注射于疤痕部位的敏感点。再如对晚期腹腔脏器顽固性疼痛可应用腹腔神经丛阻滞术。方法：患者取侧卧位，屈髋屈膝，在第一腰椎棘突旁57cm处垂直皮肤进针，进针约34cm触突横突，将针稍退少许，与皮肤成60度角向内斜刺，即可滑过第一腰椎横突，调整针尖方向，尽可能使针尖紧贴第一腰椎椎体侧面滑至椎体前面，此时有落空感。回抽若无脑脊液，血液可注入0.51%普鲁卡因或0.350.5%布比卡因液1015m1，观察l0分钟，若患者疼痛明显减轻则再注入7595%乙醇5l0 ml。穿刺定位方法还可在岛津X线荧屏导引下进行，常能使穿刺针一步到位，但穿刺中注意调整方向防止向管损伤出血，到位后再按上药注药。,其他止痛方法,硬膜外留置导管阻滞术：在脊柱取和疼痛相符的神经节段间隙行硬膜外穿刺(最高T8、最低L7)，将硬膜外导管导入约4cm，暴露部位置于皮下约5cm后穿出皮肤，用宽胶布固定，导管一般2周更换一次，接头处与1ml注射器外接。硬膜外镇痛药选择：,其他止痛方法,阿片类吗啡12mg+NS 2050ml或杜冷丁3040mg+NS3040ml，根据情况每624小时注射一次。目前更趋向选用脂溶性更强的芬太尼，其恶心，搔痒和尿潴留副作用较少； 阿片类加局麻药。局麻药与阿片类药能相互协同和强化，但局麻药剂量大会产生交感，感觉或运动阻滞等副作用。芬太尼46Llgm1与0.500.1%布比卡因配伍较为恰当;,其他止痛方法,硬膜外镇痛给药方法有三种：定时注射:一般采用吗啡，副作用发生率高；持续输注：此法使镇痛水平恒定，副作用少，如持续输注芬太尼和布比卡因；病人硬膜外自控镇痛(PCEA)这是近年来手术后镇痛方面的进展之一，把临床给药方案由医扩人员转山病人给予，即病人自控镇痛(patientcontrolled analgesia pcA)的应用，又分静脉pcA(PCIA)和硬膜外pcA(PCEA)。这些方法使术后病人获得镇痛的成功无疑给癌痛治疗提供了借鉴。,蛛网膜下腔细胞移植镇痛,是一种长效、安全的生物镇痛方法。也即采用异体肾上腺髓质细胞培养的细胞；悬液或游离嗜铬细胞，或转脑非肽基因细胞等注入蛛网膜下腔治疗晚期癌痛，显示出持久的效果。其原理与移植后通过移植细胞分泌儿茶酚胺及脑非肽等镇痛递质有关，而该方法引起严重免疫排斥反应的可能性较小。细胞移植镇痛可克服阿片镇痛存在的耐受性，减少阿片制剂日摄取量或降低剂量增加的速度，对药物不良反应难以接受的患者可以选用。蛛网膜下腔输注系统是一种小型装置，可由麻醉师植入体内，通过直接导入蛛网膜(脑脊液)的小孔释放药物来治疗严重疼痛。可通过编程系统能根据一天中不同时间的疼痛程度精调止痛药物进入蛛网膜下腔的速度。一种名为conus magus(海水蜗牛毒液提取物)药物用于该装置可产生很强镇痛效果，其适应征与细胞移植镇痛相同。值得注意的发展，是一种新的脊髓内窥镜技术，它通过脊柱附近的小切口插入脊柱，能直接观察脊髓的神经组织，疤痕组织及复盖物，可确定很多疼痛的起源部位。,骨转移癌疼痛的综合治疗,在控制癌痛时不要放弃可能有效的抗癌手段的综合应用。临床常见的骨转移癌疼痛的治疗应包括病因治疗(即抗癌治疗)和对症处理(即治疗骨痛、高钙血症、预防减少病理性骨折)两方面。联合化疗对伴骨转移症状的小细胞肺癌，能使50-80%得到缓解：化疗也对原发性骨恶淋或恶淋骨转移有良好疗效；内分泌治疗或去势治疗对乳腺癌、前列腺癌骨转移可使之获得较长期的稳定效果，而甲状腺素对甲状腺分化癌(乳头状腺癌或滤泡性腺癌)骨转移有效； 内分泌孕激素及生物治疗(如采用白介素II，干扰能)对肾癌骨转移效果非常显著。,骨转移癌疼痛的综合治疗,放疗止痛是临床最为常用的方法，对原发性或转移性癌的部位局部放疗可解除约70-85%的疼痛，特别对骨转移痛80%获止痛效果。长期生存者可再骨化，显著改善病人的生活质量。对于广泛骨转移可给予同位素放射性内照射，采用89sr(锶)或153Sm(钐)与99mtc（锝）标记的磷酸盐(153s