第六章 心血管系统药物

第六章 心血管系统药物 Cardiovascular Drugs,药物化学配套光盘,背景介绍,心血管系统疾病是一类常见病、多发病，临床主要表现有高血脂症、动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、心律失常、高血压、心力衰竭等，目前已成为造成人类思维的主要疾病之一。,链接： 目前世界上约有15亿人患高血压。每年有700多万人死于因高血压引发的疾病，所以世界卫生组织确定高血压是与心血管病死亡有关的头号原因。,背景介绍,常用的心血管系统药物包括调血脂药、抗心绞痛药、抗高血压药、抗心律失常药、抗血栓药、抗心力衰竭药等，是临床上非常重要的一大类药物。,主要内容,掌握,熟悉,熟悉,各类心血管系统药物的典型药物名称、化学结构、理化性质、临床用途。,心血管系统药物的分类、 各类典型药物的结构类型、结构特点及作用特点。,心血管系统药物的发展、构效关系、作用机制。,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,心血管系统药,学以致用,主要内容,重点,难点,洛伐他汀、氟伐他汀、吉非罗齐、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯 、硝苯地平、盐酸地尔硫zaozi002 、盐酸维拉帕米、卡托普利、依那普利、氯沙坦、氢氯噻嗪、利血平 、盐酸美西律、盐酸胺碘酮、硫酸奎尼丁、氯吡格雷 、华法林钠 、地高辛的化学结构、理化性质、临床用途。,典型药物的化学结构、作用机制及结构特点。,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,心血管系统药,学以致用,主要内容,第一节,第二节,第三节,调血脂药,抗心绞痛药,抗高血压药,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,心血管系统药,学以致用,第四节,抗心律失常药,第五节,第六节,抗血栓药,抗心力衰竭药,主要内容,第一节,第二节,第三节,调血脂药,抗心绞痛药,抗高血压药,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,心血管系统药,学以致用,第四节,抗心律失常药,第五节,第六节,抗血栓药,抗心力衰竭药,主要内容,第一节,第二节,第三节,调血脂药小结,抗心绞痛药小结,抗高血压药小结,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,心血管系统药,学以致用,第四节,抗心律失常药小结,第五节,第六节,抗血栓药小结,抗心力衰竭药小结,主要内容,单选题,多选题,问答题,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,心血管系统药,学以致用,案例分析,调血脂药,血脂是指血浆或血清中的脂质,以各种血浆脂蛋白的形式存在。,游离胆固醇(CH),胆固醇酯(CE),甘油三酯（TG）,磷脂,血脂,调血脂药,血浆脂蛋白,乳糜微粒（CM）,极低密度脂蛋白（VLDL）,中等密度脂蛋白（IDL）,低密度脂蛋白（LDL）,高密度脂蛋白（HDL）,调血脂药,调血脂药（Antilipemic Agents）又称抗动脉粥样硬化药，是指能调节血脂的含量，预防和治疗动脉粥样硬化及冠心病等疾病的药物。,调血脂药,主要降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物,主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物,调血脂药,胆固醇,阻断,吸收,促进,阻断,合成过程,生物转化,代谢,胆固醇吸收抑制剂,HMG-CoA还原酶抑制剂,内源性来源（肝内生物合成）,外源性来源,胆酸,脂蛋白、胆固醇酯等,树脂类药物,体内胆固醇的来源、转化及相关药物的作用,调血脂药,主要降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物： HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）：洛伐他汀、氟伐他汀、吉非罗齐 胆固醇吸收抑制剂：考来酰胺、考来替泊,调血脂药,HMG-CoA还原酶抑制剂：1976年分离美伐他汀，但没有用于临床；洛伐他汀是1987年开发上市的第一个他汀类药物，与随后上市的辛伐他汀同为具有内酯结构的前药；普伐他汀和第二代他汀类药物氟伐他汀则无需经过代谢转化就具有药理活性。,发展,调血脂药,他汀类药物通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶的活性，限制了内源性胆固醇的生物合成，同时通过降低胆固醇的浓度来触发肝脏LDL受体表达增加，加快了血浆中LDL、IDL、VLDL的消除，从而显著降低了血浆中LDL水平，并可提高HDL水平。,作用机制,调血脂药,洛伐他汀 Lovastatin,本品为无活性前药，进入体内后内酯环水解生成开链的-羟基酸衍生物而发挥作用。主要用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化。,调血脂药,氟伐他汀Fluvastatin,口服吸收迅速、完全，血浆蛋白结合率较高，在肝脏中被代谢为5-羟基和6-羟基衍生物，其羟化代谢产物有微弱的药理作用，但不进入体循环。具有强效降血脂作用外，还具有抗动脉粥样硬化的潜在功能，可降低冠心病的发病率及死亡率。,调血脂药,考来酰胺和考来替泊等，不溶于水，不易被消化酶破坏，口服不吸收，但用量较大时，会出现恶心、腹胀等副作用。,某些强碱性阳离子树脂在肠道通过离子交换作用，与胆汁酸结合，阻止胆汁酸的肝肠循环，使其螯合的胆汁酸随粪便排出，胆汁酸排出增多，促使肝内胆固醇进一步转化为胆汁酸，加速了肝脏胆固醇的代谢，从而降低了血中胆固醇的水平。,胆固醇吸收抑制剂:,作用机制,调血脂药,新型降胆固醇药依折麦布是一种高效的胆固醇吸收抑制剂，作用于肠道，可选择性阻断肠壁对食物和胆汁中的胆固醇及植物性固醇的摄取和吸收，但不影响甘油三酯、脂溶性维生素等的吸收。如其与他汀类药物合用，可产生明显的协同降胆固醇作用，并在降低血浆低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇水平的同时，升高高密度脂蛋白胆固醇水平，为防治高胆固醇血症、动脉粥样硬化和冠心病提供了一种新的有效选择。,知识链接,调血脂药,主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物: 苯氧乙酸类（贝特类）:氯贝丁酯、降脂铝、双氯贝特、非诺贝特和苄氯贝特烟酸类 ：肌醇烟酸脂、阿西莫司,调血脂药,胆固醇在体内的生物合成是以乙酸为起始原料进行的，因此，可利用乙酸衍生物干扰胆固醇的合成以达到降低胆固醇的目的。苯氧乙酸类药物的作用机制，可能与抑制肝脏甘油三酯的合成有关，也可能与增加脂蛋白的脂解，使高血脂血清中脂蛋白的排出速率增加有关。,作用机制,活性必需,保证亲脂性,芳香环,O+间隔基,脂肪酸基,苯氧乙酸类药物的构效关系,构效关系,调血脂药,苯氧乙酸类药物的结构可分为芳基和脂肪酸两部分：1）羧基或易于水解的烷氧羰基是这类药物具有降血脂活性的必要条件。2）分子中芳基部分保证了药物的亲脂性，并能与蛋白质链中的某些部分互补。苯基数目增加，活性增加。3）芳环对位取代基有利于防止和减慢芳环羟基化代谢，延长作用时间。4）在-碳原子上再引入芳基或芳氧基取代后可提高降脂活性，显著降低甘油三酯水平。5）以硫原子取代芳基与羧基之间的氧原子，可提高降血脂作用。,调血脂药,吉非罗齐Gemfibrozil,本品可降低血中总胆固醇和甘油三酯的水平，减少冠心病发病率，适用于VLDL-胆固醇、LDL-胆固醇及甘油三酯水平升高的高血脂症患者和糖尿病引起的高血脂症。毒性较小。,调血脂药,烟酸类：烟酸为B族维生素，是防治糙皮病的重要辅助药物。高剂量的烟酸可降低人体中总胆固醇（TC）、TG水平，对高血脂症有效。但烟酸具有扩血管作用，常伴有潮红、皮肤瘙痒及胃肠道不适等副作用，因此合成了一系列烟酸的衍生物供临床应用。,烟酸类药物的作用机制一方面可能是抑制脂肪的分解，使游离脂肪酸的来源减少，从而减少肝脏甘油三酯及VLDL的合成与释放；另一方面烟酸类药物能直接抑制肝脏中VLDL和胆固醇的生物合成。,作用机制,洛伐他汀在保存过程中，因其六元内酯环上的羟基可被氧化生产吡喃二酮衍生物。,调血脂药,学以致用,洛伐他汀为何需遮光、密封保存？,掌握重点药物洛伐他汀氟伐他汀吉非贝齐熟悉药物发展、构效关系熟悉作用机制,学习小结,调血脂药,抗心绞痛药,抗心绞痛药 硝酸酯类和亚硝酸酯类 钙拮抗剂 -受体阻断剂及其他类。,分类：,抗心绞痛药,硝酸酯类药物为NO供体,进入体内后可分解出具有一定脂溶性的NO分子，后者可激活鸟苷酸环化酶，升高细胞中的cGMP水平，通过激活cGMP依赖型蛋白激酶，影响多种蛋白的磷酸化状态，最终松弛血管平滑肌，使血管舒张，而发挥抗心绞痛作用。,作用机制,硝酸酯类,NO,鸟苷酸环化酶,GMP,cGMP,cGMP蛋白激酶,肌凝蛋白,去磷酸轻链肌凝蛋白,血管松弛扩张,缓解心绞痛等症状,激活,硝酸酯类扩张血管的作用机制,抗心绞痛药,硝酸甘油Nitroglycerin,本品在弱酸性及中性条件下相对稳定，在碱性条件下迅速发生水解。与氢氧化钾试液反应，生成甘油，再加硫酸氢钾，可产生丙烯醛的刺激性臭气。本品临床用于各种心绞痛，舌下含服可通过口腔黏膜迅速吸收，发挥作用。,抗心绞痛药,硝酸异山梨酯Lsosrbide dinitrate,本品与适量的水和硫酸混合后可水解生成硝酸，沿管壁缓缓加入硫酸亚铁，在两液层接界面呈棕色环。本品经硫酸水解后，生成的亚硝酸，可与儿茶酚溶液作用生成对-亚硝基儿茶酚，再加入硫酸，溶液显暗绿色。临床主要用于缓解和预防心绞痛、心肌梗死和冠状循环功能不全等疾病。,抗心绞痛药,单硝酸异山梨酯Isosorbide mononitrate,本品为硝酸异山梨酯的活性代谢产物，具有明显的扩血管作用。口服吸收、分布迅速，不受肝代谢效应的影响，生物利用度几乎100%。以原形药物进入体循环，主要以异山梨醇及本品的葡萄糖醛酸结合物的形式自尿液排出，半衰期5h左右。主要用于冠心病的治疗和预防心绞痛发作，效果优于硝酸异山梨酯。,抗心绞痛药,在贮存和运输硝酸酯类药物应注意哪些问题？为什么？硝酸酯类药物在受热或剧烈震动下易发生爆炸，产生大量氮和二氧化碳等气体，故药用为其10%的无水乙醇溶液，运输或贮存时应避免剧烈碰撞。,课堂活动,抗心绞痛药,钙通道阻滞剂：钙通道阻滞剂通过抑制细胞外Ca2+内流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的Ca2+，结果导致心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管平滑肌松弛，血管扩张，血压下降，从而减少心肌耗氧量。,作用机制,抗心绞痛药,钙通道阻滞剂按化学结构可分为： 二氢吡啶类：硝苯地平、氨氯地平等 芳烷基胺类：维拉帕米、加洛帕米等 苯并硫氮杂zaozi002类：地尔硫zaozi002 二苯基哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪等,分类：,抗心绞痛药,硝苯地平Nifedipine,本品的丙酮溶液，加20%的氢氧化钠溶液振摇后，溶液显橙红色。本品遇光不稳定，分子内部发生光催化歧化反应，生成硝基苯吡啶的衍生物和亚硝基苯吡啶衍生物，后者对人体有害，故在生产和贮存中要注意遮光、密封贮存。本品具有强烈的扩血管作用，适用于冠脉痉挛所致的心绞痛，也可用于高血压等疾病的防治，可与受体阻断剂等药物合用。,抗心绞痛药,盐酸维拉帕米Verapamil Hydrochloride,本品的水溶液，加硫氰酸铬铵，即生成淡红色的沉淀。本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。本品临床主要用于治疗阵发性室上性心动过速、心绞痛，也可用于轻、中度高血压的治疗。,抗心绞痛药,盐酸地尔硫zaozi002 Diltiazem Hydrochloride,本品加盐酸溶解后，加硫氰酸铵试液，2.8%硝酸钴溶液剂三氯甲烷充分振摇，静置，三氯甲烷层显蓝色。本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。本品主要用于心绞痛的防治，尤其是变异型心绞痛、冠脉痉挛所致的心绞痛，以及室上性心律失常的预防。,抗心绞痛药,硝苯地平如何鉴别？贮存时为什么应遮光、密封？硝苯地平的丙酮溶液，加20%的氢氧化钠溶液振摇后，溶液显橙红色。硝苯地平遇光不稳定，分子内部发生光催化歧化反应，生成硝基苯吡啶的衍生物和亚硝基苯吡啶衍生物，后者对人体有害，故在贮存过程中应注意遮光、密封贮存。,课堂活动,抗心绞痛药,学习小结,掌握重点药物硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯 、硝苯地平、苯磺酸氨氯地平、盐酸地尔硫卓、盐酸维拉帕米、桂利嗪 熟悉药物作用机制了解药物构效关系,抗高血压药,抗高血压药：作用于自主神经系统的药物影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotensin-Aldosterone System,RAS或RAAS）的药物作用于离子通道的药物利尿药及其他药物,抗高血压药,作用于自主神经系统的药物：中枢性降压药 ：,抗高血压药,神经节阻断药 ：美加明等，因易产生耐受性且副作用较多，现已较少应用。作用于神经末梢的药物 ：利血平、胍乙啶,抗高血压药,利血平Reserpine,本品在光照和有氧条件下，可发生氧化反应生成黄色的3，4-二去氢利血平，具有黄绿色荧光，还可进一步氧化生成3，4，5，6-四去氢利血平，具有蓝色荧光。本品加0.1%的钼酸钠溶液后即显黄色，约5分钟后变为蓝色。本品加新制的香草醛试液后显玫瑰红色。取本品适量加对二甲氨基苯甲醛、冰醋酸和硫酸混匀，即显绿色，再加冰醋酸后转变为红色。本品用于早期轻度的高血压，作用缓慢、温和而持久。,抗高血压药,肾上腺素受体阻断药 ：包括1受体阻断药、受体阻断药、受体阻断药。,抗高血压药,影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS或RAAS）的药物：血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors,ACEI）血管紧张素受体拮抗剂,抗高血压药,卡托普利Captopril,本品结构中含有-SH，具有还原性，其水溶液可使碘试液褪色，可用于鉴别。本品适量加乙醇溶解后，加亚硝酸钠结晶和稀硫酸，振摇后，溶液显红色。用于各型高血压，尤其适用于合并糖尿病、左心室肥厚、心力衰竭、急性心梗的患者。,抗高血压药,卡托普利的合成路线：,抗高血压药,马来酸依那普利Enalapril Maleate,本品加稀硫酸后，滴加高锰酸钾试液，红色即消失。本品为依那普利那的乙酯，口服后在体内水解为依那普利那，后者是长效ACEI，能强烈抑制ACE，发挥降压作用。依那普利那只能注射给药，本品是其前药，临床用于原发性、肾性高血压。,抗高血压药,氯沙坦Losartan,本品口服吸收较好，蛋白结合率高达99%，经肝脏代谢为有活性的EXP-3174和另外两种无活性的产物，原药和代谢产物均可经肝脏代谢及肾脏排泄。本品具有良好的抗高血压、抗心力衰竭作用，可用于各型高血压患者。,抗高血压药,作用于离子通道的药物 ：钙通道阻滞剂 ：硝苯地平、氨氯地平等,抗高血压药,钾通道开放剂 ：吡那地尔、米诺地尔等选择性钾通道开放剂的降压机制是作用于ATP敏感的钾通道，使细胞膜发生超极化，导致细胞内钙离子浓度下降，血管扩张，血压降低。,作用机制,抗高血压药,利尿药：利尿药通过影响原尿中Na+、Cl-等电解质和水的重吸收，增加肾脏的排尿速度，减少血容量而达到降低血压的目的。,作用机制,抗高血压药,氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide,本品分子中含有两个磺酰氨基，具有弱酸性。本品口服吸收良好，2h起效，4h后作用最强，生物利用度65%，在体内不经代谢，以原形排泄。临床用于治疗多种类型的水肿及高血压，常与其他降压药合用。,抗高血压药,血管扩张药：直接作用于外周小动脉平滑肌，扩张血管，降低外周阻力，使血压下降。,抗高血压药,掌握重点药物卡托普利依那普利氯沙坦氢氯噻嗪利血平 熟悉药物发展、构效关系熟悉作用机制,学习小结,抗心律失常药,心律失常是指心动规律和频率的异常，产生的原因是由于心房心室不正常冲动的形成和传导障碍。心律失常表现为心动过速、心动过缓和传导阻滞等类型。,抗心律失常药,抗心律失常药分为四类：类：钠通道阻滞剂类：-受体阻滞剂类：延长动作电位时程的药物类：钙通道阻滞剂,分类,抗心律失常药,钠通道阻滞剂：钠通道阻滞剂可抑制心肌细胞膜钠离子内流，降低动作电位的最大除极速率，减慢传导，延长有效不应期，对心律失常有治疗作用。,抗心律失常药,硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate,本品加水溶解后，加稀硫酸即显蓝色荧光，加几滴盐酸，荧光即消失。取上述溶液5ml，加溴试液12滴，加氨试液1ml，即显翠绿色。本品为广谱抗心律失常药，主要用于心房纤颤、心房扑动、室上性和室性心动过速的转复和预防。,抗心律失常药,盐酸美西律Mexiletine hydrochloride,本品加水溶解后，加碘试液2滴，即生成红色沉淀。本品在肝内代谢较慢，主要由肾脏排泄，当正常人尿pH由5至8升高时，血药浓度可显著升高，故本品应用时需监控尿液的pH。,抗心律失常药,盐酸胺碘酮Amiodarone hydrochloride,本品口服吸收较慢，46h起效，体内分布广泛，代谢产物主要是N-脱乙基胺碘酮，也具有类型的电生理活性，可延长心肌动作电位时程和有效不应期，半衰期为57d，属长效抗心律失常药。,抗心律失常药,钙通道阻滞剂：维拉帕米是治疗阵发性室上性心动过速的首选药，地尔硫zaozi002可用于阵发性室上性心动过速和心房颤动的治疗。,抗心律失常药,掌握重点药物盐酸美西律盐酸胺碘酮硫酸奎尼丁熟悉药物发展、构效关系熟悉作用机制,学习小结,抗血栓药,根据作用机制，抗血栓药分为：抗血小板药抗凝血药溶血栓药等,抗血栓药,氯吡格雷Clopidogrel,本品体外无活性，药物进入体内很快被吸收，并在肝脏中被代谢，噻吩环开环生成有活性的巯基衍生物，其巯基选择性地与血小板膜上的ADP受体以二硫键结合，以阻碍血小板的聚集。,抗血栓药,华法林钠Warfarin Sodium,本品可用于治疗急性心肌梗死、肺栓塞及人工心脏瓣膜手术灯引起的血栓栓塞性疾病。由于其不是直接作用于已存在的凝血，故起效较慢。,抗血栓药,肝素 Heparin：肝素在体内、体外均有强大而迅速的抗凝作用，其可活化血浆中的抗凝血酶，中和凝血因子a、a、a、a、a，抑制凝血过程，并能抑制纤维蛋白形成和血小板聚集，临床用于治疗血栓栓塞性疾病。,抗血栓药,掌握重点药物氯吡格雷 华法林钠熟悉构效关系、作用机制,学习小结,抗心力衰竭药,充血性心力衰竭（CHF）又称慢性心功能不全，是多种原因引起的心肌收缩力严重损害所致的“超负荷心肌病”，临床症状是心输出量明显不足，心脏容量有所增加，导致血压升高，肾血流量降低等，严重时出现下肢水肿、肺水肿及肾衰竭。治疗CHF的药物包括强心药、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、血管扩张药、利尿药等。,抗心力衰竭药,强心苷类：强心苷类是含有甾体苷元的苷类化合物，主要药物有地高辛（Digoxin）、洋地黄毒苷（Digitoxin）等。,抗心力衰竭药,地高辛 Digoxin,本品1ml置小试管中，加含三氯化铁的冰醋酸1ml溶解后，沿管壁缓缓加入硫酸1ml，使成两液层，接界处即显棕色，放置后，上层显靛蓝色。临床适用于充血性心力衰竭以及阵发性室上性心动过速、心房纤颤、心房扑动等。,抗心力衰竭药,地高辛应用时应注意哪些问题？本类药物安全范围