妊娠期与新生儿

妊娠期与新生儿病理生理特点及合理用药,石章阁,一、背景知识复习二、妊娠期常见疾病用药选择三、新生儿安全用药 四、讨论、总结,苯甲醇致儿童臀肌挛缩症,药物性耳聋,妊娠期常见疾病用药选择,前言,1、临床医生的疑惑？2、患者的疑惑？3、药师的疑惑？,引申出两个问题：,1、孕期患各种疾病需要药物治疗时亦不肯用药，以致病情加重2、孕期患疾病需要药物治疗，药物选择不合理,一些基本概念,妊娠期的计算妊娠晚期动脉导管最危险的阶段1-2周，3-4周，5-10周， 11-28周，28周以后FDA分级复方制剂,胎儿血液循环箭头图,胎盘,脐静脉,静脉导管,下腔静脉,右心房,卵园孔,左心房,左心室,主动脉弓,头,颈,上肢,上腔静脉,右心室,肺动脉,动脉导管,降主动脉,脐动脉,腹、盆部,下肢,腹、盆部,下肢,肝圆韧带,脐静脉,静脉韧带,静脉导管,脐外侧韧带,脐动脉,新生儿血液循环箭头图,下腔静脉,腹、盆部,下肢,降主动脉,右心房,右心室,肺动脉,肺,肺静脉,关闭,卵园孔,左心房,左心室,主动脉弓,头,颈,上肢,上腔静脉,药物对妊娠的影响,1.受精后1周着床，2周形成胚泡： 这一阶段是“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。2.受精后3-8周是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最容易受药物影响，发生严重畸形。3.受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)仍有一些结构和器官尚未完全形成，用药后也可能会造成某些畸形（腭和生殖器）。4.孕16周以后药物对胎儿的影响主要是表现为功能异常或出生后生存适应不良。,人胚胎发育中的致畸敏感期,不敏感期：受孕后2周内（末次月经的第14-28天）敏感期：受孕后3-8周（末次月经的第5-10周）。主要器官畸形的最危险时期均在此期，如脑在受孕后的15-27天，眼在24-29天，心脏在20-29天，四肢在24-36天，生殖器在26-62天。 低敏感期：受孕后9-38周（末次月经的第11-40周）。,人卵细胞受精到受精卵卵裂后植入的过程,受精4-5天,着床:受精后6-8天,植入:受精1112天完成,1、FDA分类,A. 在孕妇中研究证实无危险性 B. 动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性 C. 动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性 D. 已证实对人类有危险性，但仍可能受益多 X. 对人类致畸，危险性大于受益,2、妊娠期合并细菌性肺炎,特别提示：,（1）妊娠期感染时用药可参考表中分类，以及用药后患 者的受益程度及可能的风险，充分权衡后决定。A类：妊娠期患者可安全使用；B类：有明确指征时慎用；C类：在确有应用指征时，充分权衡利弊决定是否选用；D类：避免应用，但在确有应用指征、且患者受益大于可能的风险时严密观察下慎用；X类：禁用。（2） 妊娠期患者接受氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素、氯霉素、磺胺药、氟胞嘧啶时必须进行血药浓度监测，据以调整给药方案。注：参考抗菌药物临床应用指导原则,哺乳期患者抗菌药物的应用,药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳乳汁中含量较高喹诺酮、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲氧苄啶、甲硝唑、异菸肼、乳汁含量较低青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类,3、妊娠期合并结核,孕妇患有结核时(主要是肺结核),合理的治疗不但对胎儿无害,且能防止胎儿受母体疾病的影响。孕妇在妊娠中后期确诊患结核病后,应当积极治疗,不应认为药物对胎儿有影响而停药,使结核病情得不到控制而扩展。妊娠早期发现结核,可行人工流产术;妊娠中、晚期发现结核病,引产并不比积极抗结核治疗,直至足月分娩者预后好。中国实用妇科与产科杂志2008年6月第24卷第6期,3、妊娠期合并结核,妊娠期抗结核治疗应持更加积极的态度,治疗的方法与非妊娠期相同。晚期妊娠合并结核,可在病情允许情况下,严密观察,产后立即予以抗结核治疗,并停止母乳喂养。少数患者分娩后易造成血行播散性结核病,因而分娩后应加强抗结核治疗。,妊娠期结核的药物选择,用药原则根据药敏实验选用药物,应当遵循的原则是既要有效,又要注意孕妇和胎儿的安全,避免给胎儿造成不利的影响。,迄今已明确肯定与胎儿畸形无关的抗结核药有异烟肼、乙胺丁醇。异烟肼配伍乙胺丁醇抗结核治疗,疗程通常为612个月（胎儿血药浓度约为母亲血药浓度的30%）,禁用的药物,(1)利福霉素类(3个月以内孕妇禁用 )(2)异烟胺类(3)氟喹诺酮类(4)氨基糖甙类(5) 对氨水杨酸(6)垂体后叶素, 1 LaiblVR, Sheffield JS. Tuberculosis in p regnancy J . Clin Per2inatol, 2005, 32 (3) : 739747 2 谢惠安,阴国太,林善梓,等. 现代结核病学M . 9版. 北京: 人民卫生出版社, 2000 : 461462 3 Efferen LS. Tuberculosis and p regnancy J . Curr Op in PulmMed, 2007, 13 (3) : 205211 4 Miller KS,Miller JM. Tuberculosis in pregnancy: interactions, di2agnosis, and management J . Clin Obstet Gynecol, 1996 , 32(3) : 132139 5 Starke JR. Tuberculosis, an old disease but a new threat to the2mother , fetus , and neonate J . Clin Perinatol , 1997 , 24(1) : 107127 6 Riley L. Pneumonia and tuberculosis in pregnancy J . InfectDis Clin North Am , 1997 , 11 (1) : 119133 7 Kothari A, Mahadevan N, Girling J. Tuberculosis and pregnancyresults of a study in a high prevalence area in London J . Eur JObstet Gynecol Rep rod Biol, 2006, 126 (1) : 4855,4、妊娠期合并哮喘,主要参考：美国哮喘教育和预防项目(NAEPP) 在J Allergy Clin Immunol (2005, 115 34) 公布的妊娠期间哮喘治疗指南和February 7, 2008 The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) ： Guidelines Issued for Management of Asthma During Pregnancy,概述,哮喘是妊娠期妇女较常见的合并症。妊娠期合并哮喘的发生率约为1%，出现哮喘持续状态约占0.2%。全球通行的妊娠期哮喘的治疗原则如下： 正确评价产妇和胎儿的临床状况。 避免接触诱发因素。 药物治疗。 健康教育。 心理支持。妊娠期应用药物控制哮喘是十分必要的，在考虑妊娠期用药可能对胎儿产生危害的同时，应当考虑哮喘本身对胎儿生长发育有着更为不利的影响。,妊娠对哮喘发作的影响,目前认为,怀孕对哮喘的影响主要包括两个方面: 机械性因素的影响: 怀孕后内分泌系统变化的影响 孕激素、雌激素 ;黄体酮 ;列腺素F2a,哮喘对妊娠的影响,轻微的以及控制良好的妊娠合并哮喘可以得到好的妊娠结局严重的以及控制不好的妊娠可以导致严重的并发症。比如，剖宫产、先兆子痫、生长发育延迟、早产、产后出血以及其他围产期并发症，并且可以增加母亲的发病率和死亡率。,治疗原则,药物治疗的首要目的是使患者保持无症状，并使患者在整个妊娠期保持正常的肺功能 怀孕期间哮喘发作加剧比不服用哮喘药物后果更严重。 临床上对于哮喘的评价包括主观评价和肺功能的评价。 怀孕期间治疗哮喘的主要目标是避免胎儿缺氧。,治疗原则,阶段治疗的方法是根据哮喘的严重程度的增加治疗药物的剂量。 孕期的持续哮喘发作，一线治疗方法是吸入皮质激素。布地奈德是首选的吸入型皮质激素。吸入沙丁胺醇是缓解治疗的方法。,具体用药,肾上腺糖皮质激素 泼尼松 FDA划分为C类，是目前临床上应用最广泛的激素制剂。由于胎盘内存在11-脱氢酶，大部分泼尼松在胎盘内被灭活，对胎儿少有影响。孕期每日服用泼尼松等于或小于10mg，是一个较为通用的安全剂量。,地塞米松,FDA划分为C类，目前尚无关于应用地塞米松致胎儿畸形的报道。因为11-脱氢酶对地塞米松的灭活作用很弱，故地塞米松被广泛应用于孕周不足34周的早产儿，有明显的促胎肺成熟的作用。,倍氯米松,FDA划分为C类。本品为卤化皮质激素，经雾化吸入或鼻腔内喷雾用于治疗慢性支气管哮喘和各类鼻炎。动物实验发现本品有致畸作用。但在人类，并未观察到对胎儿有致畸作用。,曲安奈德,FDA划分为C类。曲安奈德是人工合成的皮质类固醇，具有强力的抗炎作用。动物实验证实，小鼠和大鼠应用曲安奈德可引起胎仔腭裂。 对灵长类动物则可发现胎仔中枢神经系统的畸形和宫内发育迟缓。妊娠期妇女应用曲安奈德对胎儿安全性的资料很不充分。个案报道可致胎儿严重对称性宫内发育迟缓，长期应用曲安奈德的不良反应较多，故宜慎用。,布地奈德,布地奈德是目前FDA批准的唯一一个B级的吸入型皮质激素 吸入剂、喷雾剂、联合制剂 （普米克都保） （信必可）,目前尚无确切证据表明早期使用激素对胎儿有致畸作用。但孕妇不宜长期、大剂量应用激素，否则可导致过期妊娠、宫内发育迟缓，甚至宫内死胎，还可增加母婴感染的机会。各种糖皮质激素特点汇总（医学论坛报20080828）,肾上腺素受体激动剂,选择性作用于2受体，具有直接扩张支气管平滑肌，增加纤毛运动，降低血管通透性，抑制肥大细胞及嗜碱性细胞释放过敏性介质的作用，为治疗支气管哮喘急性发作的一线药物。 短效2受体激动剂适用于所有类型的孕期哮喘。给药途径包括吸入、口服。常用药物为沙丁胺醇、特布他林等,沙丁胺醇,FDA划分为C类。主要用于治疗支气管哮喘，在产科临床有用于治疗早产。 沙丁胺醇能通过胎盘，动物实验表明：小鼠应用本品，胎仔腭裂的发生率增高，与剂量成正相关。孕妇应用本品可引起母婴发生心动过速，以及出现一过性高血糖。 由于沙丁胺醇可抑制子宫收缩，诱发产后出血，故分娩时应避免使用。,特布他林,FDA划分为C类。本品最早用于治疗哮喘，现亦用治疗早产。特布他林能迅速通过胎盘，脐血中的药物浓度平均为母血中的36%。动物实验和早期孕妇使用均未发现本品有致畸作用。 口服制剂剂量较大，可能引起孕妇心动过速、产后出血等。但以吸入方式治疗用药剂量少，直接作用于呼吸道，全身的不良反应较少。,茶碱类药物,适度舒张支气管，并能改善膈肌功能，预防呼吸肌疲劳，以及改善支气管纤毛运动。临床常用的药物有茶碱、氨茶碱和二羟丙茶碱。但疗效不如肾上腺能激动剂及激素吸入的效果理想。可睡前给药，有助于减少夜间哮喘的发作。,氨茶碱,FDA 划分为C类。动物实验证明，孕鼠大剂量静脉注射本品可引起胎仔爪趾畸形，但一般认为在治疗剂量范围内不会导致胎儿发生严重不良反应。 剂量过大，在分娩前6小时内应用本品可引起新生儿烦躁不安和心动过速，严重者可发生呕吐及角弓反张。分娩期静脉注射本品可引起子宫收缩乏力，应予注意。,多索茶碱,FDA 划分为C类。其作用和用途与氨茶碱相似，可供口服、肌内注射和静脉注射。据国外监测资料，孕妇早期应用本品，结果显示其新生儿心血管畸形的发生率稍高，不排除与母亲所患疾病相关。 妊娠期妇女慎用,哺乳期妇女禁用（安赛玛 说明书）。,色苷酸钠,是一种非皮质激素类抗炎制剂，FDA 划分为B类。它不能直接舒张支气管平滑肌，但对接触各种变应原引起的即发和迟发性哮喘反应，皆有抑制作用。 其主要机制可能是抑制肥大细胞释放介质，一般用于慢性哮喘患者。 在分娩前或接触过敏原前作为预防哮喘发作效果较好。动物实验未发现本品有致畸作用，孕妇应用本品对胎儿亦安全。,M胆碱受体拮抗剂,M胆碱受体拮抗剂可抑制因理化因子激惹气道胆碱能神经末梢而引起的哮喘发作，也适用于因精神紧张、分娩劳累激惹迷走神经而引起的哮喘发作。常用制剂为阿托品或异丙托溴铵的气雾剂,阿托品,FDA 划分为C类，产科临床主要用于手术的麻醉前给药和对胎儿进行应激试验。雾化吸入可通过抑制胎儿的迷走神经，在12-15分钟内使胎心率增加10-35 次/分。在人类，未发现本品有致畸作用。 可用于妊娠期痉挛性疼痛,异丙托溴铵,FDA 划分为B类，对支气管平滑肌有较高的选择性舒张作用，不良反应比阿托品少，故更安全、有效。动物实验与人类，未见本品明显致畸的报道。,硫酸镁,FDA 划分为A类，对2肾上腺受体激动剂治疗无效的中度和重度哮喘发作可予静脉滴注硫酸镁。为目前防治子痫的首选药。 孕妇静脉注射硫酸镁，脐血中镁离子的浓度与母血中相仿。胎儿高镁血症可使胎儿心率减慢、生物物理评分异常。 新生儿若存在高镁血症，可出现呼吸抑制、肌张力减弱。孕妇长期应用本品可使胎儿发生低血钙症，严重者可致先天性佝偻病。,5、妊娠期合并感冒,(1) 感冒药多由五类药物组成：解热镇痛药，如对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸等，通过减少前列腺素合成起退热止痛作用缩血管药物，如盐酸伪麻黄碱，收缩鼻粘膜血管，缓解鼻塞症状。,镇咳祛痰药：如右美沙芬，抑制延髓咳嗽中枢起镇咳作用抗组胺药：如苯海拉明和氯苯那敏，减轻毛细血管扩张，降低通透性，缓解流涕、喷嚏等症状抗病毒药：如金刚烷胺，抗病毒作用。,孕妇感冒,孕期延长：如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸致畸：如阿司匹林、苯海拉明、金刚烷胺禁用：吲哚美辛、阿司匹林、双氯芬酸、布洛芬、可待因、右美沙芬（妊娠期前月）、金刚烷胺 慎用：氨溴索、对乙酰氨基酚、伪麻黄碱 、苯海拉明、氯苯那敏、特非那定 注意一些复方制剂！,哺乳期妇女感冒,抑制泌乳：苯海拉明、氯苯那敏、金刚烷胺被乳儿吸收造成不良影响的药物禁用：吲哚美辛、金刚烷胺 慎用：对乙酰氨基酚、阿司匹林、伪麻黄碱、苯海拉明、氯苯那敏、特非那定、 可待因、咖啡因,总结,分级妊娠期合并结核妊娠期合并哮喘地塞米松强的松布地奈德2受体激动剂 MgSO4,总结,妊娠期伴呼吸道细菌感染或其情况需用抗生素,应避免使用氨基糖甙类抗生素、磺胺类药物；妊娠期合并感冒,其他疾病： 糖尿病、高血压.,三、新生儿安全用药,（一）药物的吸收,1.口服：新生儿胃酸水平低，吸收功能因药物而不同。如：口服氨苄青霉素新生儿比成人快1倍，但对苯巴比妥、核黄素、磺胺类则吸收慢。 2.肌注：新生儿臀部小，肌肉量少，吸收不充分。 3.皮肤粘膜薄：真皮层薄，体表面积与体重之比较成人大，因此皮肤吸收较快，特别是发炎或烫伤的皮肤。如：新霉素治疗烫伤，可致听力减退。 4.静脉注射：透皮静脉吸收最好，但应控制速度。,（二）药物分布 1.膜的通透性：新生儿血-脑屏障通透性强，故脑脊液血药浓度比成人高。 2.蛋白结合率低，使游离药物浓度升高，易导致中毒。如：苯妥英钠在新生儿中游离占11%，而成人占7%。3.较高的细胞外液：新生儿体内水分占80%（成人占60%）；新生儿细胞外液占40%（成人20%）。故：新生儿细胞外液中药物浓度低，不易进入靶细胞。,（三）药物代谢和排泄 1.肝脏微粒体酶发育不完全，故药物代谢慢，游离型浓度高。 2.肾小球滤过率低，肾小管重吸收功能低，对酸碱平衡调节功能较差。,（四）新生儿用药的特有反应,如上述新生儿的药代动力学过程与大龄儿或大人有很大差别，用药后可产生某些新生儿特有的反应。常见的有如下：1、对药物有超敏反应新生儿中枢神经系统尚未健全，对中枢神经系统的药物敏感，用吗啡可引起呼吸抑制；常规量的洋地黄即可出现中毒。对酸、碱和水、电解质平衡的调节能力差，过量的水杨酸盐可致酸中毒，应用氯丙嗪易诱发麻痹性肠梗阻，使用糖皮质激素时间长即可诱发胰腺炎。,2、药物所致新生儿溶血、黄疽和核黄疽,胎儿出生后23d出现生理性黄疽，大约2周自然消退。新生儿应用某些药物可使血中游离胆红素升高，加重黄疸，甚或诱发胆红素脑病或核黄疽。,（1）溶血：,红细胞6磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的新生儿发生溶血的机率高。此类新生儿应用水溶性维生素K、磺胺类、萘啶酸、呋喃唑酮和噻嗪类利尿药后，因还原型辅酶缺乏，致红细胞还原型谷胱甘肽水平低，因而红细胞膜和血红蛋白的硫基及含硫基的酶受上述药物的氧化性损害所致。而新生儿维生素E缺乏也可使用维生素K制剂、磺胺类药物后易导致溶血性贫血，而加重黄疽。,(2)影响肝细胞处理胆红素的能力：胆红素代谢过程中肝细胞膜上特异受体能摄取未结合胆红素，并由载体蛋白将其转运至内网质，在葡萄糖醛酸转移酶催化下与葡萄糖醛酸结合成结合型胆红素。利福平竞争肝细胞膜特异受体，新生霉素有抑制葡萄糠醛酸转移酶的作用，两者均可使游离胆红素增高。(3)增加胆红素自肠道再吸收：应用减少肠蠕动的药物或杀灭肠道菌群的药物，一方面使胆红素在肠内吸收量增多，另一方面使胆红素不能正常地被正常菌群还原为尿胆原，结合胆红素又被-葡萄糖醛酸酶水解，再吸收人血。另外肝功能损害用依托红霉素）可引起处理胆红素能力下降。这些均可造成血清胆红素水平上升。,胆红素脑病发病机理血清游离胆红素升高或血脑屏障通透性降低白蛋白结合位点竞争性夺位作用药物： 头孢美唑、头孢曲松钠和头孢哌酮 静脉滴注脂肪制剂 无竞争力的药物： 头孢唑林、头抱噻肟、头孢唑肟、 头孢他啶、羧苄西林、异恶唑西林、 哌拉西林钠、萘夫西林 氨苄西林快速推注可产生与白蛋白结合位点竞争性夺位作用。,3、高铁血红蛋白症新生儿对导致高铁血红蛋白症的药物极敏感