中国急性缺血性脑卒中诊治指南解读巴曲酶

中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014解读幻灯,中华医学会神经病学分会中华医学会神经病学分会脑血管病学组,指南内容提纲,急性缺血性脑卒中流行病学,急性缺血性脑卒中又叫急性脑梗死，占全部脑卒中的60%-80%近年研究显示我国住院急性脑梗死患者随着发病后的时间越长，病死率越高,中国急性缺血性脑卒中诊治指南更新背景,2002,2005,2007,2005,2010,2014年,中华医学会神经病学分会脑血管病学组开始组织制定中国脑血管防治指南,经卫生部批准在全国推广,人民卫生出版社正式出版,中华神经科杂志发表了急性缺血性脑卒中诊治指南2010年版,由于近年不断有新证据发表，2010版指南在使用过程中也收集到很好的改进建议，由中华医学会神经病学分会及脑血管病学组对2010版指南进行了更新修订,推荐强度与证据等级标准,在循证医学原则指导下，参考世界卒中组织指南方法推荐强度和证据等级标准参考了国际指南和常用标准，并结合国情和可行性制定,推荐强度与证据等级标准,院前处理,01,02,03,04,若患者突然出现以下任一症状时应考虑脑卒中的可能： 一侧肢体(伴或不伴面部)无力或麻木；一侧面部麻木或口角歪斜 说话不清或理解语言困难双眼向一侧凝视一侧或双眼视力丧失或模糊 眩晕伴呕吐既往少见的严重头痛、呕吐 意识障碍或抽搐.,应避免：非低血糖患者输含糖液体过度降低血压大量静脉输液,现场急救人员应尽快进行简要评估和必要的急救处理，包括：处理气道、呼吸和循环问题心脏监护建立静脉通道吸氧评估有无低血糖,迅速获取简要病史，包括：症状开始时间，若于午睡眠中起病，应以最后表现正常的时间作为起病时间近期患病史既往病史近期用药史应尽快将患者送至附近有条件的医院(应包括能24h进行急诊CT检查和具备溶栓条件),院前处理推荐意见,对突然出现前述症状疑似脑卒中的患者，应进行简要评估和急救处理并尽快送往就近有条件的医院(I级推荐，C级证据),急诊室处理,01,02,诊断：应尽快进行病史采集和体格检查(见”急性期诊断与治疗部分”)诊断步骤：是否为脑卒中?是缺血性还是出血性脑卒中?是否适合溶栓治疗?,急诊室处理：应密切监护基本生命功能，如气道和呼吸；心脏监测和心脏病变处理；血压和体温调控。需紧急处理的情况：颅内压增高，严重血压异常，血糖异常和体温异常，癫痫等(见”急性期诊断与治疗部分”),急诊室诊断与处理的推荐意见,应密切监护基本生命功能，如气道和呼吸；心脏监测和心脏病变处理；血压和体温调控。需紧急处理的情况：颅内压增高，严重血压异常，血糖异常和体温异常，癫痫等(见”急性期诊断与治疗部分”),卒中单元推荐意见,卒中单元(stroke unit)是一种组织化管理住院脑卒中患者的医疗模式，以专业化的脑卒中医师、护士和康复人员为主，进行多学科合作，为脑卒中患者提供系统综合的规范化管理，包括药物治疗、肢体康复、语言训练、心理康复、健康教育等Cochrane系统评价(纳入23个试验，4911例患者) 已证实卒中单元明显降低了脑卒中患者的病死率和残疾率,收治脑卒中患者的医院应尽可能建立卒中单元，所有急性缺血性脑卒中患者应尽早、尽可能收入卒中单元(I级推荐，A级证据),急性期诊断与治疗,评估与诊断,一般处理,特异性治疗,急性期并发症的处理,早期康复,早期开始二级预防,2014版指南新增内容,已超过静脉溶栓目前公认时间窗4.5h的患者，可考虑进行CT灌注或MR灌注或弥散成像，测量梗死核心和缺血半暗带，以选择潜在适合紧急再灌注治疗(如静脉/动脉溶栓及其他血管内接入方法)的患者。这些影像技术能提供更多信息，有助于更好的临床决策,过去对脑梗死与短暂性脑缺血发作(TIA)的鉴别主要依赖症状、体征持续的时间，TIA一般在短时间内很快完全恢复，而脑梗死症状多为持续性。近年来影像技术的发展促进了对脑卒中认识精确性的提高，对二者诊断的时间概念有所更新,2014版指南新增急性缺血性脑卒中诊断标准：,2014版指南指出：,评估与诊断推荐意见,对所有疑似脑卒中患者应进行头颅平扫CT或MRI检查(I级推荐)在溶栓等治疗前，应进行头颅平扫CT/MRI检查，排除颅内出血(I级推荐)应进行上述血液学、凝血功能和生化检查(I级推荐)所有脑卒中患者应进行心电图检查(I级推荐)，有条件应持续心电图监测(级推荐)用神经功能缺损量表评估病情程度(级推荐)应进行血管病变检查(级推荐)，但在起病早期，应注意避免因此类检查而延误溶栓时机根据上述规范的诊断流程进行诊断(I级推荐),急性期诊断与治疗,评估与诊断,一般处理,特异性治疗,急性期并发症的处理,早期康复,早期开始二级预防,呼吸与吸氧、心脏监测和体温控制,A,B,C,心脏监测与心脏病变处理,必要时吸氧，应维持氧饱和度94%。气道功能严重障碍者应给予气道支持(气管插管或切开)及辅助呼吸无低氧血症的患者不需常规吸氧,对体温升高的患者应寻找和处理发热原因，如存在感染应给予抗生素治疗对体温38 的患者应给予退热措施,脑梗死后24 h内应常规进行心电图检查，根据病情，有条件时进行持续心电监护24h或以上，以便早期发现阵发性心房纤颤或严重心律失常等心脏病变，避免或慎用增加心脏负担的药物,体温控制,呼吸与吸氧支持,血压控制,高血压,约70 的缺血性脑卒中患者急性期血压升高 ，原因主要包括：病前存在高血压、疼痛、恶心呕吐、颅内压增高、意识模糊、焦虑、脑卒中后应激状态、病前存在高血压等多数患者在脑卒中后24 h内血压自发降低。病情稳定而无颅内高压或其他严重并发症的患者，24 h后血压水平基本可反映其病前水平 目前关于脑卒中后早期是否应该立即降压、降压目标值、卒中后何时开始恢复原用降压药及降压药物的选择等问题尚缺乏可靠研究证据国内研究显示，入院后约1.4的患者收缩压220mmHg(1mm Hg=0.133kPa)，5.6的患者舒张压120mmHg,卒中后低血压很少见，原因有：主动脉夹层血容量减少以及心输出量减少等应积极查明原因，给予相应处理,卒中后低血压,一般处理-血压推荐意见,准备溶栓者，血压应控制在收缩压180mmHg,舒张压80岁严重卒中(NIHSS评分25分)口服抗凝药(不考虑INR水平)有糖尿病和缺血性卒中病史,6h内rtPA静脉溶栓的适应症、禁忌症,适应症,有缺血性卒中导致的神经功能缺损症状症状出现6h年龄18-80岁意识清楚或嗜睡脑改变CT无明显早期脑梗死低密度改变患者或家属签署知情同意书,禁忌症,与3h内rtPA静脉溶栓禁忌症相同,改善脑血循环,静脉溶栓的监护与处理,尽可能将患者收入重症监护病房或卒中单元进行监护,定期进行血压和神经功能检查，静脉溶栓治疗中及结束后2h内，每15min进行一次血压测量和神经功能评估；然后每30min1次，以后每小时1次直至24h,如出现严重头痛、高血压、恶心或呕吐，或神经症状体征恶化，应立即停用溶栓药物并行脑CT检查,如收缩压180mm Hg或舒张压100mm Hg，应增加血压监测次数，并给予降压药物,鼻饲管、导尿管及动脉内测压管应延迟安置,溶栓24h后，给予抗凝药、抗血小板药物前应复查颅脑CT/MRI,改善脑血循环,静脉溶栓推荐意见,对缺血性脑卒中发病3h内(级推荐，A级证据)和3-4.5h(级推荐，B级证据)的患者，应根据适应症和禁忌症严格筛选患者，尽快静脉给予rtPA溶栓治疗。使用方法：rtPA 0.9mg/kg(最大剂量为90mg)静脉滴注，其中10%在最初1分钟内静脉推注，其余持续滴注lh，用药期间及用药24h内应严密监护患者(级推荐，A级证据)如没有条件使用rtPA，且发病在6h内，可严格选择患者考虑静脉给予尿激酶。使用方法：尿激酶100万-150万IU，溶于生理盐水100-200ml，持续静脉滴注30分钟，用药期间应如严密监护患者(级推荐，B级证据)不推荐在临床试验以外使用其他溶栓药物(级推荐，C级证据)溶栓患者的抗血小板或特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗者，应推迟到溶栓24h后开始(级推荐，B级证据),改善脑血循环,血管内治疗推荐意见,静脉溶栓是血管再通的首选方法(级推荐，A级证据)。静脉溶栓或血管内治疗都应可能减少时间延误(级推荐，B级证据)发病6h内由大脑中动脉闭塞导致的严重卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可在有条件的医院进行动脉溶栓(级推荐，B级证据)由后循环大动脉闭塞导致的严重卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可在有条件的单位进行动脉溶栓，虽目前有在发病24h内使用的经验，但也应尽早进行避免时间延误(级推荐，C级证据)机械取栓在严格选择患者的情况下单用或药物溶栓合用可能对血管再通有效(级推荐，B级证据)。但临床效果还需更多随机对照试验验证。对静脉溶栓禁忌的部分患者使用机械取栓可能是合理的(级推荐，C级证据)对于静脉溶栓无效的大动脉闭塞患者，进行补救性动脉溶栓或机械取栓(发病8h内)可能是合理的(级推荐，B级证据)紧急动脉支架和血管成型术的获益尚未证实，应限于临床试验的环境下使用(级推荐，C级证据),改善脑血循环,抗血小板推荐意见,不符合溶栓适应症且无禁忌症的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林150-300mg/d(级推荐，A级证据)急性期后可改为预防剂量(50-150mg/d)，详见中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24h后开始使用(级推荐，B级证据)对不能耐受阿司匹林者，可考虑选用氯吡格雷等抗血小板治疗(级推荐，C级证据),改善脑血循环,抗凝推荐意见,对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗(级推荐，A级证据)关于少数特殊患者的抗凝治疗，可在谨慎评估风险/效益比后慎重选择(级推荐，D级证据)特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗的患者，应在24h后使用抗凝剂(级推荐，B级证据)对缺血性卒中同侧颈内动脉有严重狭窄者，使用急性抗凝的疗效尚待进一步研究证实(级推荐，B级证据)凝血酶抑制剂治疗急性缺血性卒中的有效性尚待更多研究进一步证实。目前这些药物只在临床研究环境中或根据具体情况个体化使用(级推荐，B级证据),改善脑血循环,降纤推荐意见,降纤：很多研究显示脑梗死急性期血浆纤维蛋白原和血液黏滞度增高，蛇 毒酶制剂可显著降低血浆纤维蛋白原，并有轻度溶栓和抑制血栓形成的作用。,巴曲酶：国内已应用多年，积累了一定临床经验。一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究提示巴曲酶治疗急性脑梗死有效，不良反应轻。另一项随机、双盲、安慰剂对照研究比较了6小时内使用巴曲酶或尿激酶的疗效，显示两组残疾率差异无统计学意义。对不适合溶栓并经过严格筛选的脑梗死患者，特别是高纤维蛋白血症者可选用降纤治疗(级推荐，B级证据),改善脑血循环,如何理解指南所指的“经过严格筛选的脑梗死患者”？,用药前血纤维蛋白原浓度低于1.0g/L者；有出血患者（凝血障碍性疾病、活动性消化道溃疡、疑 有颅内出血、血小板减少性紫癜、手术时、尿路出血、咯血等）；新近手术患者；有出血可能的患者（内脏肿瘤、消化道憩室炎、大肠炎、重症高血压、亚急性细菌性心内膜炎等）；重度肝或肾功能障碍及其它如乳头肌断裂、心室中隔穿孔、心源性休克、多脏器功能衰竭症者。,详见东菱迪芙产品说明书,需排除用药的患者筛选条件如下：,商品名：东菱迪芙（医保、农合，基药）通用名: 巴曲酶注射液 SFDA唯一批准的单一成分巴曲酶制剂 成分:世界唯一的单一成分巴曲酶来源于Bothrops atrox moojeni （BAM）亚种的蛇毒,北京托毕西药业有限公司,适应症: 急性脑梗死；各种闭塞性血管病（如血栓闭塞性脉管炎、深部静脉炎、肺栓塞等）引起的缺血性症状；末梢及微循环障碍（如突发性耳聋、振动病）。,TOBISHI,结 晶 照 片,电 泳 照 片,显著改善血液流变学诸因素,组织细胞,促进缺血部位血管新生增加组织对于缺血缺氧的耐受性,bFGF生成增加HSP70生成增加,封闭白细胞表面的粘附因子，抑制中性白细胞的浸润,缩小梗塞灶体积,血管内皮细胞,减少内皮素的生成增加EDRF/NO生成减少TXA2生成减轻红细胞与内皮的粘附,增强ATPase的活性减少过多EAA的生成减轻NO的神经毒作用减少自由基的生成增加bcl-2/bax的比值,维持血管壁结构的完整恢复血管的功能,维持线粒体结构和功能稳定细胞内外离子环境保持细胞膜结构的完整,减轻血管痉挛减少梗塞后出血预防复发,减少细胞的坏死抑制细胞的凋亡,预防脑血管病的发生,血液,减轻炎症反应减少no-reflow现象,白细胞,保护、修复血管及神经细胞,东菱迪芙,I/R损伤的病理基础,细胞,匡培根 等. 脑与神经疾病杂志1996; 4：65-69.,多中心、随机、对照（与传统常规用药）研究，55例TIA患者，入院后即予以治疗，观察并记录其发作终止的时间。结果：巴曲酶组有68.9的病人在3日内TIA发作被控制，而对照组仅19.2，差异非常显著（P0.01）。 （*P0.01 与对照组比较）,东菱迪芙快速控制频发的TIA,结论：巴曲酶能迅速控制频发的TIA， 并且无明显不良反应。,陈清棠 等， 中风与神经疾病杂志。2000；17（1）：27-30.,疗效和安全性评价1）巴曲酶组从用药第2 天开始神经功能即显著 改善（与入院时比较）, 而对照组在用药后 第6 天才开始改善。用药后第6天神经功能 比较，巴曲酶组显著优于对照组，至第11天 仍优于对照组（已停止用药6 天）2）从ESS 的上肢分因子值比较, 巴曲酶组在 第11 天、第15天(已停药10 天) 仍明显 高于对照组。 3）巴曲酶组症状性颅内出血率为 0%.,东菱迪芙治疗急性缺血性脑卒中安全有效,神经功能比较（ESS评分）,由北大医院（陈清棠）牵头的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验：入组标准：发病72小时内急性脑梗死141例；巴曲酶治疗方案：10，5，5BU隔日,疗效评价：1.尿激酶和巴曲酶均可以改善患者神经功能评分，尿激酶改善较快, 但是有波动, 而巴曲酶平缓、稳定改善患者神经功能评分（原因：巴曲酶具有脑保护作用）；2.在3个月和6个月的远期效果比较时，巴曲酶组BI 95100分患者的比例和mRS 02 分患者比例略高于尿激酶组（数值上巴曲酶略优于尿激酶组，但病例数少，无显著性差异）3.死亡率：尿激酶组为15.4 % ，巴曲酶组为6.7 %安全性评价巴曲酶治疗组症状性颅内出血率为 0 %，而尿激酶组为 7.7 %,黄一宁 等， 中华老年病学杂志. 2006; 8: 104-107,尿激酶和巴曲酶治疗早期急性脑梗死的疗效和安全性研究-国家十五攻关项目脑梗死规范临床诊治综合（内科）方案协作组,参与单位：北京协和医院：黄一宁；北大第一医院：贺茂林、陈清棠；广州医学院第二附属医院：徐恩；西安交大：武成斌；华西医院：罗祖明；北京263医院：张锦丽；北大第三医院：樊东升；天坛医院：王拥军；宣武医院：贾建平；第一军医大学南方医院：陆兵勋；河北医科大学第二医院：台立稳；山东省莘县人民医院：王磊；阜外医院：武阳丰、李贤；香港威尔斯亲王医院：黄家星。,入选标准：发病6小时内脑梗死给药方式： A组：150万U尿激酶 B组：常规治疗 10,5,5 BU隔天 C组：10,10,10,5,5BU隔天（巴曲酶组，当fib0.4g/l时停药）,扩容、扩张血管推荐意见,扩张血管：对一般缺血性脑卒中患者，不推荐扩血管治疗(级推荐，B级证据),一般缺血性脑卒中患者，不推荐扩容(级推荐，B级证据)对于低血压或脑血流低灌注所致的急性脑梗死如分水岭梗死可考虑扩容治疗，但应注意可能加重脑水肿、心功能衰竭等并发症。此类患者不推荐使用扩血管治疗(级推荐，C级证据),扩容,改善脑血循环,神经保护推荐意见,神经保护剂的疗效与安全性尚需开展更多高质量临床试验进一步证实(级推荐，B级证据)缺血性脑卒中起病前已服用他汀的患者，可继续使用他汀(级推荐，B级证据)一些有随机对照试验的药物在临床实践中应根据具体情况个体化使用(级推荐，B级证据),神经保护,其他疗法、中医中药,中医中药推荐意见,中成药和针刺治疗急性脑梗死的疗效尚需更多高质量随机对照试验进一步证实。建议根据具体情况结合患者意愿决定是否选用针刺(级推荐，B级证据)或中成药治疗(级推荐，C级证据),其他疗法,高压氧和亚低温的疗效和安全性还需开展高质量的随机对照试验证实,其他疗法、中医中药,急性期诊断与治疗,评估与诊断,一般处理,特异性治疗,急性期并发症的处理,早期康复,早期开始二级预防,脑水肿与颅内压增高推荐意见,卧床，床头可抬高至20-45。避免和处理引起颅内压增高的因素，如头颈部过度扭曲、激动、用力、发热、癫痫、呼吸道不通畅、咳嗽、便秘等(级推荐，D级证据)可使用甘露醇静脉滴注(级推荐，C级证据)；必要时也可用甘油果糖或速尿等(级推荐，B级证据)对于发病48小时内，60岁以下的恶性大脑中动脉梗死伴严重颅内压增高患者，可请脑外科会诊考虑是否行减压术(级推荐，B级证据)，60岁以上患者手术减压可降低死亡和严重残疾，但独立生活能力并未显著改善，因此应更加慎重，可根据患者年龄及患者/家属对这种可能结局的价值观来选择是否手术(级推荐，C级证据)对压迫脑干的大面积小脑梗死患者可请脑外科会诊协助处理(级推荐，B级证据),梗死后出血(出血转化)推荐意见,症状性出血转化：停用抗栓(抗血小板、抗凝)治疗等致出血药物(I级推荐，C级证据)；与抗凝和溶栓相关的出血处理等可参见脑出血指南何时开始抗凝和抗血小板治疗：对需要抗栓治疗的患者，可于症状性出血转化病情稳定后10d-数周后开始抗栓治疗，应权衡利弊；对于再发血栓风险相对较低或全身情况较差者，可用抗血小板药物代替华法林,癫痫推荐意见,不推荐预防性应用抗癫痫药物(IV级推荐，D级证据)孤立发作一次或急性期癫痫发作控制后，不建议长期使用抗癫痫药物(IV级推荐，D级证据)卒中后2-3个月再发的癫痫，建议按癫痫常规治疗进行长期药物治疗(I级推荐，D级证据)卒中后癫痫持续状态，建议按癫痫持续状态治疗原则处理(I级推荐， D级证据),吞咽困难、肺炎推荐意见,早期评估和处理吞咽困难和误吸问题，对意识障碍患者应特别注意预防肺炎(I级推荐，C级证据)疑有肺炎的发热患者应给予抗生素治疗，但不推荐预防性使用抗生素(II级推荐，B级证据),吞咽困难,建议于患者进食前采用饮水试验进行吞咽功能评估(II级推荐，B级证据)吞咽困难短期内不能恢复者可早期安置鼻胃管进食(II级推荐，B级证据)，吞咽困难长期不能恢复可行胃造口进食(III级推荐，C级证据),肺炎,排尿障碍与尿路感染推荐意见,建议对排尿障碍进行早期评估和康复治疗，记录排尿日记(II级推荐，B级证据)尿失禁者应尽量避免留置尿管，可定时使用便盆或便壶，白天每2h1次，晚上每4h1次(I级推荐，C级证据)尿潴留者应测定膀胱残余尿，排尿时可在耻骨上施压加强排尿。必要时可间歇性导尿或留置导尿(IV级推荐，D级证据)有尿路感染者应给予抗生素治疗，但不推荐预防性使用抗生素(I级推荐，D级证据),深静脉血栓形成和肺栓塞推荐意见,鼓励患者尽早活动、抬高下肢；尽量避免下肢(尤其是瘫痪侧)静脉输液(I级推荐)对于发生DVT及肺栓塞高风险且无禁忌者，可给予低分子肝素或普通肝素，有抗凝禁忌者给予阿司匹林治疗(I级推荐，A级证据)可联合加压治疗(长筒袜或交替式压迫装置)和药物预防DVT，不推荐常规单独使用加压治疗；但对有抗栓禁忌的缺血性卒中患者，推荐单独应用加压治疗预防DVT和肺栓塞(I级推荐，A级证据)对于无抗凝和溶栓禁忌的DVT或肺栓塞患者，首先建议肝素抗凝治疗，症状无缓解的近端DVT或肺栓