难治性肺炎支原体肺炎的诊治策略

难治性肺炎支原体肺炎的诊治策略,概述,肺炎支原体肺炎(Mycoplasma PneumoniaePneumonia,MPP)是由肺炎支原体(myeoplasma pneumoniae,MP）所引起。 近年来,小儿MP发病率在逐年增加。已成为儿童呼吸道感染,尤其是社区获得性肺炎的常见病原体之一。 MP全球感染率达9.6-66.7。2007年MPP的发生率已是1999年的10倍。 近几年难治性肺炎支原体肺炎（refractory Mycoplasma Pneumoniae pneumonia，RMPP）病例有逐年增加的倾向。,MP感染的概念,根据MP感染后检测滴度结果可分为以下类型隐性感染初次感染,近期感染既往感染再感染(持续感染,或称反复感染) 混合感染(二重感染),难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）的定义,大环内酯类抗生素治疗效果不佳（正规应用大环内酯类抗生素1 周左右，患儿病情仍未见好转； 患儿合并肺外多系统并发症，病情重（除严重肺部病变外还伴肺外多系统损害）； 病程较长（3-4 周),甚至迁延不愈，而且其中相当一部分是重症支原体肺炎。 日本学者最近提出了RMPP 的定义为应用大环内酯类抗生素1周或以上，患儿仍表现发热，临床症状和影像学表现继续加重。,MPP发病机制,呼吸道上皮吸附作用： MP被呼吸道吸入后，通常存在于纤毛上皮之间，不侵入肺实质，通过细胞膜上神经氨酸受体位点，吸附于宿主呼吸道上皮细胞表面，抑制纤毛活动、破坏上皮细胞。 免疫学发病机制：免疫调节异常MP与人体某些组织存在部分共同抗原，感染后可形成相应组织的自身抗体，导致多系统免疫损害。,RMPP病因与发病机制,1、患儿对大环内酯类抗生素耐药2、免疫机制3、混合感染4、误诊误治5、黏液纤毛系统(MC)损害,RMPP病因与发病机制,耐药机制1、靶位改变这主要是由于基因突变或甲基化所致。2、主动外排 M 表型耐药:mef 基因编码针对14、15元环大环内酯类药物耐药,但对16 元环大环内酯类及链阳霉素仍敏感； MS 表型耐药:而msr 基因编码针对14、15 元环大环内酯类及链阳霉素耐药， 对16 元环大环内酯类及林可霉素仍敏感。 耐药机制主要为基因编码一种特殊的细菌膜蛋白,该膜蛋白通过耗能过程将药物排出体外从而阻止药物作用于靶位点， 以此降低药物的抑3 、药物灭活,RMPP病因与发病机制,免疫应答反应异常免疫应答 RMPP MPP CD4+T细胞 CD8+T细胞 CD4T/CD8+T CD3/HLA-DR CD3/CD25 IL-2 sIL-2R IL-5、IL-6、IL-8、 IL-12 、IFN- 血清NO 和TNF- ,RMPP病因与发病机制,合并其他病原体感染 同时混合有细菌、病毒的感染 呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒、肺炎衣原体、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等病原体混合感染。 MP感染时亦可直接影响患儿的细胞免疫功能，患儿机体的抗感染能力下降，一些条件致病菌亦会乘虚而入。,RMPP病因,诊断治疗不及时 医生对MP肺炎的流行病学、临床症状和体征缺乏清醒的认识,按一般抗感染治疗疗效欠佳时不能及时调整诊断及治疗思路,使病情延误。 临床上也常见有的医生对MP肺炎了解不够,不了解正确采血时间,常常于自然病程的7d以内采血检查MP抗体,结果是阴性时就想当然的认为一定不是MP肺炎,单纯应用青霉素类和头孢类或抗生素不断升级,导致病情延误。,RMPP病因与发病机制,误诊误治 易发生误诊误治原因： 早期临床表现常不典型， X 线胸片也可无特征性改变， 外周血白细胞计数正常范围或略高于正常， 血清MP-IgM 抗体检测的最佳阳性时间为1周左右，不适合早期诊断， 部分患儿早期还可以无呼吸道症状而以其他多系统损伤的表现为首发症状。,RMPP病因与发病机制,黏液纤毛系统(MC)损害 临床可以观察到,难治性MP肺炎患儿后期痰液黏稠,不易咳出,影像学上易出现肺不张,我们分析与黏液2纤毛系统功能损害有关。难治性MP肺炎患儿支气管镜下可见腺体增生,形成黏膜突起,有黏液栓壅塞,提示腺体分泌亢进,加之支原体感染可引起支气管上皮细胞脱落,纤毛破坏,造成MC损害,导致分泌物增多,排除障碍,形成肺不张,临床表现,一般MPP 大多起病缓慢，潜伏期13周， 发热、热型不规则、热程23周。 刺激性咳嗽为突出表现，多为阵发刺激性呛咳，有的酷似百日咳。咳少量痰、可咳粘稠痰，甚至带血丝。 年长儿可诉咽痛、胸闷、胸骨下痛， 婴幼儿则起病急，病情重，以呼吸困难、喘憋和双肺哮鸣音突出。 部分患儿可多系统受累， 可直接以肺外表现起病。 二个不一致：咳嗽重而肺部体征轻； 体征轻而胸部影像改变重。,临床表现,RMPP病情比一般MP 肺炎进展迅速，可短时间内出现肺部大面积受累。中到大量胸腔积液、胸膜增厚、肺脓肿、气胸等。严重者可致闭塞性支气管炎、肺不张甚至全身炎症反应综合征,临床表现,体征体征肺部体征极轻微,甚至全无, 少数病儿于肺部可听到干、湿啰音, 但多很快消失, 临床体征与剧咳及高热等很不一致。大多数患儿肺部病变经数周后吸收, 但也有因病情较重造成肺部病变迁延者。咽充血鼓膜炎症（大泡性鼓膜炎）、扁桃体渗出、颈淋巴结触痛、皮疹肺部有少量干、湿罗音或局部呼吸音减低，亦可有胸腔积液,临床表现,RMPP可累及多个肺外器官。肺外损害发生率高达25-50， 血液系统 50 皮肤 25 胃肠道 25 骨和关节肌肉 14 中枢神经系统 1-6.7 心血管系统 1-8.5,RMPP诊断,1、临床表现：发热伴咳嗽（39-40）1周以上， 病情重或出现严重肺外并发症。 2、单用大环内酯类抗生素治疗1周无反应， 3、病程超过1个月仍迁延不愈 4、符合儿科学制定的小儿重症肺炎的诊断标 准。 5、各种实验室检查对该病早期明确诊断意义。,重症支原体肺炎的诊断标准,1、临床表现：发热伴咳嗽（39-40）1周以上， 病情重或出现严重肺外并发症。 2、有全身炎症反应综合征表现。 3、中枢神经系统损害，脑脊液MP-IgM阳性。 4、符合儿科学制定的小儿重症肺炎的诊断 标准。 5、单用大环内酯类抗生素治疗1周无反应，或病 程超过6周仍迁延不愈的为重症支原体肺炎。,实验室检查,1 、肺炎支原体培养： 金标准， 标本：咽拭子、气管吸出物、肺泡灌洗液等。 MP培养条件苛刻，需要含胆固醇的特殊培养基，生长缓慢，一般需7-10d，作出正确判定需3-4 周，常用于科研，临床应用受到一定限制。,实验室检查,2、血清学检测 血清学检测依然是目前临床诊断和流行病学调查MPP 的主要手段。 血清特异性抗体的检测方法多种多样，常见的有以下4种： 补体结合试验（CFT） 酶联免疫吸附试验（ELISA） 冷凝集试验及间接凝集试验。 ELISA 方法敏感性高、特异性强、且快速、经济， 为目前诊断MP 感染的一种实用而可靠的血清学方法， 已被各医院广泛采用。,实验室检查,抗体 MP-IgM MP-IgG MP-IgA 产生时间 7-10d 稍后 稍后 高峰时间 3-4周 1月消失时间 2-4月 6月 意义 早期诊断意义不大， 持续时间长， 但可用于回顾性诊断 特异性强， 和流行病学调查； 同时测定MP-IgA、MPIgM可起到一定的互补作 用，提高早期诊断的价值。,实验室检查,双份血清定量检测MP抗体 优点： 克服了MP抗体高峰出现时间早晚不一的个体差异， 弥补了因患儿年龄小、免疫力低、病程短以及感染轻等因素的影响， 克服仅凭单份血清抗体检测可能漏诊的问题。 通过分析双份血清抗体的检测结果，可以根据MP-IgG 和IgM 出现及增高的时间，推测可能受感染的病程。 方法更为敏感，精确性、特异性高，在临床上具有较高的实用价值。 2007 年中华医学会儿科学分会呼吸学组和中华儿科杂志编辑委员会制定的儿童社区获得性肺炎管理指南（试行）中推荐确诊MP急性感染应强调双份血清（间隔2 周）恢复期抗体滴度上升4 倍或下降至原来的1/4 或MP-IgM 抗体滴度持续1：160,实验室检查,血清P1蛋白抗体 在MP感染的急性期和恢复期均可测到 MP通过其表面P1蛋白黏附于宿主细胞而产生致病作用。 MP的170000多肽可能是MP主要致病物质即为黏附因子P1蛋白，MP-P1蛋白黏附于呼吸道上皮细胞是MP繁殖和致病的先决条件。,实验室检查,3、聚合酶链反应（PCR） PCR具有实验时间短、特异性（ 89.3）和敏感性高(80.6)、无交叉反应等特点。需时8-10 h，可用于早期诊断，但操作复杂，因而限制了临床使用。 FQ-PCR 则联合应用了PCR 的DNA高效扩增、高特异性的探针和定量分析的光谱技术，不仅可为早期诊断提供依据，还可用于判断疗效， 但是它对实验室的条件要求较高，一般医院实验室难以满足。所以各种PCR 技术在我国目前仍仅限于实验研究，尚不可能也不提倡在临床诊断中普遍应用。,影像学检查,胸部X线改变 表现呈多样性，病变以单侧为主，其中以下肺最多，右侧多于左侧，甚至是大片的阴影，有一定的游走性。 主要有四种表现：以肺门阴影增重为主；支气管肺炎；多种形态的浸润影呈节段性分布、肺下野；间质性肺炎：纹理增粗及网织状影，呈段性分布；均一的肺实变。一侧肺部边缘模糊的斑片状阴影； 另20%有少量胸腔积液 肺内病灶46周才完全吸收MPP肺部X线异常率明显高于肺部体征阳性率,影像学检查,CT表现为斑片状或大片阴影， 高分辨率CT（HRCT）可见马赛克灌注征象、单侧肺透亮度增加。RMPP的影像学改变比较明显，常表现为大病灶肺炎和单侧或双侧胸腔积液等。,纤维支气管镜,病变部位的支气管黏膜充血水肿，还有多少不等的黏性分泌物附着，部分支气管通气不畅，管壁黏膜小结节样突起，管腔开口狭窄。,治疗,大环内酯类抗生素：首选药物 红霉素 阿奇霉素 罗红霉素 克拉霉素等 喹诺酮类如左氧氟沙星、加替沙星和莫昔沙星等， 四环素类也用于肺炎支原体肺炎的治疗 阿奇霉素 对组织效果较好 阿奇霉素续贯疗法 红霉素 对血液效果较好 胃肠道反应较重 重症病例可加用激素,治疗,红霉素首选 对消除支原体肺炎的症状和体征明显，但消除MP效果不理想，不能消除MP的寄居。 常用量一为50mg/(kgd)，轻者分次口服治疗即可， 重症可考虑静脉给药（ 30/(kgd，分三次）。白霉素（leucomycin） 无明显毒副作用，比较安全，口服量为2040mg/(kgd)，分4次服用；静滴量为10-20mg/(kgd)。疗程一般主张不少于23周，停药过早易于复发。,治疗,阿奇霉素是一种半合成的氮杂15元大环内酯类抗生素, 有良好的组织渗透性,组织浓度高,在细胞和组织内的浓度可超过血液浓度的10100倍,炎症部位较非炎症部位浓度高6倍 临床上应用阿奇霉素3d即可停药,但在细胞内和被释放出的阿奇霉素浓度于57d内仍超出常见敏感细菌的最小抑菌浓度,而继续保持抗菌活性。,治疗,阿奇霉素3天疗法：10mg/( kgd)，每日1次, 服3d停4d; 5天疗法：第1天口服10mg/kg,第25d口服5mg/kg,总剂量与3天疗法相同中至重度支原体肺炎,我们以静脉给药为主,可选择阿奇霉素, 10mg/( kgd),每日1次,用5d停3d (或用3d停4d)为一个疗程,总计23个疗程或更长。 阿奇霉素在静脉滴注过程中引起患儿尖端扭转综合征,治疗及预防,抗生素的合理应用RMPP患儿往往对所用药物产生耐药而表现疗效不佳，并可能存在混合感染，临床表现为持续发热，病情较重。在选用抗生素时要考虑其发病原因、机制和肺炎支原体血症的存在。由于肺炎支原体血症患儿红霉素有效血浓度明显高于阿奇霉素，前者疗效优于后者，因此在肺炎支原体血症时选用红霉素的理由较阿奇霉素更为充分。注意，由于MP 抗体存在于感染后的多个时相，因此治疗的起始点应该为血清学检测滴度 1 ：160，而不能仅凭血清检测阴性或阳性来决定是否用药。,治疗及预防,联合用药 RMPP患儿对常规使用的大环内酯类抗生素产生耐药和病情较重者。 大环内酯类药物+利福平治疗RMPP 对反复发热、咳嗽、病情迁延，合并肺外器官损害时，小剂量、短疗程应用利福平的疗效较单一应用红霉素或阿奇霉素为佳，能缩短病程，且未发现有明显的不良反应。 RMPP是因混合感染所致时，需要考虑联合抗细菌、抗病毒和抗真菌药物一起应用。,治疗及预防,RMPP应用肾上腺糖皮质激素的适应症 急性期病情发展迅速严重 肺不张、 肺间质纤维化、 支气管扩张 肺外并发症RMPP应用肾上腺糖皮质激素机理 抑制sICAM-1表达，从而阻断相关的免疫学发病机制。RMPP肾上腺糖皮质激素用法在有效抗生素使用时，激素用法为： 氢化可的松或琥珀酸氢化可的松5-10 mg/(kgd）,静滴;地塞米松0.1-0.25 mg/（kgd）,静滴； 泼尼松龙1-2 mg/（kgd）,分次口服，3 5 d 为1 疗程,纤维支气管镜的应用,纤维支气管镜灌洗治疗的优点:( 1)可以明确肺炎的致病菌,为临床抗生素的选择提供可靠依据;(2)有效地清除下呼吸道黏稠分泌物及有害的病原微生物,改善气道阻塞,减少致病菌的侵害 ( 3)直接观察到气管黏膜改变(4)直接局部给药,有利于