糖尿病肾病理论与实践

糖尿病肾病理论与实践,复旦大学附属华山医院肾脏科林善锬,DN病程的特奌,功能障碍很早己有临床表现时病变己重早期肾脏损标记不被一般人重视(MA)心血管併发症在肾损的同时存在,DN时的高灌注,出现很早特别是IDN病生基础是肾小球入球小动脉阻力下降在合并高血压背景下或正常血压偏高时肾小球内跨毛细血管压力即可过高,DN高灌注原因,血管活性物质对入球小动脉扩張作用ANPPGIGF生长激素等致密斑负反馈机制失常肾间质压力改变影响压力排钠关系,肾小球内跨毛细血管压力过高的后果,毛细血管内膜压力引导性损害系膜细胞上皮足突细胞内AngII表达过多作用於肾小球内各组织导致病理后果上皮足突细胞上AngII受体上调致使足突细胞脱落、旦白尿形成,压力刺激可以使系膜细胞产生AngII,局部产生的血管紧张素可以直接对肾小球内各成份直接作用,肾小球,肾小球细胞,内皮素,细胞外基质金属蛋白酶,巨噬细胞,生长因子,纤维细胞,肾小球毛细血管,单核细胞,血管紧张素I,AngII,血管紧张素II,KidneyInternational65(1),30-39.,压力刺激可以使AT1R在足突细胞上表达过多,AII通过NFkB对内皮细胞、平滑肌细胞等作用促使它们朝动脉粥样硬化病变发展,G血管紧张素可以使肾小球内皮细胞胞漿骨架结构异常从而影响选择滤过功能,旦白尿,旦白尿,小管重吸收诱致小管间质病变,肾病进展肾衰,旦白在肾小管重吸收所啟动的基因,NFB相关基因ETMCPRANTESGMF相关基因CD100,OPOXRE相关生长因子相关EGFBMPVEGF,旦白在肾小管重吸收所致后果,补体活化啟动局部RAS,糖代谢障碍,醛糖还元酶通路激活已醣胺生成过多OGT活跃导致PAI-ITGF过多PKC活化AGE形成,ROSPKC,生长因子细胞因子趋炎性物质,单核细胞吸附MCP-1活化CD11b/18表达造血,内皮细胞内皮细胞功能障碍单核细胞黏附ICAM-1VCAM-1凋亡生长因子细胞因子,VSMC收缩增生移动凋亡细胞因子生长因子基质金属蛋白酶,脂质氧化ox-LDLLox-1表达,凝血PAI-1tPA,AT1受体,氧化应激,斑块形成,内皮细胞功能障碍,斑块破裂血栓,高糖,DAG,PKC,eNOS,ET-1,VEGF,TGF-,PAI-I,NFk-B,NAD(P)H氧化酶,血流异常,血管新生通透性改变,ECM,血管阻塞,趋炎性基因表达,多种后果,胶元FN,纤溶,ROS,RAS系统激活在DN发病中起重要作用,早期肾脏异常血流动力学ROS生成PKC兴奋AGE的促氧化作用高糖本身对RAS的兴奋作用,RAS兴奋与PKC的激活,AT1,PLC,PIP2,DAG,PKC,PKC,糖尿病肾病的发病机制,RAS的激活,高血糖,多元醇通路,非酶糖基化,脂质代谢紊乱,DN,氧化应激损伤,DAG-PKC通路,AmJPhysiolRenalPhysiol286:F1039-F1045,2004,高糖可以兴奋RAS,Ang与高糖协同作用可能机制,协同刺激TGF产生协同刺激PDGF产生共同刺激PAI-1产生，抑制细胞内蛋白酶共同诱导细胞外基质的产生共同抑制NO合成酶及cGMP产生共同增加细胞内PKC活性共同促进近端肾小管GluT1表达和活性,DN诊断中特别注意的一些问题,肾脏异常血流动力学,RPFGFR过高对ACEI或ARB相反反应异常反应严重程度与肾脏受累与否正相关,Diabetes51:2025-2028.2002,提示：1.RAS已兴奋但仍然未能完全克服高RPF2.过度兴奋的RAS可作用於出球小动脉使GFR过高、压力过高以及通过非压力依赖性机制造成损害,MA,必需是单纯白旦白尿,不仅代表肾损害也合併全身内皮障碍,合并夜间勺状血压特奌消失,NEnglJMed,Vol.347,No.11September12,2002,DifferenceresponsetoHighglucoseaccordingtodifferentN/D,Diabetes2993No4,DifferenceinhemodynamicresponsetoAngIIindifferentN/D,Diabetes2003;4.354,尿中足突细胞排出数目,与微量白旦尿发生及程度相平行可以作为推测DN发生与否以及进展予后等重要参考,DIABETES,VOL.51,OCTOBER2002,PodocytenumberandAER,尿中TGF排泄量可能反映DN活动程度,生长发育对DN的影响,主要对I型DN较肯定，最近材料提示对II型也有关有关机制GHIGHNO,EffectofpubercyandDN,DN肾穿刺指征,I型DN青春发育前，或无视网膜病变II型DN有高血压，但家族史不明显者尿沉渣显多形性，并多变者DN合并肾病综和症眼底病变不明显者,其他可幇助确诊的指标,高血压难治且对盐敏感较多蛋白尿但GFR相对下降不够明显肾功能减退但肾脏体积相对缩小较少与同等肾功能降低对比，贫血出现相对较早合并较明显其他代谢综和症表现（DN）合并典型神经病变，特别是姿位性低血压,DN的治疗,血糖控制血压控制干预发病机制PKC受体阻滞抗氧化应激ADR阻滞剂AGE干预剂ACEI+ARB降脂饮食控制,血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响,0-2-4-6-8-10-12-14,9598101104107110113116119,r,=0.69;P0.05,130/85,140/90,UntreatedHTN,GFR(mL/min/year),平均动脉压MAP(mmHg),未治疗的高血压,64,IRMA2尿白蛋白排泄率恢复正常,伊贝沙坦,ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.,RENAAL蛋白尿自基线的变化值,Proteinuriameasuredastheurinealbumin:creatinineratiofromafirstmorningvoid.,0,12,24,36,48,Months,中位数变化%,-60,-40,-20,0,20,40,751,661,558,438,167,167,167,167,167,167,p=0.0001,762,632,529,390,130,130,130,130,130,130,P,L,35%OverallReduction,Dataonfile,MSD,P(+常规治疗),L(+常规治疗),RENAAL首要终点,终末期肾病,终末期肾病或死亡,血肌酐加倍,0,12,24,36,48,月,事件%,p=0.010,危险性下降:20%,751,714,625,375,69,69,69,69,69,69,762,715,610,347,42,42,42,42,42,42,月,事件%,p=0.006,危险性下降:25%,751,692,583,329,52,52,52,52,52,52,762,689,554,295,36,36,36,36,36,36,0,12,24,36,48,月,事件%,762,715,610,347,42,42,42,42,42,42,751,714,625,375,69,69,69,69,69,69,p=0.002,危险性下降:28%,P,L,P,L,P,L,Dataonfile,MSD,P(+常规治疗),L(+常规治疗),P(+常规治疗),L(+常规治疗),P(+常规治疗),L(+常规治疗),IDNT进展至血肌酐升高一倍的时间,LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.,LIFE:LosartansignificantlyreducedPrimaryEndpoint,AtenololLosartan,1614121086420,Proportionofpatientswithfirstevent(%),0612182430364248546066,Time(months),NumberatriskLosartanAtenolol,4605,4524,4460,4392,3412,4247,4189,4112,4047,3897,1889,901,4588,4494,4414,4349,4289,4205,4135,4066,3992,3821,1854,876,Adjustedriskreduction:13.0%,p=0.021Unadj