2017AD患者药物治疗的优化管理高平教授2017824

Click to edit Master title style,Click to edit Master subtitle style,AD患者药物治疗的优化管理 疗效与安全性的共赢,主要内容,老年人群及用药特点AD患者及用药特点AD药物治疗的优化选择,2015年世界人口展望报告：全球人口老龄化速度加快,2015年世界人口达73亿，其中60岁以上人口9.01亿2015-2100年，中国60岁以上人口将由15.2%增加至39.6%,欧洲,北美,拉丁美/加勒比海,亚洲,澳洲,非洲,全球60岁以上人口分布比例,World Population ProspectsThe 2015 Revision,近50%老年人患病3种及以上,Vetrano DL, et al. Eur J Intern Med. 2016; 27: 62-7.,一项回顾性队列研究，共纳入6903例参与者，平均年龄82.2岁，平均患有2.6种疾病,患有疾病种类,老年人用药问题严峻，需引发关注,Naples JG, et al. J Am Geriatr Soc. 2016; 64(2): 401-8.,多重用药：由于肝脏或肾脏疾病，12%1种药物；30%1种药物可避免重复用药：40.4%-43.5%潜在药物-疾病相互作用（PPDIs）：10.4%患者1PPDIs,Schneeweiss S, et al. CMAJ. 2007; 176(5): 627-32.,抗精神病类药物使用率在老年人群中总体呈逐年增加趋势,共纳入37241例英国老年人群，传统抗精神病类药物12882例，非典型抗精神病类药物24359例,Gurwitz JH, et al. JAMA. 2003; 289(9): 1107-16.,老年患者服用抗精神病类药物后，各系统不良事件均可发生,共纳入27617例老年人，均服用抗精神病类药物，其中1523例伴有药物相关不良事件,尤其是伴有认知障碍的老年患者，药物不良反应发生率最高近40%,Kanagaratnam L, et al. Maturitas. 2016; 85: 56-63.,老年人用药物安全问题，关键在于生理学发生改变,老年人心血管系统的生理学变化,MD Cheitlin. AJGC. 2003;12:9-13,动脉顺应性降低心肌细胞肥大，增加间质纤维化，心肌细胞功能不足，L型Ca通道激活延迟窦房结起搏细胞凋亡，纤维化，并且希氏束细胞丢失心脏和瓣膜的纤维骨架纤维化和钙化-肾上腺素能刺激的反应性降低，压力感受器和化学感受器的反应性降低,老年人消化系统的生理学变化,孙学东.中国医院用药评价与分析. 2002, 2(1):54-55,胃肠蠕动减慢：胃肠道平滑肌张力与括约肌功能降低，使得胃肠蠕动减慢，胃肠排空速度下降，可能增加药物在肠腔内转运时间，进而增加其吸收量，也可能影响口服药物的作用开始时间及达峰时间，还可能导致某些药物的重吸收内脏血流量减少：影响药物在肠道内吸收速度，可使药物的血浓度高峰值降低胃粘膜萎缩：影响药物的吸收胃酸减少：pH值升高，影响药物离解、吸收肝脏变化：重量减轻；功能性肝细胞随着年龄的增加而减少；肝脏血流量减少；肝微粒体酶活性降低，对于氧化还原、水解等药物代谢过程都有不利影响,老年人神经系统的生理学变化,中枢神经系统的生理老化脑萎缩神经细胞丢失老年斑和神经元纤维缠结神经介质的变化,戴富林. 老年学杂志. 1992;2(11)：118-119.,老年人的生理学变化，引发药代动力学和药效学变化,Mukhtar O,et al. Clin Med. 2015 Feb;15(1):47-53.,给老年人处方时需考虑：年龄和身体机能、药代动力学和药效学变化、多重用药和恰当处方,老年人是医疗救护中的特殊群体，又是多病求医的主要群体因此，对老年人的疾病须高度重视，对老年人用药亦必须慎重对待给老年人处方时需考虑：年龄和身体机能、药代动力学和药效学变化、多重用药和恰当处方,主要内容,老年人群及用药特点AD患者及用药特点AD药物治疗的优化选择,痴呆等疾病为老年人常见疾病,Vetrano DL, et al. Eur J Intern Med. 2016; 27: 62-7.,患者百分比,一项回顾性队列研究，共纳入6903例参与者，平均年龄82.2岁，平均患有2.6种疾病,Laroche ML,et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Sep;22(9):952-60.,AD患者常伴多种合并症,占合并症总数的百分比,法国一项横断面研究，共纳入1332例痴呆患者（AD：65.5%，混合性痴呆 ：14.8%, 血管性痴呆：7.1%, 路易体痴呆：4.4%)，,额颞痴呆：3.9%，其他：4.3%），平均年龄82.08.0岁,N=1332，痴呆患者平均伴有4.02.4种合并症伴高血压患者占总痴呆人数的50.1%, 肾衰竭患者占总痴呆人数的50.9%, 糖尿病患者占总痴呆人数的37.3% ，抑郁症患者占总痴呆人数的25.6%Charlson合并症指数2, 药物相关不良事件发生风险明显增加,合并症总数：n=5306,精神障碍,AD药物与其他药物相互作用致不良反应发生，且随剂量增加而增加,Gauthier S, et al. Drugs Aging. 2001; 18(11): 853-62.,AD常用药物ChEIs与其他药物相互作用，导致胆碱能相关不良反应,由于ChEIs相关不良事件停止治疗率随剂量增加而增加,AD患者抗精神病药物使用率高，不良事件发生率同样很高,Martinez C, et al. BMJ Open 2013;3:e002080.2. Wang J,et al.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Jan;86(1):101-9.,一项英国临床实践研究数据库的队列研究，纳入痴呆的患者50349例和50349例配对对照1对15项随机对照研究进行Meta分析，使用NPI量表评估ChEIs治疗AD患者的BPSD情况2,AD治疗药物不良反应主要集中于胃肠道、中枢神经系统及精神障碍,常见引起不良反应的药物中，抗痴呆药物占28.9%，其中胃肠不良反应占23.2%，中枢神经系统不良反应占17.4%，精神障碍占8.7%其中31.9%为严重不良反应，47.8%的不良反应可以预防药物不良反应可加重痴呆患者的认知损伤,Laroche ML, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Sep;22(9):952-60.,发生率（%）,Hort J, et al. Eur J Neurol. 2010 Oct;17(10):1236-48.,2010年EFNS指南对于AD患者的管理推荐,EFNS：欧洲神经病学会联盟,多个指南对于药物选择的推荐：需权衡药物治疗的获益与风险,1. Hort J, et al. Eur J Neurol. 2010 Oct;17(10):1236-48.2. Am J Psychiatry. 1997 May;154(5 Suppl):1-39.3. Qaseem A, et al. Ann Intern Med. 2008 Mar 4;148(5):370-8.,EFNS：欧洲神经病学会联盟APA：美国精神病学会ACP：美国临床医师协会,AD患者管理要充分考虑药物疗效和安全性的平衡,疗效,安全性,Jones RW. Int J Geriatr Psychiatry. 2010 Jun;25(6):547-53.,合理的药物剂量,治疗的安全性和耐受性,基于指南对于AD患者管理的推荐，在临床实际药物选择中：需权衡获益和风险，选择疗效和安全性佳的药物,AD的优化管理:主要是在药物治疗过程中选择不良反应少的药物，同时通过增加药物剂量来提高药物的疗效，这样才能获得疗效和安全性的双赢。,AD患者应用ChEIs的潜在药物相互作用指南,Maryam Mehrpouya, Sara Ataei, Amir Nili-Ahmadabadi,M Maryam, et al. Journal of Applied Pharmaceutical Science Vol. 7 (01), pp. 223-226, January, 2017,Potential drug interactions with cholinesterase inhibitors in Alzheimer patients: A guideline for Neurologists,药物相互作用（抗抑郁药物部分）,M Maryam, et al. Journal of Applied Pharmaceutical Science Vol. 7 (01), pp. 223-226, January, 2017,药物相互作用（抗精神病药物部分）,M Maryam, et al. Journal of Applied Pharmaceutical Science Vol. 7 (01), pp. 223-226, January, 2017,药物相互作用（心血管药物部分）,M Maryam, et al. Journal of Applied Pharmaceutical Science Vol. 7 (01), pp. 223-226, January, 2017,药物相互作用（相互作用举例）,M Maryam, et al. Journal of Applied Pharmaceutical Science Vol. 7 (01), pp. 223-226, January, 2017,主要内容,老年人群及用药特点AD患者及用药特点AD药物治疗的优化选择,1906-2016 阿尔茨海默110周年,Auguste Deter,首例最终确诊为AD的患者,1906,1910,德国精神科学家Emil Kraepelin首先命名AD,1993,首个AD药物Cognex 获FDA批准,1996,2002,首个ChEI Aricept获FDA批准,2003-2016,新药研发阶段,易倍申获欧盟批准,/timelines/the-history-of-alzheimers-diseaseZemek F, et al. Expert Opin Drug Saf.2014 Jun;13(6):759-74.,AD新型治疗策略不断涌现,Cacabelos R, et al. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2016 Feb 2.,过去20年，已有超过1000种不同的化合物成为AD治疗的潜在候选药物,Mangialasche et al. Lancet Neurol. 2010; 9 (7): 702716,突触可塑性,抗炎,神经保护,抗淀粉样蛋白,已上市的ChEIs与易倍申仍然是全球AD患者的主要治疗选择,ChEIs治疗老年AD患者后，心血管、骨折等不良事件发生率显著增加,Gill SS, et al. Arch Intern Med. 2009 May 11;169(9):867-73.,一项人群队列研究研究，共纳入19803名ChEI治疗的痴呆老年患者，61499例未接受ChEI治疗的对照患者,研究结果显示：使用ChEI可使老年AD患者的晕厥心动过缓永久性起搏器植入和臀部骨折风险分别增加76%69%49%和18%,校正风险比,ICTUS研究是评估欧洲AD患者使用ChEIs情况的前瞻性队列研究，共纳入557例AD患者，MMSE评分：10-26，随访时间2年，结果显示，共73例患者停止服用ChEIs，并分析停药原因。ChEIs抑制剂：多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀停药率分别为：MMSE：21-26：11.03%；MMSE16-20：9.99%； MMSE15：4.75%,停药原因：无法接受药物副作用：48.8%医生停止处方ChEIs：11.0%患者和护理者拒绝服用：9.8%依从性问题：8.5%药效不足：7.3%药物费用、心血管并发症及其他,Gardette V,et al.CNS Drugs. 2014 Feb;28(2):157-70.,ChEIs持续使用率下降，安全性不佳为主要原因,2015 国际药物安全性研究：ChEIs药物不良反应提示处方应谨慎,Krger E, et al. Ann Pharmacother. 2015; 49(11): 1197-206.,19982013年间58个国家的18955个报告（43753 ADRs）被上报，60.1%发生在女性中；平均年龄77.4岁，报告最多药物为卡巴拉汀和多奈哌齐（均41.4%）,神经精神系统疾病为最频繁报告和严重性ADRs严重心血管事件被频繁报告，说明该类事件的重要性此前被低估考虑到患者的易感性及用药的频率，处方ChEI前应谨慎,百分比,Shi X, et al. Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2016 Jan 14.,2016年比较FDA说明书最新结果：易倍申安全性问题更少，ChEIs安全性不佳,从FDA的dailyMed网站获取ChEIs和美金刚的说明书，并进行对比：美金刚的安全性问题更少ChEIs显示神经系统、心血管、胃肠道及肺反应；当服用卡巴拉汀或加兰他敏时，会发生超敏反应；尤其在两个RCT研究中，伴有轻度认知障碍患者服用加兰他敏后观察到死亡事件,2015 AD药物潜在不良事件报告分析危及生命的不良事件发生风险：ChEIs易倍申,ROR：报告比值比是失衡算法中的一种，若ROR1，即药物实际发生不良事件与预期不良事件比值1，则表示该不良事件与药物存在必然联系，不良事件信号产生。ROR2，则提示未来说明书需要修改或安全性内容需引发FDA讨论DME：与药物相关的严重的特异性安全事件红色标注代表药物相关不良事件的ROR比值最高，同时在FDA相关说明书中未作为风险事件公开,* 艾斯能贴剂版本的说明书中未列出多个贴剂同时使用会出现死亡风险的精到,危及生命的不良事件的信号分析：美金刚ROR信号均为最低值，即说明发生相关不良事件风险最低卡巴拉汀：心力衰竭、死亡、呼吸衰竭、感染性休克风险最高加兰他敏：发生功能神经阻滞剂恶性综合症风险最高多奈哌齐：突然死亡发生风险最高，且ROR值高达12.46,与ChEIs相比，易倍申禁忌或慎用疾病更少,Jones RW. Int J Geriatr Psychiatry. 2010 Jun;25(6):547-53.,ChEIs治疗AD患者发生不良事件相关机制,ChEIs抑制乙酰胆碱酯酶活性，增加乙酰胆碱向神经和神经肌肉的运输，这一药理活动发生于全身，高水平抑制乙酰胆碱酯酶会伴随大范围的不良事件,乙酰胆碱释放增加,激活中枢毒蕈碱样受体,颤栗和心动过缓,激活中枢和外周毒蕈碱样,恶心和呕吐,刺激外周毒蕈碱样受体,腹泻,肌无力,过度刺激神经肌肉接头处尼古丁受体,Gauthier S,et al.Drugs Aging. 2001;18(11):853-62.,起始服用ChEIs体重减轻风险增加，且发生机制与胃肠道不良反应相关,1. Sheffrin M, et al. J Am Geriatr Soc. 2015; 63(8): 1512-8.2. Uchiyama T, et al. J Smooth Muscle Res. 2004; 40(6): 237-47.,起始服用ChEIs常发生相关胃肠道不良反应，或与体重减轻有关胃肠道内胆碱能活性增加，常发生腹泻，恶心、呕吐和厌食等，乙酰胆碱与毒蕈碱型胆碱受体（M2）结合增加，导致平滑肌收缩增加、运动增加，括约肌松弛起始服用ChEIs后常发生厌食，由于恶心和厌食减少食物摄入引发体重减轻,乙酰胆碱与毒蕈碱型胆碱受体（M2）结合,当ChEIs单药治疗效果不佳或不能耐受时的治疗方案如何选择？,联合治疗？,单药加量？,换药？,Passmore AP,et al.J Neurol Sci. 2005 Mar 15;229-230:141-6.,多奈哌齐5mg/d和10mg/d临床获益显著优于安慰剂,一项回顾性研究，共纳入10项研究进行汇总分析，共2376例轻中度AD患者，MMSE评分均值为19.54.4，分为安慰剂组（n=874）、多奈哌齐5mg/日(n=821)和多奈哌齐10mg/d组(n=642)，治疗时间12-24周。多奈哌齐10mg/日组治疗方案：接受多奈哌齐5mg/日治疗7-28天后，再增加剂量至10mg/日,与基线相比，LS均值变化,Courtney C,et al.Lancet. 2004 Jun 26;363(9427):2105-15.,多奈哌齐10mg/d临床获益优于多奈哌齐5mg/d，但无显著性差异,一项RCT研究纳入486例轻中度AD患者（MMSE 10-26分）分为多奈哌齐治疗组（5mg/日：n=117；10mg/日：n=125）和安慰剂治疗组（n=244）；共三个治疗周期，每个治疗周期为48周,多奈哌齐治疗AD患者剂量加倍后，疗效未加倍,双盲对照24周研究，入组473例患者，分别接受多奈哌齐5mg、10mg及安慰剂治疗。研究显示：5mg和10mg多奈哌齐剂量组的ADAS-cog的评分改变分别为2.8分和3.1分，但两组之间无显著统计学意义,ADAS-cog评分自基线改变均值（SE）,Source: Aricept label May 2012 revised,多奈哌齐单药剂量加倍，认知未进一步改善,共纳入24例中重度AD患者， MMSE评分为15.256.24；接受多奈哌齐5mg/日治疗至少4月后，出现疾病进展，增加多奈哌齐剂量至10mg/日，平均治疗时间211107 天脑血流量评估参数：严重性-特定区域内的脑血流量减少量；程度（%）-特定区域内的脑血流量减少的比例；比率：大脑脑血流量减少量/特定区域内脑血流减少量的比率,多奈哌齐剂量加倍后，MMSE评分无显著改善,Kanaya K,et al.Psychogeriatrics. 2012 Sep;12(3):172-8.,*,多奈哌齐剂量,严重性,程度（%）,比率（倍数）,多奈哌齐剂量加倍后，脑血流量无改善,* 与5mg/日相比，P0.05,*,*,*,* 与5mg/日相比，P0.05,多奈哌齐单药剂量加倍，BPSD未见显著改善,NPI评分,P=0.102,P=0.832,P=1.000,P=0.301,P=0.028,P=0.414,P=1.000,P=0.943,P=0.676,P=0.500,P=0.483,与多奈哌齐5mg/日相比，多奈哌齐10mg/日未显著改善轻中度AD患者总体BPSD（其中仅焦虑显著改善）,共纳入27例轻中度AD患者，MMSE评分均值为18.613.3，平均年龄66.617.6，AD持续时间3.01.1年，已接受多奈哌齐5mg/日治疗至少3个月，平均治疗时间为13.98.3月，家人或护理者确认疾病症状进展后，多奈哌齐增加至10mg/日，对比增加剂量前4周和增加剂量后8周的BPSD变化,Yatabe Y,et al.Psychogeriatrics. 2013 Jun;13(2):88-93.,一项汇总分析纳入10项研究共2376例轻中度AD患者（MMSE 19.54.4分），分为安慰剂组（n=893）、多奈哌齐5mg/日（n=821）和多奈哌齐10mg/日组（n=662），治疗时间12-24周,Passmore AP,et al.J Neurol Sci. 2005 Mar 15;229-230:141-6.,多奈哌齐剂量加倍后，腹泻、恶心、失眠、呕吐等不良事件发生率明显增加,患者百分比,多奈哌齐剂量加倍后体重减轻的患者比例显著高于安慰剂,J Birks,et al. The Cochrane Library. 2006; 1-17.,24周时，体重减轻患者比例,纳入16项研究进行Meta分析，共包括4365例AD患者，对247例多奈哌齐患者和251例安慰剂患者进行了体重减轻情况的评估,ChEIs联合易倍申伴有潜在的协同作用机制,1. Ihalainen et al. Neuropharmacology 2011; 61 (5-6): 891899; 2. Francis PT,et al.Expert Rev Neurother. 2012 Nov;12(11)1351-65.,易倍申联合ChEIs能协同影响Ach的释放,大鼠海马中的乙酰胆碱水平,800,600,400,200,0,Ach增加百分比 (SE),美金刚5 mg/kg (n=11),美金刚 + 多奈哌齐 (n=11),多奈哌齐0.5 mg/kg (n=11),Ihalainen et al. Neuropharmacology 2011; 61 (5-6): 891899,实验使用了5 M 新斯的明*与两种单药治疗的加和相比，p0.05 (t-test; t=2.6) 加和=两种药物各自引起的增幅相加,583%,167%,73%,240%,ChEIs联合易倍申使用率随着疾病进程逐渐升高,Zhu et al. Alzheimer Dis Assoc Disord 2010; 24 (4): 354359,年,6年内， ChEIs单药使用率从78.6%降至32.4%；ChEIs联合美金刚使用率从2.0%上升至40.5%,纳入Predictors研究中201例轻度AD患者，平均年龄76岁，MMSE评分均值为22，BDRS评分均值为4.8，从疾病早期开始随访，随访时间6年，评估ChEIs和美金刚的使用情况,40.5%,2.0%,78.6%,32.4%,患者百分比（%）,ChEIs联合易倍申可能获益更多,认知1,2,3,4,5,7,8功能/日常生活能力1,4,5,6,7,8,9 行为5,4,8整体2,4,激越7,8攻击9妄想8 语言/交流障碍7,冷漠2抑郁6记忆力4注意力4,美金刚治疗可减少日常护理时间10,多奈哌齐单药,美金刚单药,1. Winblad et al. Lancet 2006; 367 (9516): 10571065; 2. Black et al. Neurology 2007; 69 (5): 459469;3.Homma et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2008; 25 (5): 399407;4. Winblad et al. Curr Med Res Opin 2009; 25 (11): 25772587; 5. Feldman et al. Neurology 2001; 57 (4): 613620; 6. Feldman et al. J Am Geriatr Soc 2003; 51 (6): 737744; 7. Reisberg et al. N Engl J Med 2003; 348: 13331341; 8. van Dyck et al. Alzheimer Dis Assoc Disord 2007; 21 (2): 136143; 9. Winblad 21 (5): 327340,多奈哌齐联合易倍申治疗AD患者的各领域临床获益显著优于多奈哌齐单药,Gauthier S,et al.Alzheimers Dement. 2013 May;9(3):326-31.,LOCF分析（末次观察结果转接分析）,对一项随机、双盲、安慰剂对照研究进行回顾性分析，共纳入404例中重度AD患者，MMSE评分：5-14分，均已接受稳定剂量多奈哌齐治疗至少3个月，随机分为多奈哌齐联合安慰剂组（n=201）和多奈哌齐联合美金刚组（n=203） ，治疗时间24周,SIB评分认知,ADCS-ADL19评分功能,CIBIC-plus评分整体,NPI评分 BGP评分行为,与基线相比，24周评分变化,SIB=严重损害量表；ADCS-ADL19 =日常生活活动量表；CIBIC-plus=印象变化量表； NPI=神经精神问卷；BGP=老年行为分级量表,Matsunaga S,et al.Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Dec 28. pii: pyu115.,ChEIs 联合易倍申治疗AD患者严重不良事件发生风险未增加,严重不良事件（4项研究，n=1300）,纳入7项RCT研究进行Meta分析，共2183例AD患者，研究时间均值为27周，评估ChEIs 联合美金刚治疗疗效及安全性,ChEIs联合易倍申发生胃肠道等不良事件风险低于ChEIs单药,Muayqil T,et al. Dement Geriatr Cogn Dis Extra. 2012; 2(1): 546-72.,平衡困难、跌倒、意外受伤,胃肠道不良事件,头昏或恶心,ChEIs联合易倍申胃肠道不良事件风险降低：其机制与美金刚阻断5-HT3受体相关,Zheng H, et al. Pharmaceuticals (Basel). 2014; 7(2): 113-35.,美金刚与多个主要靶点和次要靶点相互作用，呈现神经保护作用，在临床中的疗效和耐受性佳美金刚主要靶点为非竞争性NMD