2016透皮吸收制剂

透皮吸收制剂,杭州师范大学医学院王淑玲,第一节 概述,含义和特点1.含义 透皮给药系统：Transdermaldrug delivery systems (TDDS) ，是指经皮肤给药而引起局部和全身治疗作用的一类制剂，在欧美国家习称贴剂(patch)。皮肤双重屏障：既可抵抗微生物和外邪的侵袭，又可防止生理上基本物质的逸失。有些药物因分子结构特性和在辅料作用下可少量透过皮肤发挥全身作用。,2.组成,TDDS是一类可按程序输送药物的贴膜剂，一般可分为五层（膜控释型） 。背衬：防止药物流失和潮解，复合铝箔。药物贮库：提供药物及释药能量，含主药、高分子材料、促进剂、溶剂等。控释膜：含EVA(乙烯一醋酸乙烯共聚物)、致孔剂组成微孔膜粘附层：由无刺激和无过敏性的粘和剂组成，如：天然与合成胶，压敏胶保护膜：附加塑料薄膜,3 特点,第二节影响透皮吸收的因素,一、皮肤的生理构造与透皮吸收过程1皮肤构造表皮、真皮、皮下组织、毛发、汗腺、皮脂腺角质层：外来物质的主要屏障，对脂溶性药物阻力小(15-20um) 表皮：胞内主要是水性溶液，药物容易通过(50-100um) 。真皮：疏松结缔组织，含水量30%，毛细血管丰富、对药物穿透阻力小。皮下组织：脂肪组织，药物可通过血管和淋巴管吸收。,毛发,表皮,真皮,皮下组织,2药物吸收过程,3药物吸收途径透过角质层和表皮：进入真皮，经毛细血管转移进入体循环，为主要途径(体表面积1.5-2m2)。通过毛囊与皮脂腺：皮脂腺分泌物为油性，利于脂溶性药物的穿透，加表活剂可促进。汗腺：仅占皮肤面积的0.11%。,二、影响透皮吸收的剂型因素,1药物的性质溶解性和油水分配系数(K)：一般脂溶性水溶性药物，K值适中者具有较高的穿透性。分子特性：M 600难透过，M3000不能透入，甾类药物-OH数，穿透力。在基质中的状态：溶解态混悬态，微粉化细粒。,2.基质和附加剂性质,基质和附加剂的组成及性能可影响药物在基质中的特性和皮肤患处的生理功能，从而影响药物的吸收。基质的特性和亲合力：一般乳剂型基质动物油脂、羊毛脂植物油烃类。pH：酸性药物pHpKa，碱性药物pHpKa时(呈分子型)利于穿透和吸收。附加剂：加表活剂、透皮吸收促进剂可增加药物的穿透和吸收。,三、影响透皮吸收的生理因素,皮肤的水合作用：水溶性药物的促进脂溶性药物，含水量达50%以上时，药物的透过性可增加510倍。角质层厚度：足底手掌腹部背部前额耳后和阴囊；老人儿童，男人女人。另外，穴位皮肤条件：角质层受损其屏障功能受损，湿疹、溃疡、烧伤创面正常；皮肤温度，渗透性。皮肤的结合与代谢：药物与皮肤脂质结合，形成药物贮库，可延长药物停留时间；药物可在皮肤内酶的作用下代谢。,第三节 药物透皮吸收的促进方法,透皮给药系统的给药剂量与有效释药面积有关，增加面积可增加给药剂量，但TDDS面积一般不大于60cm2，要求药物有一定透皮速率。化学方法：化学吸收促进剂的使用（PSA），前体药物的合成，脂质类物质的合成等。物理方法：离子渗透法，电致孔法，超声波法，无针注射系统（高速微分），除去角质层，角质层的水化作用，温热热能法。生物学方法：生物转化前体药物，皮肤代谢抑制剂的合用。,一、透皮吸收促进剂的使用,促进剂要求：可逆、无毒、无刺激、无过敏反应、性质稳定，不与药物和附加剂反应。 有机溶剂：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、DMSO、DMF（N,N-二甲基甲酰胺） 。表面活性剂：可与生物膜相互作用，促进药物吸收。有机酸和醇：油酸、亚油酸、月桂醇，可增强脂质的流动性。氮酮类：月桂氮酮及其同系物。角质保湿剂：增加角质层的水化作用和类脂的流动性。萜烯类：挥发油等，可刺激毛细血管循环，具有较强的渗透促进能力。,二、制备前体药物,为增加药物通过皮肤的速率，可对药物进行化学修饰或生物转化，制备前体药物。亲水性药物增加脂溶性，提高在角质层内的溶解度。强亲脂性药物引入亲水基团，利于药物从角质层向活性皮肤组织中的分配。前体药物在渗透皮肤的过程中，被活性表皮内酶分解或体内酶的作用转变为母体药物。,三、应用离子导入技术,1含义指利用电流将离子型药物或能形成带电胶粒的非解离药物经电极定位导入皮肤、粘膜，进入局部组织或体循环的一种生物物理方法。（低聚核苷酸、两性霉素、酮洛芬 ）用在皮肤上的电压降一般为0.1V-5V。,2离子导入机理,离子导入：通过毛孔和汗腺等旁路途径产生电位差。电渗作用：使皮肤两侧液体产生定向移动。诱导新生通道：电流使角质层类脂分子定向排列形成可逆性孔穴，也称为电致孔。（电致孔在皮肤上电压降大于100V）。 增强皮肤水合作用：电场下水合作用、药物的渗透力。,3 影响离子导入因素,影响因素主要包括药物的扩散和电场的促进作用。药物因素药物的解离性质：解离子程度、导入量药物浓度和溶解度：C、溶解度、导入量。介质pH：影响药物的解离程度促进剂的使用：月桂氮草酮。电学因素电流：强度，导入量(痛阈为0.5mA/cm2)加电时间：时间，导入量(离子极化)加电方式：脉冲连续(去极化)电极材料：铂电极迁移快,四、应用超声波技术,利用超声波的温热作用、促进血液循环或局部按摩作用最初应用于风湿症和关节炎等疾病的治疗，现已应用于药物的透皮吸收。作用机理改变皮肤角质层结构：空化作用，脂质结构重新排列形成空洞。形成旁路通道：皮肤附属器受超声波的放射压和超微束作用产生药物的传递通道。影响因素超声波的波长：高频（0.1-15 MHz）-局麻、抗炎药；低频（20一150 KHz）-雌二醇、水杨酸、肾上腺皮质甾酮 超声波的输出功率药物的理化性质,五、无针注射技术,利用氦气的超高速流体通过对固体粒子进行加速，将药物粉末透过角质层释放到表皮和真皮表面。（高速微粉）特点患者可自行给药可避免由注射针头带来的病毒和微生物的污染可使不易透过皮肤的大分子药物打入皮肤中。靶向药物、乙肝疫苗类型无针溶液注射器无针粉末注射器,第四节 透皮给药制剂的类型与制备,一、常用材料1.骨架材料以高分子材料制成均质的小圆片，作为骨架负载药物构成药物储库粘贴在背衬材料上。亲水性：聚乙烯醇PVA，成膜性好疏水性：聚硅氧烷、醋酸纤维素2.控释膜材料均质膜：EVA(乙烯一醋酸乙烯共聚物)、聚硅氧烷(均一性结构)微孔膜：由聚丙烯拉伸而成(微孔结构)核孔膜：经高能荷电粒子照射而得。,3.压敏胶Pressure sensitive adhesive(PSA)：指在轻微压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料。聚异丁烯类丙烯酸类硅橡胶类4其它材料背衬材料：一般用铝箔、聚乙烯、聚丙烯等膜材复合而成保护膜：聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯,二、类型1.膜控型药物贮库包在由一层药物不能透过的金属塑料复合膜和一层控速多聚物膜内。贮库部分：药物分散在固体介质或混悬于粘性介质中。控释膜：微孔型或无孔性聚合物膜，如EVA、聚丙烯。粘胶层：硅橡胶、丙烯酸类、聚异丁烯药物：东莨菪碱TDDS、可乐定TDDS、硝酸甘油TDDS。,2.粘胶型药库层和控释层均由压敏胶组成，将药物直接分散或溶解在压敏胶中，然后涂布于一张药物不能透过的复合膜上。为保证恒定的释药速度，可将药库按浓度梯度制成多层含不同药量和致孔剂的压敏胶层。如吲哚美辛巴布剂,3.骨架型将药物均匀分散或溶解于亲水凝胶或亲油性聚合物骨架中，然后分割药膜，与压敏胶，背衬进行复合制备。硝酸甘油TDDS：由PVA，PVP，乳糖等形成亲水性凝胶，制备成圆形膜片，然后与涂布压敏胶的圆形背衬层粘合，加保护层即得。如止咳平喘贴,4.微贮库型是骨架型和膜控型的结合体，兼有两者的特点。制备：药物均匀分散到水溶性聚合物中高速切变力作用药物混悬液分散到亲油性聚合物中形成大量微型药物贮库聚合物交联形成药库骨架切割为圆片固定于基底膜中央涂上粘胶层即得。,三、制备工艺1.涂膜复合工艺将药物分散或溶解在压敏胶中并涂布于背衬膜上，待溶剂蒸发后继续进行多层涂布，最后覆盖上保护膜或再与具有控释能力的粘胶材料进行复合。,2.充填热合工艺在定型机械中，在背衬膜与控释膜之间定量充填药物储库材料，热合封闭后覆盖涂有胶粘层的保护膜。,3.骨架粘合工艺在骨架材料溶液中加入药物，浇铸冷却，切割成型，粘贴于背衬膜上，加保护膜而成。,止咳平喘巴布剂由白芥子等中药复方提取后，优选基质制备而成的巴布剂为，具有易粘贴，无刺激等优点。贴与肚脐或者穴位，尤其适合儿童。,双连消痤乳膏简介,双连消痤乳膏由黄芩、黄连等12味中药经过双提法，精制而得的水包油型乳膏；保留了原处方的精华，减小剂量；选取了安全无毒，促透皮吸收等基质，优选基质处方，提高了疗效，克服原用药形式的刺激性和过敏性。处方来源及方解：该方剂为孙云廷医生临床经验方，原使用方法为：药味打散后用蜜适量调匀成膏状, 于患处洗净后适量外敷, 每日2 次, 每次30 min。经过多年临床验证，方中金银花功能清热，解诸疮，痈疽发背，丹流瘰疬，作为君药以清热解毒散结；臣以“疮家之圣药”连翘，质轻上行，达于头面助金银花以解毒散结；佐以大黄、黄芩、黄连、生甘草，功能清热解毒泻火；以大黄、赤芍、丹皮等入血分以清热活血凉血，全方合用效果显著。原剂型：粗糙，刺激性强，易引起过敏反应。产品含菌量超标，质量不可控。 现剂型：1.水包油型乳剂，粒径达到15um，均匀，细腻，无刺激，易吸收，易清洗。2.药材经过双提法提取，最大限度保留了脂溶性和水溶性成分，同时起到灭菌的作用。3.药液经过减压浓缩和除杂，减少剂量。4.正交筛选基质处方，易透皮吸收，无需涂抹按摩30min，涂抹即可起效，提高了疗效。5.建立可控的质量标准和进行药效试验按照药品标准正在建立定性标准、含量标准，进行稳定性试验，制定有效期。进行痤疮丙酸杆菌抑菌实验，糠秕马拉色菌抑菌实验。参照中药新药临床研究指导原则正在进行临床验证试验。目前已试用3个月，志愿者达10余人。效果达显效以上，积分值减少约85。无一人过敏。临床试验还在继续。,双连消痤乳膏粒径分析,四、质量控制1.释放速率将药物揭去保护膜，采用浆法和转篮法进行测定(类似于固体制剂溶出度的检查)。2.透皮速率采用凝胶扩散，离体皮肤等一些不同的扩散模型进行测定(类似于软膏型)。3.粘合性能检查TDDS需与皮肤紧密接触，释放药物，同时要易于揭去，需要检查初始力、粘合力、内聚力和粘基力四个粘合性能。,初始力T(tacking strength)：在较小压力下粘附在皮肤上的能力。粘合力A(adhesive strength) ：与皮肤或基材充分接触后产生的抗界面分离能力，可用滚球试验测定钢球经过的距离表示。,内聚力C(cohesive strength)：胶粘剂层本身的内聚力，足够大时用药后不会滑动且撕去后无残留物。粘基力K(keying strength)：胶粘剂与背衬材料之间的粘合力。,小结,1.透皮给药系统（TDDS）是指经皮肤给药而引起全身治疗作用的一类制剂，一般由背衬材料、药物贮库、控释膜、粘附层和保护膜组成。2.特点：可避免胃肠破坏和肝脏首过效应；可消减血药的峰谷现象和恒定释药；吸收代谢个体差异小，可自主用药、剂量可调；可减少用药次数；给药方便，可随时终止。3.促进药物透皮吸收的方法主要有：透皮吸收促进剂的使用，制备前体药物，应用离子导入技术，应用超声波技术，应用无针注射技术等物理、化学和生物学方法。,4.离子导入技术：是指利用电流将离子型药物或能形成带电胶粒的非解离药物经电极定位导入皮肤、粘膜，进入局部组织或体循环的一种生物物理方法。5.离子导入的机理：旁路途径导入，电渗作用，诱导新生通道即在电流作用下，角质层类脂分子定向排列形成可逆性孔穴（电致孔），增强皮肤的水合作用。6.无针注射技术：是指利用氦气的超高速流体通过对固体粒子