中枢神经系统感染性疾病：病毒性脑炎、细菌性脑膜炎【中毒相关】

1、中枢神经系统感染性疾病(Infections of the Central Nervous System),第一部分：病毒性脑炎与细菌性脑膜炎 天坛医院神经病学中心 周衡,1,毒相关,问题一：是不是感染性疾病？,中枢神经系统感染性疾病的常见症状及体征： 发热 意识障碍 抽搐（痫性发作） 脑膜刺激征 局限性神经损害体征,2,毒相关,问题二：什么部位的感染？,脑膜炎 脑炎 脑膜脑炎 脊髓炎 脑脊髓膜炎 脑脓肿 硬膜下脓肿 硬膜外脓肿 颅内化脓性血栓性静脉炎,3,毒相关,抗生素透入血脑屏障的情况,4,毒相关,问题三：病原体是什么？,细菌 病毒 真菌 寄生虫 其它,5,毒相关,概述,一、概念 : 指各

2、种生物性病原体（包括病毒、细菌、立克次体、螺旋体、寄生虫、朊蛋白等）侵犯中枢神经系统实质、被膜及血管等引起的急性或慢性炎症性（或非炎症性）疾病。,6,毒相关,二、分类,（一）根据受累的部位分为三类： 1. 脑炎、脊髓炎、脑脊髓炎：主要侵犯脑和脊髓实质。 2. 脑膜炎、脑脊膜炎：主要侵犯脑膜。 3. 脑膜脑炎：脑实质与脑膜合并受累。,7,毒相关,（二）根据病原体分： 病毒性、 细菌性、 真菌性、 寄生虫性等。 （三）根据发病情况和病程分： 急性、亚急性、慢性。,8,毒相关,（四）根据病理特点分： 包涵体性、出血性、坏死性、脱髓鞘性等。 （五）按病变位置分： 大脑炎、小脑炎、间脑炎、脑干炎、脑脊髓

3、炎、脑膜脑炎等。 （六）根据流行情况分： 流行性、散发性等。,9,毒相关,三、病原体感染途径,血行感染 直接感染 神经干逆行感染,10,毒相关,病毒性脑炎,11,毒相关,区分两个名词： 脑炎 脑病 引发脑病的常见病因： 代谢性疾病 药物过量和酒精中毒 鉴别点： 一般缺少发热病史 脑脊液缺乏特异性改变 影像学无相关改变,12,毒相关,诊断金标准: 脑组织活检或尸体解剖 脑炎典型的临床表现： 发热 剧烈头痛 意识水平下降 痫性发作 脑部炎症的标志性反应： 脑脊液出现炎性细胞 影像学改变,13,毒相关,发病机理,病毒对细胞的直接损害+感染后免疫反应 脑实质和神经元细胞首先受累 部分血管出现严重的血管

4、炎 感染后脱髓鞘也参与损伤机制,14,毒相关,单纯疱疹病毒性脑炎,15,毒相关,流行病学,病毒性脑炎年发病率：5-10 per 100000 低龄和高龄人群发病率高 节肢动物传媒病毒分布区发病率高 HSV脑炎在可确诊的脑炎中，最为常见， 年发病率为1 in 250000 to 500000 90%为HSV-1病毒感染 10%为HSV-2病毒感染,16,毒相关,HSV-1 感染首先出现在口腔粘膜唇疱疹、溃疡 血清学研究表明90%的成年人曾感染HSV-1，沿三叉神经向心性穿行到达半月神经节潜伏感染 大约70%的HSV-1脑炎患者体内存在病毒抗体，说明病毒的再度活化在发病机制中发挥很大作用。 问题：

5、 究竟是半月神经节内的病毒再次活化还是脑实质内存在病毒感染？,17,毒相关,病理,HSV-1感染后颞叶斑点状出血,18,毒相关,因单纯疱疹脑炎死亡的患者的颞叶脑组织标本 A图：血管周围大量炎性细胞浸润：巨噬细胞、淋巴细胞和胶质细胞。B图：高倍视野下小胶质细胞和死亡的神经元细胞,病理,19,毒相关,诊断思路 何时开始考虑脑炎诊断,经典的前驱症状：急性类感染综合征 进展症状：高热 头痛 恶心 呕吐 意识状态改变 伴随症状：癫痫发作 局灶性神经系统症状,20,毒相关,一项基于93例单疱脑炎患者的研究表明： 91%的患者入院时发热； 76%的患者出现定向力障碍； 59%的患者出现语言功能障碍； 41%

6、的患者出现行为改变； 33%的患者出现癫痫。,21,毒相关,出现语言障碍和行为改变的患者，如果发热不明显，常常被误诊为精神病、药物中毒、酒精中毒，以致延误诊断和治疗。 提示： 任何伴随发热的癫痫患者，均应考虑中枢神经系统感染的可能。,22,毒相关,脑炎漏诊的原因：,错误地将患者的发热和意识障碍归因于缺乏有力证据的泌尿系统感染和肺部感染； 仅仅因为患者入院时不发热，就忽视患者可能存在隐含的热性疾病； 缺乏有力的证据而将患者的意识水平下降归因于药物中毒或酒精中毒； 对于意识不清的患者，忽略了他们是否存在发热和癫痫发作； 对于没有禁忌症的患者，未行腰穿检查；,23,毒相关,诊断思路 重要的病史特征,

7、对于怀疑脑炎的患者，病史往往可以提供有价值的线索，即使对于意识障碍的患者，询问家属甚至邻居都可以提供帮助。 询问患者最近是否曾经出过皮疹，即使患者没有类似病史，也要询问患者的其他家庭成员或患者的周围人群是否有人出疹。 对于意识清楚的患者，询问患者是否存在幻嗅，这可能提示患者额颞叶受累。,24,毒相关,诊断思路 重要的查体发现,检查气道是否通畅 评价并记录患者意识水平 迅速处理感染并发症 对于轻度行为异常或定向力障碍的患者，要记录、描述其行为 通过常规医学查体发现可能导致患者昏迷的其他原因,25,毒相关,皮疹 是否存在带状疱疹，有助于病因学检查； 注射针眼 提示静脉内用药； 皮肤Kaposis肉

8、瘤 提示可能存在HIV感染 HIV患者口腔溃疡或中心凹陷性皮肤丘疹- 播散性组织胞浆菌病、隐球菌感染 生殖器 疱疹病毒溃疡和梅毒下疳 胸部、耳、泌尿系统 发现感染的证据,26,毒相关,检查癫痫相关体征 舌或颊咬伤可能提示癫痫发作 检查是否存在神经系统局灶性体征 半球体征 迟缓性麻痹 震颤 耳聋 腮腺炎病毒感染或立克次体感染 伴随神经根炎 - 巨细胞病毒 EB病毒感染,27,毒相关,诊断思路 初期检查,外周血细胞计数 白细胞增多或减少， EB病毒感染可见非典型淋巴细胞， 低血钠 见于脑炎所致抗利尿激素分泌过多综合征 血清淀粉酶增高 见于腮腺炎病毒感染 PCR 胸片 HIV抗体检查 尤其对于中枢神

9、经系统感染病因不明的患者,28,毒相关,诊断思路 腰穿及脑脊液检查,腰穿检查的价值在于：脑脊液的检测结果可以提示是否存在中枢神经系统感染 继而可以区分是细菌感染还是病毒感染，并以此为基础确定抗感染策略以及进一步脑脊液培养及PCR检查的方向 注意： 存在占位性体征、明显的脑肿胀或脑疝的患者，腰穿检查可能加重病情。对于怀疑存在以上情况的患者，应首先进行CT检查,29,毒相关,CT scan with contrast of a middle-aged man with a one-week history of a flu-like illness, severe headache and inc

10、reasing confusion, who had HSV encephalitis confirmed by CSF PCR. (A) A low density area in the left temporal lobe, with swelling and some contrast enhancement. (B) The same patient four days later with more marked changes,30,毒相关,如果CT检查迅速完成且没有禁忌症，腰穿要尽量在1到2个小时之内完成。 如果患者仅存在轻度意识水平下降而没有局灶性神经功能缺损，可直接行腰穿检

11、查而不要耽误时间去做CT检查 如果CT检查要耽误几个小时，则即刻同时给与抗细菌及抗病毒治疗。对于细菌性脑膜炎，入院和治疗开始之间如果延误6小时以上。可能影响预后。 对于单疱脑炎，入院到开始治疗之间的延误超过2天，将影响预后。,31,毒相关,对于大部分没有禁忌症的疑似脑炎患者，尽可能行腰穿检查，并在数小时内得到结果，以指导进一步处置。 如果已经存在延误或患者症状恶化，则应给与阿昔洛韦治疗。 对于疑似脑炎患者，即使抗菌或抗病毒治疗已经开始，也要行腰穿检查以明确病原体。单纯疱疹病毒脑炎患者即使在抗病毒治疗开始一周以后，仍有80%可以在脑脊液中得到PCR阳性结果。,32,毒相关,诊断思路 病毒学检查,

12、病毒性脑炎的确诊以基于脑组织或脑脊液的 病毒学检查为基础，包括 培养、 PCR (聚合酶链式反应 Polymerase Chain Reaction) 、 特异性的脑脊液免疫应答,33,毒相关,脑脊液PCR 所有患者： 单纯疱疹病毒-1，单纯疱疹病毒-2，水痘带状疱疹病毒 EV病毒 依据已有证据选择： e-b病毒/巨细胞病毒（特别对于免疫缺陷换则） 腺病毒、流行性感冒、轮状病毒（儿童） 麻疹 特殊环境 狂犬病、西尼罗河病毒、蜱传脑炎病毒 抗体试验,病毒性脑炎病原学检测路径,34,毒相关,诊断思路 影像学检查,MRI比CT更为敏感，表现为相应脑部位高信号，在疾病早期MRI可能表现正常，而DWI可

13、能有助于发现病变早期改变,35,毒相关,T2-weighted MRI brain scan showing right temporal lobe hyperintensity in a patient with herpes encephalitis,36,毒相关,核磁增强,37,毒相关,38,毒相关,诊断思路 电生理检查,脑电图常显示非特异性高波幅慢波。 过去曾认为周期性单侧癫痫样放电提示合胞体病毒感染。,39,毒相关,诊断依据,疱疹病史 发热 脑实质损害症状 脑脊液符合病毒感染特征 脑电图改变 影像学改变 血清、脑脊液抗体 病毒学检测,40,毒相关,治疗,三原则： 是否应给与抗病毒或免

14、疫抑制治疗以控制病情 控制早期并发症 预防迟发性并发症,41,毒相关,42,毒相关,怀疑脑炎 急性发热伴有： 行为异常或意识水平下降 新出现的癫痫发作 局灶性神经体征 伴/不伴脑膜炎,腰穿前是否需要CT检查？ Glasgow12或意识水平进行性下降 或新出现的癫痫发作，或局灶性神经体征， 或视神经乳头水肿，或免疫抑制,CT显示：脑肿胀、脑组织移位或其他占位性损伤,开始试验性治疗： 抗病毒+抗细菌 适时复查CT及腰穿,行腰穿检查：压力、常规、生化、病原学检查,Yes,No,No,Yes,？,如果患者意识清楚 伴有脑膜刺激征或紫癜、休克 考虑脑膜炎 并依据不列颠感染协会指南进行下一步处置,脑脊液正

15、常 阿昔洛韦 24小时后 重复腰穿,病毒感染 阿昔洛韦,病毒合并细菌感染 阿昔洛韦 +抗生素,细菌感染 抗生素,43,毒相关,脑炎病人标准的监护措施包括： 面罩吸氧 静脉补液病关注水分电解质平衡 鼻导管或肠道外营养支持 并发症处理 意识障碍病人应早期由ICU小组进行评价并尽快转运至ICU病房,44,毒相关,问题一：何时开始阿昔洛韦治疗,在发达国家，免疫功能健全的患者应尽早给与阿昔洛韦治疗，为避免可能出现的延误，当依据患者的临床表现高度怀疑病毒性脑炎时，要立即开始治疗。 但在发展中国家，治疗所需的费用是个重要问题，而且中枢神经系统感染可能由其他原因引起。,45,毒相关,阿昔洛韦是一种核苷类似物，

16、对于单纯疱疹病毒及部分其他疱疹病毒敏感。 剂量： 10 mg/kg 每日3次， 可使致命性风险从70%降至20%以下。 由于存在肾功能损害的风险，应保证足够的液体入量并检测肾功能。个别患者出现骨髓抑制、肝功能损伤,46,毒相关,问题二：何时停止阿昔洛韦治疗,常规疗程14-21天，尤其对于疱疹病毒脑炎患者，要注意10天后可能出现的病情反复； 有些研究者主张：在疗程临近结束时，重复腰穿检查，如果PCR仍可检测出单纯疱疹病毒，则继续阿昔洛韦治疗； 如果早期单纯疱疹病毒检测阴性，而其他特征符合人合胞体病毒脑炎，则应继续阿昔洛韦治疗，并复查腰穿，如果仍为阴性，治疗持续至少10天。,47,毒相关,辅助治疗

17、,脑水肿患者，可用皮质激素和甘露醇降低颅内压。 近期研究证实，即使对于没有明显脑水肿的患者，皮质激素仍然可能使患者受益；,48,毒相关,癫痫发作、高颅压和其他并发症的治疗,未加以控制的癫痫可以导致代谢活动增加、酸中毒和血管舒张，进而进一步增高颅压，这一过程不断循环，造成严重脑水肿和脑疝。 如果患者癫痫不能通过小剂量苯妥英钠和苯二氮卓类药物控制，则可以进行气管插管和呼吸机辅助呼吸，在严密监测下给与大剂量抗癫痫药物治疗,49,毒相关,标准的控制颅内压增高的措施包括： 患者头部高于足部30； 保持患者头部正直，避免静脉回流梗阻； 保持动脉二氧化碳分压处于较低水平； 渗透压性利尿剂可以短时间降低颅内压

18、；,50,毒相关,降低深静脉血栓形成和肺栓塞的风险： 运动受限的患者应给与弹力袜； 对于没有明确颅内出血风险的患者，可预防性给与肝素钠治疗。 褥疮预防措施： 给与患者合适的床垫； 规律的翻身。,51,毒相关,预后,预后不佳的危险因素： 年龄大于60岁的患者 入院时昏迷，特别是评分小于6分的患者 就诊至开始阿昔洛韦治疗之间延误过长， 特别是超过2天的患者,52,毒相关,三分之二的存活患者遗留神经精神后遗症，包括： 记忆力缺陷（69%）； 性格或行为改变（45%）； 言语障碍（41%）； 癫痫（25%）,53,毒相关,化脓性脑膜炎,54,毒相关,常见致病菌,脑膜炎双球菌（1030，儿童达3040）

19、 肺炎球菌（老年人和婴儿3050） 嗜血流感杆菌（6岁以下儿童3545） 大肠杆菌（主要为新生儿达5560） 金黄色葡萄球菌（脓肿） 绿脓杆菌（院内或医源性感染） 各种肠道杆菌、链球菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌 10的病例不能分离出病原菌,55,毒相关,感染途径,56,毒相关,病理所见,基本改变：软脑膜炎、脑膜血管充血、炎性细胞浸润。 软脑膜及大脑表浅血管充血，蛛网膜下腔内充满脓性渗出物，覆盖于脑表面，并沉积于脑沟和基底池。,57,毒相关,病理所见,镜检：脑膜有炎性细胞浸润； 早期中性粒细胞为主, 含有被吞噬的细菌,组织细胞数增多, 纤维蛋白原和其他血浆蛋白渗出； 后期淋巴细胞、浆细胞为主,纤维

20、母细胞明显增多,导致蛛网膜纤维化和渗出物被局限包裹。,58,毒相关,病理所见,室管膜及脉络膜有炎性细胞浸润,血管充血,有静脉血栓形成。 脑实质中偶有小脓肿。,59,毒相关,60,毒相关,病理,化脓性脑膜炎修复期 嗜中性粒细胞消失，单核样细胞数量减少，激活淋巴细胞和淋巴细胞增多。,61,毒相关,病理,化脓性脑膜炎增殖期 嗜中性粒细胞数量减少，且核分叶增多，有激活单核细胞出现。图中央见浆细胞和激活淋巴细胞各一个。,淋巴细胞,浆细胞,62,毒相关,临床表现症状,多爆发或急性起病 全身症状 ：畏寒、高热、上呼吸道感染 脑部症状：头痛、呕吐、精神症状、意识障碍 、昏迷 癫痫发作：婴幼儿发生率高达50%

21、，急性期脑膜炎中发生率更高，常为局限性发作伴偏瘫,63,毒相关,临床表现体征,脑膜刺激征 颅神经麻痹（动眼、外展、面、听神经等） 脑实质受累:意识障碍、精神症状、偏瘫、失语、病理征（） 颅外感染灶,64,毒相关,临床表现并发症,硬膜：积液、脓肿 脑内：脑脓肿、脑梗塞 静脉窦血栓形成 脑积水 全身性：细菌性心内膜炎、应激性溃疡、呼吸窘迫综合症、心衰、休克、DIC,65,毒相关,辅助检查,脑脊液：压力高；白细胞升高，可达100010000/mm3，中性粒细胞占8090%；外观混浊呈脓性，蛋白质明显增高，可100mg/dl以上；糖明显降低，氯化物稍低。 50%可找到病原菌。 80-90%CSF细菌培

22、养阳性。 脑脊液中乳酸，乳酸脱氢酶，溶菌酶的含量及免疫球蛋白IgG,IgM均明显增高。,66,毒相关,67,毒相关,辅助检查,细菌培养： 增加检出率， 李斯特菌属、肠杆菌和葡萄糖非发酵菌等细菌，只能用培养法确定。 可做药物敏感试验。 脑电图：弥漫性慢波，无特异性。,68,毒相关,影像学特征,一般征象早期可正常蛛网膜下腔、软脑膜增强脑积水早期并发症,轴位图显示蜿蜒的软脑膜-蛛网膜下腔感染（箭），是急性化脓性脑膜炎的最常见表现。,69,毒相关,影像学特征,CT征象 平扫 轻度脑室增大 基底池消失 增强 脑沟、脑池内渗出有强化 低密度区与脑血流灌注改变有关,70,毒相关,影像学特征,MR征象 渗出在T1WI上为等信号，在T2WI为高信号，增强MRI上强化 FLAIR显示脑沟、脑池内高信号 并发症 梗阻性脑积水 脑室炎、脉络丛炎 脑血管（动脉炎、静脉血栓）