MRSA感染的治疗指南

1、 MRSA感染的治疗指南专家组成员Catherine Liu, MDHenry “Chip” Chambers, MDArnold S. Bayer, MDSara E. Cosgrove, MDRobert S. Daum, MDScott K. Fridkin, MDRachel J. Gorwitz, MDSheldon L. Kaplan, MDA.W. Karchmer, MDDonald P. Levine, MDBarbara E. Murray, MDMichael J. Rybak, PharmDDavid A. Talan, MD目的目的为成人及儿科医生治疗为成人及儿科医生

2、治疗MRSA感染提供以证据为基础的指感染提供以证据为基础的指导建议导建议讨论讨论MRSA导致的不同临床感染情况的处理方案导致的不同临床感染情况的处理方案该指南未涉及下列内容：该指南未涉及下列内容：健康护理实践中，健康护理实践中，MRSA 感染的预防策略（如主动监测、感染的预防策略（如主动监测、围手术期预防等）围手术期预防等）社区暴发流行的处理社区暴发流行的处理背景专家组2007年首次会议综述1961年至2010年期间通过 PUBMED 检索的文献：大多数为临床试验，但也有少量动物实验以及体外研究儿科感染性疾病学会（Pediatric Infectious Diseases Society ）、

3、美国儿科学会（American Academy of Pediatrics ）、美国急救医师学会（American College of Emergency Physicians）共同起草和审阅临床主题皮肤和软组织感染（SSTI）复发性SSTIMRSA 菌血症与心内膜炎MRSA 肺炎MRSA 骨关节感染MRSA 中枢神经系统（CNS）感染联合治疗或辅助治疗的作用万古霉素剂量调整与监测万古霉素药敏试验持续菌血症以及万古霉素治疗失败的处理MRSA 新生儿感染证据分级评价系统推荐分级A良好的证据支持推荐或不推荐使用B中度的证据支持推荐或不推荐使用C较弱的证据支持推荐使用证据评级证据来自于 1 控制严

4、格的随机对照试验（RCT）证据来自于 1 设计良好的非随机临床试验，队列研究或病例对照分析研究（ 最好1个中心），多个时间序列研究，或者结果差异极为明显的非对照试验I.证据来自临床经验、描述性研究或专家委员会报告的权威意见Source: The periodic health examination. Canadian Task Force on the Periodic Health Examination. Health Canada, 1979. Adapted and reproduced with the permission of the Minister of Public Wo

5、rks and Government Services, Canada, 2009 美国 MRSA 的历史59甲氧西林进入临床第一株MRSA 分离鉴定医院获得性MRSA（health care associated MRSA，HA MRSA）CA-MRSA 报告在多个不同人群中暴发流行报道在没有 “典型”危险因素的儿童中造成MRSA感染98MMWR报道MRSA 造成4例既往健康儿童死亡99CA-MRSA 成为 SSTI 主要病原菌0405侵袭性 MRSA造成美国18,650 死亡美国侵袭性细菌感染的发生率Klevens JAMA 2007; Bancroft JAMA 2007侵袭性疾病发生率

6、（/100,000）MRSA肺炎链球菌A组溶血链球菌流感杆菌脑膜炎奈瑟球菌20052008年侵袭性医院获得性MRSA感染Kallen JAMA 2010, CDC Active Core Bacterial Surveillance Data每10,000人发生率医院获得性社区发作医院发作合计19932005年美国每年因年美国每年因SSTI急诊急诊病例病例旧金山旧金山 1996-2004年年MRSA感染的流行病学感染的流行病学 Miller and Diep Clinical Infectious Diseases 2008年病例数脓肿切开引流术为基本治疗措施(AII).单纯脓肿或疖行单纯切开

7、引流术似乎已足够抗生素治疗能否提供额外益处? 多个观察性研究：有无抗生素治疗治愈率均高3 个关于非复杂性皮肤脓肿 RCTs，2个尚未有结论的大型NIH试验p=.25p=.12p=.52安慰剂抗生素TMP-SMX：甲氧苄啶-磺胺甲噁唑治疗失败是否为唯一重要终点治疗失败是否为唯一重要终点? ? p=.04p=.58p=.02安慰剂TMP-SMX：甲氧苄啶-磺胺甲噁唑TMP-SMX复发或新发（%）复发损伤的发生30 天90 天10 天抗生素治疗推荐伴有下列情况的脓肿抗生素治疗推荐伴有下列情况的脓肿严重、广泛、快速恶化的蜂窝组织炎或脓毒性静脉炎全身疾病的体征和症状相关并发症或免疫抑制状态患者年龄较大或

8、年幼难以引流部位的脓肿（如面部、手、生殖器脓肿）切开引流无效(AIII)化脓性 SSTIs 的病原学Moran NEJM 2006其他未知非-溶血性链球菌-溶血性链球菌化脓性蜂窝组织炎引流液为脓性或未引流的脓肿有脓性分泌物推荐针对CA-MRSA行经验性治疗(AII).不建议针对溶血性链球菌的经验性治疗 (AII).推荐治疗时间为510天，但应根据患者临床应答情况进行个体化调整 (AII)对非复杂性化脓性 SSTIs 口服抗生素的经验性治疗药物药物成人剂量成人剂量TMP/SMX DS1-2 BID多西环素, 米诺环素100 BID克林霉素300-450 TID利奈唑胺600 BID*利福平不建议

9、作为 SSTIs 的常规治疗非化脓性蜂窝组织炎非化脓性蜂窝组织炎: : - -溶血性链球菌还是葡萄球菌溶血性链球菌还是葡萄球菌? ?推荐针对溶血性链球菌行经验性治疗 (AII)前瞻性研究1, 248 例住院病人73% 由于 溶血性链球菌; 27% 未确定病因 96% 对 -内酰胺类治疗有应答回溯性研究2与-内酰胺类或克林霉素比， TMP-SMX 治疗失败 CA-MRSA 的作用尚不明确-内酰胺类治疗失败时，经验性抗MRSA治疗考虑全身毒性的发生NoImage非复杂性非化脓性蜂窝组织炎的经验性治疗抗 -溶血性链球菌抗生素 (+/- 抗MSSA)如果对治疗效果差，加用抗 MRSA 抗生素药物药物成

10、人剂量成人剂量头孢氨苄500 QID双氯西林500 QID克林霉素*300-450 TID利奈唑胺*600 BID*对MRSA有抗菌活性复杂性 SSTI 手术清创，以及培养结果得出前行MRSA经验性治疗。抗生素成人剂量证据级别万古霉素15-20 mg/kg IV Q8-12AI利奈唑胺600 mg PO/ IV BIDAI达托霉素4 mg/kg IV QDAI特拉万星10 mg/kg IV QDAI克林霉素600 mg PO/IV Q8AIII*替加环素：相关死亡率；考虑作为 MRSA SSTI 替代用药*头孢洛林（Ceftaroline）：指南公布后 FDA 批准使用小结小结: SSTIs的

11、经验性治疗的经验性治疗化脓性(MRSA)非化脓性(溶血性链球菌)非复杂性切开引流 特殊病情下考虑加用抗MRSA抗生素1 头孢氨苄 500 QID 双氯西林 500 QID治疗无效时，考虑加用对MRSA有抗菌活性药物1复杂性切开引流 + 万古霉素（或替代药物）2万古霉素 (或替代药物) 2全身疾病、化脓性蜂窝组织炎/伤口感染、相关并发症、患者年龄较大或年幼、难以引流部位的脓肿（如面部、手）、化脓性静脉炎、单纯切开引流无效口服抗生素 : TMP-SMX 1 DS BID, 克林霉素 300 mg TID, 多西环素 100 PO BID达托霉素、利奈唑胺、特拉万星、头孢洛林宿主宿主环境环境病原体病

12、原体- 覆盖引流切口- 清洁接触过感染皮肤的双手- 避免重复使用或共用接触过感染皮肤的个人物品- 清洁需频繁接触的表面- 上述措施无效时- 家庭或人际间疑似传播环境卫生环境卫生 ( (CIII) )个人卫生个人卫生/ /伤口护理伤口护理 (AIII) 宿主宿主环境环境病原体病原体复发性 SSTI: 细菌去定植去定植措施去定植措施证据证据证据级别证据级别莫匹罗星x 5-10 天 RCT 40例病人: 1 周/月 x 1 年，复发性 MSSA SSTI RCT 134例士兵: CA-MRSA 鼻部定植 ，SSTI 首发时间未 回溯性、38例 HIV +, h/o SSTI 和 CA-MRSA 居民

13、: 未 复发性 SSTICIII莫匹罗星x 5-10 天 + 氯己定）清洗 x 5-14 天 无公开发表研究，基于CA-MRSA 常定植与非鼻部部位的前提假设 RCT 1562例士兵: CHG 消洗 3X/ 周，SSTI 首发时间未 CIII莫匹罗星x 5-10天+ 稀释的漂白沐浴剂（每1/4桶水加入1/4杯）2次/周，15分钟/ 次， x 3月儿科中有成功案例CIII去定植用口服抗生素?不建议作为细菌去定植的常规措施(AIII)。若采取其他措施，依然有感染复发，考虑口服药物联用利福平行细菌去定植 (CIII)。Cochrane 综述1: 医疗实践中病人口服抗生素消除MRSA未发现益处系统综述

14、2: 利福平 + 抗葡萄球菌抗生素 与 单用抗葡萄球菌抗生素 金葡菌定植方面，联用利福平效优没有研究评价对感染率的影响注意药物间相互作用、副作用、耐药性发生1Cochrane Review 2003; 2Falagas ME AJIC 2007; 35: 106-14MRSA 肺炎抗生素成人剂量证据级别万古霉素15-20 mg/kg IV Q8-12AII利奈唑胺600 mg PO/ IV BIDAII克林霉素600 mg PO/IV TIDBIII万古霉素难以穿透进入肺上皮细胞内液以及肺组织万古霉素 + 利福平? 小型开放标记 RCT ：总效应优于单用万古霉素 (p=.047), 但 利福平

15、耐药发生达 1/3 (相关治疗失败)。1利奈唑胺在肺上皮细胞内液浓度高于血药浓度Jung Crit Care Med 2010MRSA 肺炎: 万古霉素与利奈唑胺? 1Rubinstein CID 2001; 2Wunderink Clin Therapeutics 2003; 3Wunderink Chest 2003微生物清除率无差异MRSA清除率无差异 事后比较分析的局限性妨碍得出明确的结论p= NSp= NSp .01p .05菌血症平均疗程7 天 (5-11)9 天(6-13).05发热平均疗程7 天 (3-8)7 天(3-10).05万古霉素加用庆大霉素或利福平可毒性庆大霉素: 肾

16、毒性风险1利福平: 转氨酶升高风险 ( 5X 基线)、药物相互作用、耐药性21Fowler NEJM 2006; Cosgrove S CID 2009; 2Riedel D AAC 2008 + 庆大霉素Cosgrove CID 2009* 在肌酐清除率方面，庆大霉素是一个有临床意义的独立的预测因子万古霉素达托霉素肌酐平均值（mg/dL）时间（天）MRSA 菌血症和心内膜炎: 感染源控制至关重要明确感染源和感染程度，对其他部位感染进行清除和/或清创 (AII)。推荐起始血培养阳性2 4天后再进行血培养，其后根据需要进行，以明确菌血症清除情况 (AII)。推荐对所有菌血症成人患者行超声心动图检

17、查 (AII)。TEE 优于 TTE。出现下列情况，评估瓣膜置换术：出现大型赘生物（直径10mm）、 1次血栓事件、严重瓣膜关闭不全、瓣膜穿孔或破裂、失代偿性心力衰竭、瓣周或心肌脓肿、新发传导阻滞治疗疗程已有观察发现治疗 14 天可降低治愈成功率非复杂性菌血症：以下情况，疗程至少2周： 排除心内膜炎无植入假体（人工瓣膜、心脏辅助装置、人工关节）治疗2 4日后续血培养未见MRSA繁殖有效治疗72小时内发热得到控制没有感染部位转移的证据。复杂性菌血症（不符合以上非复杂性菌血症的标准）: 4-6 周1Fowler NEJM 2006; Cosgrove and Fowler CID 2008MRSA

18、 骨关节感染手术清创为主要的治疗方法 (AII)。一些专家建议加用利福平 300-450 BID:动物实验、小型MSSA骨髓炎临床试验回溯性研究：治愈率80%，清创无益抗生素剂量证据级别万古霉素15-20 mg/kg IV Q8-12BII达托霉素6 mg/kg IV QDBII利奈唑胺600 mg PO/ IV BIDBIITMP-SMX + 利福平4 mg/kg/dose (TMP) BID 600 mg QD (利福平)BII克林霉素600 mg PO/ IV Q8BIIIPerlorth Arch Intern Med 2008; Dombrowski J Infect 2008; P

19、riest S Med J 2005口服，静注，静注 / 口服治疗?最佳给药途径尚未确定。IV，PO 或者 开始 IV 然后 PO（IV/PO） (AII).长期非轴性MSSA骨关节感染，随机试验1回溯性队列研究 (MRSA 亚层分析):1Euba AAC 2009; 2Daver J Infect 2007IV氯唑西林氯唑西林PO CTX + 利福平利福平P 值值治愈率91%89%1.0IV (平均平均6 周周)*IV (平均平均2 周周), 然后然后PO (平均平均42天天)P 值值治愈率65%65%.99*61% 同时接受平均21天的口服治疗* 平均总疗程为60天和56天治疗疗程?最佳疗

20、程尚不清楚，推荐至少8周 (AII)。血源性脊柱感染：8周与 8 周 治疗效果相关性1,2以口服利福平为基础的联合治疗，一些专家建议再行13月，慢性感染或未清创者时间更长 (CIII)1Jensen Arch Intern Med 1998; 2Priest S Med J 2005治疗时间（周）复发率 1MRSA 中枢神经系统（CNS）感染由于血脑屏障（CSF），治疗困难1Von Specht EJCMID 2006; Dylewski J CJIDMM 2004; Pintado EJCMID; 2Ntziora Ann Pharmaco 2007; Gallagher J Infect

21、2008; 3Vartzelis Infect 2005; Levitz Ann Intern Med 1984抗生素抗生素CSF 穿透率穿透率CSF 药物浓度药物浓度备注备注万古霉素(BII)1-5%2-6 g/mL一些专家建议加用利福平1 (BIII)利奈唑胺(BII)66%峰浓度 7-10 g/mL谷浓度 2.5-6 g/mL有少量成功病例报道，小病例样本研究系列 2 TMP-SMX(CIII)TMP 13-53%SMX 17-63%TMP 1.9-5.7 g/mLSMX 20-63 g/mL几乎没有病例报道，仅有 MSSA报道MRSA 中枢神经系统感染的治疗CNS 引流管感染/ 脑膜炎

22、取出引流管，直至脑脊液重复培养阴性后再置入 (AII)全身治疗无效可考虑万古霉素或达托霉素鞘内给药1脑脓肿、硬脑膜下积脓、脊髓硬膜外脓肿切开引流的神经外科评估 (AII)海绵窦或硬脑膜静脉窦脓毒性栓塞感染部位或脓肿外科清创术或引流术 (AII)由于增加颅内出血，抗凝治疗具有争议1Pfausler J Neurosurg 2003; Amod J Infect 2005; Elvy JAC 2005MRSA感染辅助治疗蛋白合成抑制剂（如克林霉素和利奈唑胺）以及静脉注射免疫球蛋白不推荐作为MRSA感染的常规辅助治疗 (AIII)仅有有限的体外资料以及动物实验资料（一些实验还尚有争议）一些专家建议在

23、出现特定病情时可考虑用这些药物（如坏死性肺炎或严重脓毒血症 (CIII)万古霉素剂量调整推荐每 812 小时静注15 20 mg/kg/次(实际体重),单次剂量不超过2 g (BIII)疑似MRSA感染的重症患者，可予25 30 mg/kg（实际体重）负荷剂量 (CIII)如果有因剂量过大而出现红人综合征的危险或可能发生过敏反应，延长输注时间至2小时，或事先予抗组胺药物与间歇性静注比较，持续输注并不能改善预后 (AII)万古霉素血药浓度监测稳态时获得血药谷浓度 (经过45次给药) (BII)不推荐监测血药峰浓度 (BII)对于MRSA严重感染，如菌血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、肺炎、严

24、重SSTI（如坏死性筋膜炎），推荐万古霉素血药谷浓度应维持15-20 g/mL (BII)对大多数SSTI患者，如果肾功能正常、无病理性肥胖，采用的常规剂量为1 g/12小时，无需监测血药谷浓度 (BII)Moise-Broder P Clin Pharmacok 2004; Jeffres Chest 2006; Arbeit R CID 2004; Weigelt AAC 2005; Stryjewski CID 2008; Lipsky JAC 2005; Breedt AAC 2005达成万古霉素谷浓度高水平：证据何在? pK/pD：高水平谷浓度 达成目标AUC/ MIC的可能性AUC

25、/ MIC 400 和 400 与改善临床效应/ 微生物治疗效应的相关性1耐药: 低水平谷浓度可出现耐药亚群选择 (如 hVISA)3.临床资料：高水平谷浓度与预后无明显相关性4需要进一步临床研究注意 潜在肾毒性1Moise-Broder P Clin Pharmacok 2004; 2Jeffres Chest 2Charles P CID 2004; 3Jeffres M Chest 2006; 4Hidayat L Arch Intern Med 2006; Lodise AAC 2008; Maor JID 2009平均谷浓度平均谷浓度平均平均 AUC29.4 g/mL318 111

26、g/h/mL20.4 g/mL418 152 g/h/mLMRSA对万古霉素敏感性降低万古霉素异质性耐药金葡菌(hVISA): 菌体形态小，菌落中部分亚群耐药万古霉素 MIC 为2 g/mL一些中心可见“MIC creep（MIC爬坡）” 现象可能由于细菌克隆分化或者人为操作造成MIC 折点敏感敏感中间中间(VISA)耐药耐药(VRSA)既往折点 4 g/mL8-16 g/mL 32 g/mL自 2006 年始 2 g/mL4-8 g/mL 16 g/mLAlos JAC 2008; Holmes AAC 2008; Jones CID 2006; Sader AAC 2009万古霉素MIC

27、能否预测预后?如万古霉素MIC = 2 g/mL，则达到AUC/ MIC 靶目标的可能性为 0% 万古霉素MIC为 2 g/mL 与治疗失败的增加有相关性所有观察性研究，大多数回溯性研究，有相似的结论Mohr CID 2007; Sakoulas JCM 2004; Hidayat L Arch Intern Med 2006; Lodise AAC 2008; Maor JID 2009; Moise-Broder CID 2004; Soriano CID 2008Mohr & Murray CID 2007达到AUC/ MIC 靶目标的可能性对万古霉素敏感性降低菌株鉴定?hVISA: 菌

28、群分析为“金标准”；对临床实验室而言劳动强度大、实际操作性不强。 其他分析方法尚处于开发中监测 hVISA 不作为常规推荐VISA: 129 株经 CDC 鉴定的金葡菌1 万古霉素MIC 为 2时，考虑其他方法(如 Etest)以提高 VISA 鉴别方法方法VISA 鉴定鉴定Sensititre 荧光法某些 VISA 报告为敏感菌Vitek Legacy 鉴定法某些 VISA 报告为敏感菌或耐药菌Vitek 2鉴定法某些 VISA 报告为敏感菌显微扫描法某些敏感菌报告为 VISAPhoenix 鉴定法某些敏感菌报告为 VISAEtest某些敏感菌报告为 VISA纸片扩散法所有 VISA 报告为

29、敏感菌1Swenson AAC 2009万古霉素 MIC 2 g/mL分离株的鉴别如何通过万古霉素MIC值指导治疗? 如果临床分离菌株的MIC 2 g/mL，根据患者临床反应而非MIC值决定是否继续使用 (AIII)如果临床和微生物评价效应好，则继续使用至随访即使进行了彻底清创术以及其他感染灶清创，如果患者无临床与微生物应答，不论MIC值，均采用替代治疗 如果临床分离菌株MIC 2g/mL (VISA 或VRSA)，采用替代治疗(AIII)VISA：万古霉素中度敏感菌VRSA ：万古霉素耐药菌万古霉素治疗中MRSA持续性菌血症处理 MRSA 菌血症细菌清除平均时间: 7-9 天1治疗7天仍有持

30、续性菌血症，需进行评估以确定是否更换治疗：评价患者临床综合效应确定万古霉素谷浓度是否达标搜寻并清除其它感染灶评估微生物学资料（万古霉素MIC、血培养结果）万古霉素治疗中MRSA持续性菌血症处理下列情况，更换治疗：下列情况，更换治疗： 临床效果不理想，无论MIC测定大小 或者 2) 万古霉素 MIC = 2下列情况，不更换治疗下列情况，不更换治疗: 有临床效应和 万古霉素 MIC 1 g/mL).1Sakoulas G AAC 2003; LaPlante K AAC 2004; Tsuji BT AAC 2005; Credito AAC 2007; Baltch A AAC 2008; Rose W AAC 2008; 2Sander A Int Care Med 2002; 3Markowitz N Ann Intern Med 1992; 4Falagas ME JAC 2006; 5Nace JAC 2010对万古霉素或达托霉素敏感性降低，如何治疗? 奎奴普丁/达福普汀7.5 mg/kg/剂 IV Q8 (CIII)成功治疗万古霉素治疗失败病例，但对不明感染源的心内膜炎和菌血症应答率低TMP-SMX 5 mg/kg/剂 IV BID (CIII)