从炎论治-控制炎症在中国慢阻肺治疗中的重要意义-0722 Final

1、 火=“火” 火+火=“炎”： 现代汉语词典里把“炎”解释为“极热”，把“炎症”解释为机体受到强烈刺激后的反应现象，多有红、肿、热、痛、机能障碍等症状。然而机体受到什么强烈刺激，为什么会受到刺激，词典里就没有解释了。西医也只是把诸如粘膜、组织、韧带、肌肉、关节、神经等一些病变统称为“炎”。而这些炎是怎么产生的，却不太清楚。 中医是不讲炎症这个词的，只说火、热。解析从“炎”论治控制炎症在中国慢阻肺治疗中的重要意义仅供医疗专业人士参考仅供医疗专业人士参考审批编审批编号：号： 116333.022 -2015/7/1u 信必可在中国被批准的适应症：1. 哮喘：本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效

2、2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。 注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不适用于严重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺病（慢阻肺） ：针对患有慢阻肺（FEV1预计正常值的50%）和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗。 u PATHOS的研究对象：研究纳入的慢阻肺人群包括确诊为慢阻肺的任何年龄、性别的患者，无预先定义的排除标准。u PATHOS的研究设计：基于整体人群的、回顾性、观察性、配对（1:1）队列研究声 明目 录一炎症是慢阻肺发病机制的核心二中国门诊或住院慢阻肺患者中近2/3属于C/D级三信必可能够有效地控制慢阻肺炎症慢阻肺是一种慢性气道炎症性疾病慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺 )是一种常

3、见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限呈进行性发展，与气道和肺对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。急性加重和并发症影响着疾病的严重程度。吸入香烟烟雾和其他有毒颗粒如生物燃料的烟雾导致的肺部炎症是慢阻肺发生的重要原因。这种慢性炎性反应可以导致肺实质破坏（导致肺气肿），同时破坏正常的修复和防御机制（导致小气道纤维化）。 -慢性阻塞性肺疾病全球倡议Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2014气道炎症是核心2炎症是慢阻肺发病机制的核心1.Barnes PJ.

4、 J Clin Invest. 2008 November 3; 118(11): 354635562.ODonnell R , et al. Thorax. 2006 May; 61(5): 448454.烟草烟雾及其他刺激小气道纤维化肺泡壁破坏（肺气肿）黏液高分泌蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶MMP-9慢阻肺发病机制1：炎症在慢阻肺各级人群中普遍存在，但C/D级更高The global initiative for chronic obstructive lung disease, 2014 嗜中性粒细胞巨噬细胞细胞因子介质蛋白酶炎症强度非吸烟者普通吸烟者中度慢阻肺患者重度慢阻肺患者慢阻肺加剧

5、患者FEV150%不断加剧的气道炎症导致急性加重全身性炎症支气管狭窄水肿；痰液呼气性气流受限心血管疾病急性加重症状动态性肺过度充气气道炎症发生气道炎症加剧诱发因素（细菌、病毒、污染等）Wedzicha JA, et al. Lancet 2007；370：786-796.Antonio Anzueto. Proc Am Thorac Soc 2007；4：554564.陈亚红等, 中华结核和呼吸杂志 2010; 33(10):750-753近2/3中国稳定期慢阻肺患者属于C/D级注：FEV150%的患者属于GOLD & 范畴，也属于C/D级范畴。慢阻肺严重程度分级（%）中国慢阻肺患者平

6、均每年急性加重频率：2次6.8%29.4%39.1%24.7%0.638GOLD GOLD GOLD GOLD C/D级级综上所述,大多数中国稳定期慢阻肺患者需要控制炎症仅用支气管扩张剂(如噻托溴铵)对慢阻肺肺部炎症未显示抗炎作用Powrie DJ, et al. ERJ 2007; 30:472n研究设计：1年的单中心、双盲、随机、安慰剂对照试验。142例一年吸烟不超过10包慢阻肺患者入选，随机服用噻托溴铵（18g,qd）或安慰剂治疗，记录受试者每日症状、清晨呼气流速和用药依从性，痰液及血样中相关物质的基线水平。分别在受试者用药4、16、32、52周时进行一次随访，测定相关指标。以痰液中IL

7、-6的水平为主要研究终点，痰液中IL-8、髓过氧化物酶（MPO）水平、血浆IL-6和C反应蛋白（CRP）水平，痰液细胞培养、EFV1及慢阻肺加剧频率为次要研究终点。n研究结果：两组的痰中炎症标志物比较，噻托溴铵组的IL-8水平较安慰剂组显著升高，其他指标（IL-6，MPO）两组间无统计学差异。 噻托溴铵组vs 对照组，+15.4%，p=0.043； 噻托溴铵未显示抗炎作用动物实验显示，布地奈德有效控制慢阻肺炎，与氟替卡松相比显著抑制炎症因子TNF-的释放MILLER-LARSSON A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1455-61.

8、n研究设计：取切除肾上腺的大鼠，分别将布地奈德、氟替卡松、生理盐水按照25 nmol/kg进行气管内滴注，6小时后在气管内滴注脂多糖（LPS），再过6小时后进行气管和主支气管灌洗，检测灌注液TNF-水平。n研究结果：药物滴注12小时后，与生理盐水组相比，布地奈德组、氟替卡松组的TNF- 浓度峰分别减少了59%和26%， 布地奈德组 vs 对照组，-59%，p0.05；氟替卡松组 vs 对照组，-26%，p0.3； 布地奈德祖 vs 氟替卡松组， p0.05；0501001502002503000.9%生理盐水组布地奈德组氟替卡松P0.05药物滴注12h后，TNF-浓度峰（pg/mL）布地奈德有

9、效控制慢阻肺炎症，与治疗前相比显著抑制炎症因子IL-8的释放n研究设计：186例AE慢阻肺合并心源性哮喘患者随机分为三组，A组在常规治疗的基础上加用沙美特罗/氟替卡松（50g/ 250g，bid），B组在常规治疗的基础上加用布地奈德（1mg,bid），C组接受常规治疗（常规抗感染+祛痰剂+氨茶碱），对照组为健康受试者，不接受药物治疗。测定治疗前与治疗2周后受试者诱导痰中IL-8,IL-10、肺功能FEV1、FEV1/FCV、血液中PO2、PCO2等值。n研究结果：B组（布地奈德组）治疗前IL-8水平显著高于对照组，治疗2周后，IL-8显者低于治疗前水平。 布地奈德组治疗前 vs 对照组，402

10、.15 vs 132.2，p0.01； 布地奈德组治疗前 vs 治疗后，402.15 vs 262.63，p0.01；Feng EZ,et al.Experimental and therapeutic medicine 6:747-752；132.2402.15262.63050100150200250300350400450对照组布地奈德治疗前布地奈德治疗后p0.01p0.01IL-8(pg/mL)体外实验显示，布地奈德有效控制慢阻肺炎症，与脂多糖对照组相比显著抑制中性粒细胞的迁移布地奈德（logM）n研究设计：从未获任何感染性疾病的不吸烟健康受试者静脉血分离得到中性粒细胞，对其进行钙黄素

11、AM荧光染色，与支气管上皮细胞-内皮细胞双细胞层，在含有不同浓度的（10-1010-4mol/L）的甾体激素类药物（地塞米松、布地奈德或泼尼松龙）干预培养1h，测定培养前后的荧光值，利用残余荧光值（Fx）与总荧光值（Ftotal）的比值，计算细胞迁移率，以脂多糖诱导迁移且不给药组为对照组。n研究结果：布地奈德组对中性粒迁移率随浓度增大呈现钟形曲线的趋势，其中10-7mol/L时的抑制率最小，10-10、10-5、10-4mol/L时的中性粒细胞迁移率显著低于脂多糖对照组。 布地奈德组 vs 脂多糖对照组，*p0.01，可以显著抑制中性粒细胞的迁移率；Overveld FJV,et al. Eu

12、ropean Journal of Pharmacology.2003,477:261-267vs.脂多糖组，*P0.01中性粒细胞迁移率（%）血管内皮生长因子血管内皮生长因子（VEGF）B8F70100125*755025#*#B8F8F8F7B9F7B9F8B8B9 vs. 阳性阳性对照：对照：* * P0.01；* * *P0.001vs. 福莫特罗单药：福莫特罗单药：P0.05； P0.01； P0.001；P0.0001vs. 布地奈德单药：布地奈德单药：#P0.05；# P0.01；#P0.001；#P0.0001体外实验显示，布地奈德福莫特罗联合使用较单用更强地抑制炎症因子和气道

13、重构因子布地奈德/福莫特罗联合使用对CXCL8、CXCL10和VEGF的抑制具有协同作用，更强地抑制这些炎症因子的释放。Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1700-1710趋化因子趋化因子10 （CXCL10）白介素白介素8（CXCL8）# B8F70100125F8F7B9F7*755025#B8F8B9F8B8B9*CXCL8 释放（%）CXCL10 释放（%）750100125*5025#*#F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9 VEGF 释放（%）信必可与单用布地奈德或福莫特罗相比，显著降低慢阻肺急性加重风险-24-

14、15-2-25-20-15-10-505-24-12+3-25-20-15-10-505与与安慰剂组相比，急性加重减少（安慰剂组相比，急性加重减少（%）P=0.029P=0.035Szafranski研究研究1AZ SD-039-0670研究研究2布地奈德布地奈德/福莫特罗组福莫特罗组（n=208）布地布地奈德组奈德组（n=198）福莫特罗组福莫特罗组（n=201）1.Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21(1):74-81.2.Clinical study report. AZ SD-039-0670. A placebo-controlled 1

15、2-month efficacy study of the fixed combination budesonide/formoterol compared to budesonide and formoterol as monotherapies in patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). Effective date 06 September, 2002. P=0.224P=0.895布地奈德布地奈德/福莫特罗组福莫特罗组（n=254）布地布地奈德组奈德组（n=257）福莫特罗组福莫特罗组（n=255）P=0

16、.308P=0.828Szafranski研究：随研究：随机、双机、双盲、安慰剂对照、平行分组研盲、安慰剂对照、平行分组研究究，N=8121AZ SD-039-0670研究：随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，研究：随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，N=10222长期信必可治疗，与氟替卡松/沙美特罗相比，与更少的所有慢阻肺急性加重相关Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 273(6):584-94.1.090.8000.811.2所有急性加重配对（1:1）治疗后的事件年发生率（ /患者/年）布地奈德/福莫特罗（n=2734) 氟替卡松

17、/沙美特罗（n=2734）P0.000126.6%uPATHOS研究，基于人群的、回顾性、观察性、配对（研究，基于人群的、回顾性、观察性、配对（1:1）队列研究，纳入的慢阻肺人群包括确诊为慢阻肺的任何年龄、队列研究，纳入的慢阻肺人群包括确诊为慢阻肺的任何年龄、性别的患者，无预先定义的排除标准。性别的患者，无预先定义的排除标准。u信必可在中国被批准的适应症：信必可在中国被批准的适应症：1. 哮喘哮喘：本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效2-受受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。体激动剂的哮喘病人的常规治疗。 注意：本品（注意：本品（80微克微克/4.5微微

18、克克/吸）不适用于严重哮喘患者。吸）不适用于严重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病（慢阻肺（慢阻肺） ：针对患有针对患有慢阻肺慢阻肺（FEV1预预计正常值的计正常值的50%）和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治）和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗。疗。 信必可联合噻托溴铵与单用噻托溴铵相比，显著降低慢阻肺急性加重62%Cox-风险比：0.38 (95% CI 0.25, 0.57, P0.001)信必可+ 噻托溴铵安慰剂+ 噻托溴铵 Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 74170.10.0

19、平均急性加重次数/患者01530456075900.3随机分组后天数次要终点次要终点CLIMB研究是一项为期研究是一项为期12周的、随机、双盲、平行分组、多中心研究，纳入周的、随机、双盲、平行分组、多中心研究，纳入660例吸入支气管扩张剂前例吸入支气管扩张剂前FEV150%预计值、有需要全身使用糖皮质激素和预计值、有需要全身使用糖皮质激素和/或抗生素的急性加重史的或抗生素的急性加重史的COPD患者，随机接受信必患者，随机接受信必可可320/9 g bid联合噻托溴铵联合噻托溴铵18 g qd（n=329）和单用噻托溴铵）和单用噻托溴铵18 g qd治疗（治疗（n=331），评估信必可），评估信

20、必可联合噻托溴铵治疗联合噻托溴铵治疗COPD的有效性和安全性。的有效性和安全性。总 结炎症是慢阻肺发病机制的核心1，驱动了慢阻肺的发生和发展。 近2/3中国门诊或住院慢阻肺患者属于C/D级2，更需要控制炎症。 信必可有效地控制慢阻肺炎症3,4,5,6，降低急性加重风险7,8,9,10，满足中国慢阻肺优化治疗的临床要求。1.ODonnell R , et al. Thorax. 2006 May; 61(5): 448454.2.陈亚红等, 中华结核和呼吸杂志 2010; 33(10):750-753.3.MILLER-LARSSON A, et al. Am J Respir Crit Car

21、e Med 2000; 162: 1455-61. 4.Feng EZ,et al.Experimental and therapeutic medicine 6:747-752. 5.Overveld FJV,et al. European Journal of Pharmacology.2003,477:261-267.6.Zhang XZ,et al.European Journal of Pharmacology. 2001,431:365-371.7.Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21(1):74-81.8.Clinical study

22、 report. AZ SD-039-0670. A placebo-controlled 12-month efficacy study of the fixed combination budesonide/formoterol compared to budesonide and formoterol as monotherapies in patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). Effective date 06 September, 2002. 9.Larsson K, et al. J Intern M

23、ed 2013; 273(6):584-94.10. Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741750.布地奈德/福莫特罗简明处方资料Symbicort_V(3) 2010-11-22 布地奈德/福莫特罗简明处方资料 成分 本品为复方制剂，其组份为布地奈德和富马酸福莫特罗。 规格 （1） 80微克/4.5微克/吸，60吸/支 （2） 160微克/4.5微克/吸，60吸/支 适应症 1. 哮喘 本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。 注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不适用于严重哮喘患者

24、。 2. 慢性阻塞性肺病（慢阻肺） 针对患有慢阻肺（FEV1预计正常值的50%）和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗。 用法用量 1. 哮喘 对于本品，有两种使用方法： A维持治疗：本品作为常规维持治疗，另配快速起效的支气管扩张剂作为缓解药。 B维持、缓解治疗：本品作为日常维持治疗，和按需缓解治疗。A维持治疗 成年人（18岁和18岁以上）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。有些病人可能需要使用量达到4吸/次，一日2次。 青少年（12-17岁）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。 儿童（6岁和6岁以上）：80/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。 在常规治疗中，当一日2