缺血性卒中患者的早期处理指南(全文)

1、缺血性卒中患者的早期处理指南（全文）3 急性缺血性卒中的治疗3.1 恢复或改善灌注的措施由于大多数卒中都是由于颅内动脉的血栓栓塞性闭塞引起的， 所以恢复 或改善缺血区域的灌注是关键的治疗策略。缺血半暗带存在的概念是现代 缺血性卒中治疗方法的基础：尽管梗死组织的核心区域无法挽救，但如果 血流能够重建， 代谢恢复正常， 则邻近的功能障碍的组织还是可以挽救的。 有许多种策略可用于改善缺血区域的血流，由于急性卒中是动态变化的， 从症状出现到治疗开始的时间间隔是任何治疗成功的关键，因此应该尽可 能快速的恢复脑血流。到目前为止，只有静脉 rtPA 治疗被证明是有效的。3.2 静脉 rtPA 溶栓治疗已经有

2、 5 个静脉 rtPA 治疗的 3 期临床试验报道。其中美国国立神经疾 病和卒中研究所 （NINDS）rtPA 卒中研究是 1996 年 FDA 批准这种治疗方 法的基础，这项研究包括 624 例缺血性卒中患者，在症状出现 3h 内进行 安慰剂或 rtPA（0.9mg/kg ，IV ，最大剂量 90mg） 治疗，其中大约一半在 90min 内进行治疗。研究分为 2 部分，在第 1 部分，主要终点指标为在 24h 内神经功能改善，定义为神经功能完全恢复或 NIHSS 评分改善 4 分 或更多。第 2 部分为关键性的疗效试验，主要终点指标为转归良好的总体 比数比，定义为卒中后 3 个月神经功能完全

3、恢复或接近完全恢复。结果表 明， rtPA 治疗组转归良好者为 31-50 ，而安慰剂组为 20-38 。卒中后 1 年也有相似的益处（I级）。治疗的主要危险性是有症状性脑出血，rtPA组 为6.4，安慰剂组为0.6（ I级）。然而，2组之间的3个月（17比20）和1年（24 比 28）死亡率相似。 尽管基线 CT 存在水肿或占位效应与有症状性颅 内出血的危险性增高有关，但随访研究证实， CT 早期缺血改变的存在与 转归不良无关。转归良好的可能性也受神经功能缺损严重程度和患者年龄 的影响。那些轻到中度卒中患者 （NIHSS 评分<20） 和小于 75 岁的患者最 有可能从治疗中受益。尽管

4、 rtPA治疗可增加重度卒中患者（NIHSS >20） 完全或接近完全恢复的机会，但总体成功率较低。在另外2个大型试验欧洲合作急性卒中研究（ECASS）和ECASS- U 中, 与安慰剂相比，静脉 rtPA 并不能有效地改善卒中后 3 个月的神经功能转 归（I级）。ECSSS中使用的rtPA剂量略高于NINDS试验，在卒中发病后 6h内进行治疗。与安慰剂治疗相比，对于CT上低密度区域（水肿和/和缺血）超过 MCA 范围 1/3 的患者， rtPA 治疗后获得良好转归的可能性更小。 然而，这些患者的数量太少，其差别也没有统计学意义（U级）。Post-hoc分析得出结论，在发病后 3h 内治

5、疗的患者可从 rtPA 中受益。在ECASS- U试验中，800例患者随机分配，接受rtPA（0.9mg/kg ，IV） 或安慰剂治疗。 2 组中都有超过 1/3 的患者恢复良好， rtPA 治疗没有带来 明显的益处。Post-hoc分析表明，rtPA治疗组中的死亡率和致残率较低 （II 级）。试验的方法学非常好，避免纳入CT表现为多发性梗死的患者。其结果是ECASS- I中患者的严重程度比其他研究轻，患者的总体预后更好， 但这却降低其检测 rtPA 治疗作用的可能性。 rtPA 治疗组的有症状颅内出 血率明显升高（8.8比3.4）（ I级）。一项美国的试验检测了卒中后5h内进行 rtPA治疗

6、的效果，结果与 ECASS- I相似，2组之间都有大约1/3的患者 获得了良好的转归，治疗组的有症状出血率更高 （7 比 1.1） 。另外一项美国的试验发现在卒中后6h内rtPA治疗没有益处（I级）。在 rtPA 被批准用于治疗急性缺血性卒中患者以后，几个小组报道了在社区中应用rtPA治疗的效果（V级）。最近的一项研究表明，在 NIHSS评 分10 分和基线 CT 扫描正常的患者中， rtPA 治疗的良好反应率最高。 一 些小组报道的颅内出血和转归良好的比例与 NINDS 试验中相似，而另一 些则不然。除了颅内出血危险以外，还有几个问题被提出来，潜在的不良 反应包括其他部位出血、心肌破裂 （如

7、果在急性心肌梗死后短时间内进行 rtPA 治疗）和过敏反应等。 另外， 还有些患者甚至存在 1 个或多个 rtPA 治 疗禁忌证，如超过治疗时间窗时，也接受了 rtPA 治疗。违反 FDA 批准的 治疗方案的事情经常发生，这将导致治疗相关性并发症的危险性增加 （V 级）。关于开始 rtPA 治疗的时间问题的争论也值得关注，在 NINDS rtPA 研 究的一项亚组分析中报道了时间对治疗的影响作用。与安慰剂组相比，在 症状出现后 90min 内开始 rtPA 治疗时， 3 个月后获得良好转归的比数比 （OR）为 2.11（95CI , 1.33-3.55），而在 90-180min 内幵始治疗的

8、 OR 为 1.69（1.09-2.62） 。因此得出治疗越早越好的结论。然而，在卒中发病后 90-180min内幵始治疗的患者中仅有 19NIHSS评分冬5分，安慰剂组为 4。在这一观察的基础上，由于轻度卒中患者接受 rtPA 治疗后转归良好的 可能性更大，因此这可以解释为何在 91-180min 内进行治疗时的总体益 处较小。尽管这项时间 -治疗亚组分析是预先制定的，但仍然必需试探性的接受其结果。 NINDS rtPA 试验的时间 -治疗分析将患者分层后分为 2 类，0-90min 和 91-180min ，而没有根据基线 NIHSS 评分来分层。 从研究人 员那里得到的资料提示， 在 9

9、1-180min 内进行治疗者的 rtPA 的有益效果 并不完全能用基线卒中严重程度的失衡来解释。 在 NINDS rtPA 卒中试验 中，对于基线 NIHSS 评分 <5 分且在卒中发病后 91-180min 内进行治疗 的患者，其校正后的 3 个月良好转归的 OR 为 1.68(95CI ， 1.02-2.77 ； P=0.041) ，“校正”是指在校正与3 个月良好转归明显相关的变量 如年龄， 基线 NIHSS 评分，入院时平均血压 (AMBP) ，糖尿病，早期 CT 表现，年 龄XNIHSS ,年龄XAMBP后得出的比数比。这与随机分组中91-180min 内进行治疗的患者的结果

10、是相似的。3.3 静脉应用链激酶由于治疗组患者中转归不良或死亡率过高， 3 项链激酶试验都被迫提前 中止了( I级)。其应用的链激酶剂量为 150万单位，与治疗心肌梗死时相 似，这一剂量可能对卒中患者来说太高。另外，治疗是在症状出现后 6h 内进行的。试验也纳入了那些有高度出血性并发症危险的重症卒中患者。 目前还没有证据说明急性缺血性卒中静脉应用链激酶是有益的。3.4 其他溶栓药物其他可用于急性缺血性卒中治疗的静脉溶栓药物包括瑞替普酶(reteplase) 、尿激酶、乙酰化纤溶酶原链激酶激活复合物 (anistreplase) 和葡萄球菌激酶，但这些药物还没有经过广泛的测试。3.5 去纤酶安克

11、洛酶 (Ancrod) 是一种从蛇毒中提取的可降解纤维蛋白原的酶， 已经 经过了一系列临床研究。初步试验表明，它可改善血纤维蛋白原水平<100mg/dl的卒中患者的转归（I级）。随后的一项研究发现，它对患者有 良好的益处一危险比（I级）o3.6 结论静脉 rtPA 治疗是目前惟一被 FDA 批准的治疗急性缺血性卒中的方法，在卒中发病3h内经过仔细选择的患者中进行 rtPA治疗可改善转归（I级）o 治疗越早（如90min内）可能获得的转归就越好（U级），在90-180min 内 进行治疗也是有益的（I级）o rtPA治疗与有症状颅内出血有关，有时可能 是致死性的（I级）o rtPA治疗后颅

12、内出血的治疗仍然是个问题，预防出血 性并发症的最好方法是对患者进行仔细的挑选和谨慎的辅助治疗。对患者 密切观察和监护以及高血压的早期治疗也至关重要。抗凝剂和抗血小板药 物应该在 rtPA 治疗后 24h 后才能应用。3.7 推荐强烈推荐在缺血性卒中发病 3h 内在经过仔细选择患者中应用静脉 rtPA 治疗 （0.9mg/kg ，最大剂量 90mg）（A 级）。rtPA 的治疗决策应该在严格遵守其选择标准的基础上进行（表 7），医疗人员应该熟悉每一条标准以判断患者是否适合进行治疗。 rtPA 治疗儿童卒 中患者的安全性和有效性还不确定。对于重度卒中患者 （NIHSS 评分>22 分），无论

13、是否进行 rtPA 治疗其预后都非常差，因此对于这一部分患者应 该特别注意，然而他们仍然能从治疗中获益。对于不需使用硝普纳就可降 低血压的高血压患者可进行溶栓治疗，在开始治疗前医生应该对血压的稳3h定性进行评估。由于时间有限，大多数血压明显升高的患者不可能在 时间窗能对血压进行充分的控制。对于卒中发病时存在癫痫的患者，只要医生能够确定功能缺损是由于卒中而不是癫痫引起的，就可以进行溶栓治 疗。尽管签署知情同意书不是必需的， 但应该象其他内科或外科操作一样， 告知患者及其家属可能出现的潜在危险和益处。到目前为止，还没有其他任何一种溶栓药物被确定可作为安全有效的rtPA 替代药物。目前可用的资料还不

14、支持临床应用链激酶或安克洛酶 （A级）。表 7 缺血性卒中患者 rtPA 治疗的选择标准神经功能缺损由缺血性卒中引起神经功能体征不能自发性恢复神经功能体征较严重且不是孤立性的神经功能重度缺损患者慎用排除 SAH在症状出现 3h 内最近 3 个月无头部创伤和卒中病史最近 3 个月无心肌梗死最近 21d 无胃肠道或泌尿道出血最近 14d 无重大手术最近 7d 无不可压迫部位的动脉穿刺无颅内出血史收缩压 <185mmHg 且舒张压 <110mmHg体检时无活动性出血或急性创伤 （骨折）的证据未进行口服抗凝治疗，如果有，INR应冬1.5在最近 48h 内未进行肝素治疗， aPTT 正常血小

15、板计数100 X109/L血糖浓度> 50mg/dl(2.7mmol/L)无发作后遗留神经功能缺损的癫痫CT 排除多发性梗死 (低密度范围 >1/3 大脑半球 )患者或家属同意3.8 辅助治疗和出血性并发症治疗的推荐rtPA 治疗患者的辅助治疗见表 8。这些治疗的组成部分与总体处理的其 他方面一样，对 rtPA 治疗的成功都非常重要。多数辅助治疗都是针对降 低有症状颅内出血或其他严重出血性并发症风险的。表 8 急性缺血性卒中静脉 rtPA 治疗方案l rtPA 0.9mg/kg( 最大剂量 90mg) ，先静脉团注 10(1min) ，其余剂量静滴(60mi n)l 进入 ICU

16、或卒中单元监护l 定期进行神经功能评估，在静滴 rtPA 过程中每 15min 一次，随后的 6h 每 30min 一次，在后来的 24h 每小时一次l 如果患者出现严重头痛、 急性高血压、 恶心或呕吐， (如果仍在静滴 rtPA)立即停药，进行急诊 CT 扫描l 定期测量血压，最初 2h 每 15min 一次，随后的 6h 每 30min 一次，在 后来的 24h 每小时一次 l如果发现收缩压180mmHg 或舒张压105mmHg ，增加测量血压的频 率；给予降压药物使血压低于这一水平l 如果舒张压在 105-120mmHg 或收缩压在 180-230mmHg 范围内，给 予拉贝洛尔 10m

17、g ， IV， 1-2min ，每 10min 可反复或加倍使用，最大剂 量 300mg ；或初始剂量团注后 2-8mg/min 静滴l 如果舒张压在 121-140mmHg 或收缩压在 >230mmHg 范围内，给予拉 贝洛尔 10mg ， IV， 1-2min ，每 10min 可反复或加倍使用，最大剂量 300mg ；或初始剂量团注后 2-8mg/min 静滴；如血压还未控制，考虑用 硝普纳l 如果舒张压 >140mmHg ，给予硝普纳 0.5ug/kg/min 静滴直至理想血压l 鼻胃管、留置尿管或动脉内测压导管应该延期放置4 动脉内溶栓治疗1996 年卒中指南的补充推荐认

18、为，动脉内应用溶栓药物应该是试验性 的，只应该在临床试验中应用。这一推荐是建立在对急性卒中患者包括基 底动脉闭塞患者应用不同溶栓药物 （尿激酶、链激酶、 rtPA） 进行的无对照 的小型研究结果基础上的。直到 1996 年另外几项研究完成后，接受动脉 内溶栓治疗的患者数量越来越多 （V级）。尽管 MCA 闭塞患者动脉内溶栓治疗后的再通率较高，但目前还没有直 接比较急性缺血性卒中患者静脉和动脉内溶栓治疗疗效的研究。弥散和灌 注 MRI 研究提供的一些病理生理学证据表明， MCA 再通与梗死灶体积减 小和临床转归改善有关。然而，动脉内溶栓的血管再通的优点可能被导管 治疗固有的危险性和动员动脉内治疗

19、所必需的资源而耽搁的时间所抵消一项前瞻性随机安慰剂对照U期研究评估了动脉内应用重组尿激酶原(r-proUK) 结合肝素治疗的疗效，证实这种联合治疗可获得更佳的血管再 通率，但同时也会增加颅内出血的危险(I级)。这一结果促使另一项多中心随机对照试验评估了动脉内 r-proUK 溶栓治疗 MCA 闭塞 6h 内卒中患 者的疗效，安慰剂组和治疗组患者都给予肝素。在意向治疗分析中，治疗 组 121 例患者中的 40 和对照组 59 例患者中的 25 在 90 天后改良 Rankin 评分为0-2分(P=0.043)( I级)。治疗组中66的患者MCA再通，而对照 组为 18(P<0.001) 。

20、治疗后 24h 内颅内出血伴神经功能恶化的比例在治疗 组为10,对照组为2(P = 0.06)( I级)o 2组间的总体死亡率没有差别。由 于 FDA 还没有批准这种药物，所以 r-proUK 还不能用于临床。卒中紧急处理 (EMS)Bridging 试验评估了静脉和动脉内联合应用 riPA 治疗缺血性卒中的可行性(川级)，结果表明，在静脉应用较小剂量的rtPA后进行动脉内治疗，可获得血管再通并具有较好的安全性。一项检测两者 联合治疗疗效的试验正在进行中。血管内治疗专家正在应用动脉内溶栓技术治疗继发于大的颅内动脉包 括基底或 MCA 闭塞的急性缺血性卒中患者。大多数进行动脉内溶栓治疗 的医疗中

21、心都应用 rtPA ，尽管对于 rtPA 动脉内应用的安全性和疗效还有 待于证实。4.1 结论对继发于 MCA 闭塞的急性卒中患者， 经过仔细选择后利用至少 1 种特 异性溶栓药物进行动脉内治疗似乎有些益处(I级)o溶栓药物动脉内应用或静脉应用的相对疗效还没有确定。另外，动脉内溶栓治疗所需要的资源(设备和血管内治疗医生 )还没有广泛的普及。将患者转送至拥有这些资源的医院或动员这些资源所需要的时间可能会耽搁治疗。另外，进行辅助诊 断检查如弥散和灌注 MRI 以选择接受动脉内治疗的患者也可能会进一步 拖延时间和影响转归。这些时间的耽搁可能会削弱急性缺血性卒中患者动 脉内溶栓的疗效。4.2 推荐对于

22、由 MCA 等大动脉闭塞引起的严重卒中患者，如果发病时间在 6h 内，经过选择后可进行动脉内溶栓治疗 (B 级)。应该认识到动脉内溶栓治 疗还没有被 FDA 批准。另外，已经经过前瞻性随机试验检测的动脉内溶 栓治疗药物 (r-proUK) 目前还不能用于临床。因此，在连续病例研究资料 的支持下，多数人同意将目前可用的溶栓药物 (rtPA) 用于动脉内治疗。连 续病例研究提示这种方法对基底动脉闭塞患者在更长的时间内进行治疗 可能是有益的。患者需要进入可立即进行脑血管造影和介入神经放射学治 疗的有经验的卒中治疗中心。重要的是，在患者应用静脉 rtPA 治疗后也 可进行动脉内溶栓治疗。5 抗凝治疗急

23、性卒中治疗中紧急抗凝的有效性还是一个存在争论的问题，这促使 AHA 和美国神经病学会 (AAN) 在最近发表了一项联合声明。在许多方面， 如最好采用哪种抗凝剂、需要的抗凝强度、给药途径、治疗疗程和在开始 治疗时是否应该给予团注剂量，都没有一致的意见。 1994 年的指南认为， 还没有肝素治疗急性缺血性卒中有效性的确切资料，因此没有作出推荐， 并且说明肝素的应用是医生的个人医疗偏好问题，但医生应该认识到使用(或不使用 )这种药物治疗并不会改变转归。在那以后，有几项临床试验检 测了肝素、低分子肝素 (LMWH) 和肝素类似物的安全性和有效性。还没有 确定神经功能缺损或 CT 结果的严重程度是早期应

24、用肝素的禁忌证。主要 的安全性问题是紧急抗凝治疗可能会导致有症状颅内出血。肝素通常用于近期发生卒中的患者以预防早期卒中复发和改善神经功 能转归。脑栓塞研究小组估计，如果栓子性卒中患者不进行治疗的话，早 期栓塞复发的危险性大约为 1 2 。这个估计似乎有些偏高， 最近的临床试验 表明复发率较低 (0.3-0.5/d) 。早期复发性卒中相对较低的发生率意味着很 难判断抗凝治疗预防卒中复发的效果。国际卒中试验检测了皮下注射 2 种剂量的肝素的效果， 虽然试验是随机 的，但并没有采用盲法。这项试验纳入了卒中发病后 48 h 内的患者，皮 下注射 5000U 或 25000U 肝素，不进行静脉滴注，也不

25、监测抗凝水平和 调整剂量。因此有些患者剂量过大，出血性并发症危险增加；而另一些患 者剂量不足导致治疗无效。另外，试验纳入的患者在抗凝治疗前并不必需 进行神经影像学检查。尽管肝素可有效降低早期卒中复发的危险性，但包 括在房颤患者在内，出血性并发症发生率的增加抵消了这种益处(I级)05.1 LMWH几项试验检测了 LMWH 治疗急性缺血性卒中的疗效，但结果有很大差 异0香港的一项小型试验检测了卒中后以 2 种剂量的速避凝 (naarin) 皮下 注射治疗 10d 的效果， 虽然在治疗结束或 3 个月后都没有观察到益处， 但 接受较大剂量速避凝治疗者的6个月死亡率比对照组明显降低(I级和U级)0另一

26、项速避凝试验表明， 2 种剂量对转归都并没有任何改善，但治疗后严重出血危险性明显增加，特别是较大剂量组（I级）。挪威的一项研究对法安明 （dalteparin） 和阿司匹林预防心源性栓塞性卒中患者早期复发或 改善神经功能转归的疗效进行了比较，虽然没有发现转归改善或卒中复发 率有明显差异，但阿司匹林治疗组复发性卒中发生率更小（I级），法安明治疗组的出血率比阿司匹林组更高。德国的 1 项试验比较了不同剂量 certoparin的疗效（I级），在4个剂量组中，没有发现转归的差别，最高 剂量组的出血率也最高。5.2 肝素类似物一项双盲随机安慰剂对照试验检测了 danaparoid（ORG 10172）

27、 改善急 性缺血性卒中转归的有效性。这是最近惟一一个检测静脉抗凝治疗并包括 应用团注剂量和根据抗凝水平调整剂量的试验。由于有症状出血性转化的 发生率增加， 这项试验中止了对中到重度卒中患者 （NIHSS 评分 15 分或更 高）的治疗（I级）。Danaparoid 并不能降低神经功能恶化或卒中复发的危 险性，包括那些心源性栓塞患者；也没有改善转归良好的可能性（I级）o这项试验对不同类型缺血性卒中患者进行亚组分析，只有大动脉粥样硬化 引起的卒中亚组可从抗凝治疗中获益。5.3 抗凝作为辅助治疗目前在静脉 rtPA 治疗后 24h 内应用抗凝剂和抗血小板凝聚药是禁忌 的。这一限制是在 NINDS试验的方案基础上制定的。上面讨论过的2个尿激酶原试验都将肝素作为急性治疗方案的一部分，其对照组患者只进行 肝素治疗。在第一项试验的2个剂量肝素治疗组中，剂量较大者的血管再通和出血性转化危险性都高于低剂量组（U级）o 2项小型试验检测了 rtPA 治疗后立即进行静脉肝素治疗的效果 （V级），结果获得了满意的转归