糖尿病临床治疗进展

1、会计学1糖尿病临床治疗进展糖尿病临床治疗进展American Diabetes Association. Diabetes Care. 2011 Jan;34 Suppl 1:S11-61. 2002年年STOP-NIDDM阿卡波糖阿卡波糖(n=1419 IGT)RRR 25%3年NNT 9.62002年年DPP研究研究二甲双胍二甲双胍(n=2155 IGT)RRR 31%3年NNT 13.92004年年XENDOS研究研究奥利司他奥利司他(n=3277 BMI 30 kg/m2)RRR 37%3年NNT 45.52006年年印度印度DPP研究研究二甲双胍二甲双胍(n=269 IGT)RRR

2、26%3年NNT 6.92008年年ACT-NOW研研究究吡格列酮吡格列酮(n=602 IGT/IFG)RRR 81%1年NNT 6.32009年年VICTORY研究研究伏格列波糖伏格列波糖 (n=1780 IGT)RRR 40%1年NNT 212006年年DREAM研究研究罗格列酮罗格列酮(n=5269 IGT)RRR 60%NNT 6.9生活方式生活方式(n=522 IGT)芬兰芬兰DPS研究研究2001年年生活方式生活方式(n=2161 IGT)DPP研究研究2002年年生活方式生活方式(n=458 IGT)Toranomon2005年年生活方式生活方式(n=269 IGT)印度印度DP

3、P研究研究2006年年生活方式生活方式(n=259 IGT)大庆研究大庆研究1997年年1922年1961年1970s2000s1921年在胰岛素被发现之前，人们对于糖尿病始终束手无策Banting成功提取胰岛素(狗)胰岛素(狗)首次成功应用于糖尿病患者，永久改变了糖尿病的治疗方式哈佛学派与耶鲁学派关于“糖尿病并发症是否可能预防？”的争论促成了UGDP研究UGDP研究设计上的缺陷导致未能很好的解释争论，继而又开展了多项严格控糖研究：UKPDS、DCCT和KOMAMOTOUKPDS、DCCT和KOMAMOTO研究存在的遗憾和思考促使强化降糖治疗研究的诞生：ACCORD、ADVANCE、VADT和

4、ORIGIN研究对糖尿病治疗获益的期望对糖尿病治疗获益的期望UKPDS/DCCT结果公布Banting成功提取胰岛素(狗)胰岛素(狗)首次成功应用于糖尿病患者，永久改变了糖尿病的治疗方式UGDP研究设计上的缺陷导致未能很好的解释争论，继而又开展了多项严格控糖研究：UKPDS、DCCT和KOMAMOTOUKPDS、DCCT和KOMAMOTO研究存在的遗憾和思考促使强化降糖治疗研究的诞生：ACCORD、ADVANCE、VADT和ORIGIN研究ACCORD研究结果公布ADVANCE研究结果公布哈佛学派与耶鲁学派关于“糖尿病并发症是否可能预防？”的争论促成了UGDP研究主要有效性终点主要有效性终点复

5、合终点复合终点1：心血管死亡：心血管死亡 或或 非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死 或或 非致死性卒中非致死性卒中复合终点复合终点2：心血管死亡：心血管死亡 或或 非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死 或或 非致死性卒中非致死性卒中 或或 血管重建（心血管、颈动血管重建（心血管、颈动脉或外周血管）脉或外周血管） 或或 慢性心衰住院慢性心衰住院次要有效性终点次要有效性终点主要复合终点的任一组分主要复合终点的任一组分全因死亡率全因死亡率复合微血管事件复合微血管事件 (肾病或眼病肾病或眼病)基线时无糖尿病的患者新发糖尿病基线时无糖尿病的患者新发糖尿病The Origin Trial Investigato

6、rs. N Engl J Med. 2012;367:319328具有具有CV高危风险的高危风险的糖尿病前期糖尿病前期或或T2DM早期患者早期患者(使用使用0或或1种口服降糖种口服降糖药物药物)（n= 12,537例）例）R甘精胰岛素甘精胰岛素+-3脂肪酸脂肪酸标准治疗标准治疗+-3脂肪酸脂肪酸标准治疗标准治疗+安慰剂安慰剂甘精胰岛素甘精胰岛素+安慰剂安慰剂中位随访中位随访6.2年年ORIGIN研究研究一项大型的国际性、多中心、随机对照试验，评估与标准治疗相比，甘精胰岛一项大型的国际性、多中心、随机对照试验，评估与标准治疗相比，甘精胰岛素替代治疗达到空腹血糖正常化素替代治疗达到空腹血糖正常化(

7、5.3mM或或95mg/dL) 是否能进一步减少心血管是否能进一步减少心血管事件事件?加用加用-3脂肪酸是否能减少心血管死亡脂肪酸是否能减少心血管死亡?The Origin Trial Investigators. N Engl J Med. 2012;367:319328HR (95% CI)PHR胰岛素胰岛素标准治疗标准治疗/100 py/100 py第第1复合主要终点复合主要终点 1.02 (0.94, 1.11)0.632.942.85第第2复合主要终点复合主要终点 1.04 (0.97, 1.11)0.275.525.28微血管终点微血管终点0.97 (0.90, 1.05)0.43

8、3.873.99全因死亡全因死亡0.98 (0.90, 1.08)0.702.572.60心肌梗死心肌梗死1.02 (0.88, 1.19)0.750.930.90卒中卒中1.03 (0.89, 1.21)0.690.910.88心血管死亡心血管死亡1.00 (0.89, 1.13)0.981.571.55慢性心衰住院慢性心衰住院0.90 (0.77, 1.05)0.160.850.95血管重建血管重建1.06 (0.96, 1.16)0.242.692.52标准治疗更好标准治疗更好胰岛素更好胰岛素更好 The Origin Trial Investigators. N Engl J Med.

9、 2012;367:319328IQR 4.4 5.8IQR 5.7 7.9The Origin Trial Investigators. N Engl J Med. 2012;367:319328 甘精胰岛素甘精胰岛素(N=6264)标准治疗标准治疗(N=6273)P%/100患者年%/100患者年任何非任何非-严重低血糖严重低血糖 1次发作次发作57172550.001严重低血糖严重低血糖 1次发作次发作6 1.020.30.001自随机分组后的体重变化自随机分组后的体重变化1.6 kg (3.5 lbs)-0.5 kg (1 lb)0.001研究结束时药物使用情况研究结束时药物使用情况无

10、糖尿病人群停用胰岛素前无糖尿病人群停用胰岛素前 未服口服降糖药未服口服降糖药(%)35190.001 1 种口服降糖药种口服降糖药(%)51390.001 2种口服降糖药种口服降糖药(%)1228 3 种口服降糖药种口服降糖药(%)3140.001 速效胰岛素速效胰岛素 (%)250.001 任何胰岛素任何胰岛素(%)80110.001 二甲双胍二甲双胍 (%)47600.001 磺脲类磺脲类 (%)25470.001The Origin Trial Investigators. N Engl J Med. 2012;367:319328HR (95%CI)PHR甘精胰岛素甘精胰岛素标准治疗标

11、准治疗人数人数(%)率率人数人数 (%)率率癌症死亡癌症死亡 0.94 (0.77, 1.15)0.52189 (3.0)0.51201 (3.2)0.54任何癌症任何癌症1.00 (0.88, 1.13)0.97476 (7.6)1.32477 (7.6)1.32肺癌肺癌1.21 (0.87, 1.67)0.2780 (1.3)0.2266 (1.1)0.18结肠癌结肠癌1.09 (0.79, 1.51)0.6176 (1.2)0.2170 (1.1)0.19乳腺癌乳腺癌1.01 (0.60, 1.71)0.9528 (0.4)0.0828 (0.4)0.08前列腺癌前列腺癌0.94 (0.

12、70, 1.26)0.7088 (2.1)0.3689 (2.2)0.38黑素瘤黑素瘤0.88 (0.44, 1.75)0.7115 (0.2)0.0417 (0.3)0.05其他其他0.95 (0.80, 1.14)0.59233 (3.7)0.64245 (3.9)0.67任何皮肤癌任何皮肤癌1.02 (0.78, 1.33)0.88110 (1.8)0.30108 (1.7)0.29标准治疗更好标准治疗更好胰岛素更好胰岛素更好 甘精胰岛素是当前经充分研究的降糖药物甘精胰岛素是当前经充分研究的降糖药物 长达长达6-7年的基础胰岛素治疗中未发现新的不良效应年的基础胰岛素治疗中未发现新的不良效

13、应 低血糖风险低及体重增加小低血糖风险低及体重增加小 清晰地回答患者的问题清晰地回答患者的问题 基础甘精胰岛素对心血管事件无影响基础甘精胰岛素对心血管事件无影响 基础甘精胰岛素减少糖尿病的进展基础甘精胰岛素减少糖尿病的进展 基础甘精胰岛素对癌症无影响基础甘精胰岛素对癌症无影响The Origin Trial Investigators. N Engl J Med. 2012;367:319328 第第“一一”个将空腹血糖降到正常范围的大型强化降糖研究个将空腹血糖降到正常范围的大型强化降糖研究 甘精胰岛素的严重低血糖发生率仅为甘精胰岛素的严重低血糖发生率仅为1次次/100患者患者-年年 甘精胰岛

14、素治疗甘精胰岛素治疗6.2年期间仅增加体重年期间仅增加体重1.6kg 与既往随机对照研究结果一致表明，甘精胰岛素不增加肿与既往随机对照研究结果一致表明，甘精胰岛素不增加肿瘤风险瘤风险The Origin Trial Investigators. N Engl J Med. 2012;367:31932819221922年年第一个人胰第一个人胰岛素合成并岛素合成并应用于临床应用于临床19551955年年第一个磺脲类药第一个磺脲类药物物磺胺丁脲磺胺丁脲应用于临床应用于临床1990s1990s第一个第一个-糖苷糖苷酶抑制剂上市酶抑制剂上市20052005年年第一个第一个GLP-1GLP-1类似物上市

15、类似物上市19261926年年研制出第一个口研制出第一个口服降糖药物服降糖药物癸烷双胍癸烷双胍19591959年年第一个双胍类药第一个双胍类药物物苯乙双胍苯乙双胍应用于临床应用于临床19971997年年第一个格列酮第一个格列酮类药物类药物曲曲格列酮上市格列酮上市20072007年年第一个第一个DPP IVDPP IV抑制剂上市抑制剂上市二十世纪二十世纪二十一世纪二十一世纪RB Tattersall,et al.Textbook of Diabetes, Fourth Edition, 2010; Chapter 1.Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2009 No

16、vember; 32(Supplement_2): S223S231. 肠促胰素为基础的治疗药物肠促胰素为基础的治疗药物 DPP-IVDPP-IV抑制剂抑制剂 GLP-1GLP-1类似物类似物/ /受体激动剂受体激动剂 新型胰岛素类似物新型胰岛素类似物 长效长效 速效速效 抑制肾小管对葡萄糖的重吸收抑制肾小管对葡萄糖的重吸收 SGLT-2SGLT-2抑制剂抑制剂DPP-IV DPP-IV 抑制剂抑制剂西格列汀西格列汀-MSD-MSD维格列汀维格列汀-Novartis-Novartis沙格列汀沙格列汀BMS/AZBMS/AZ利拉列汀利拉列汀BI/Eli LillyBI/Eli Lilly阿格列汀

17、阿格列汀-Takeda-Takeda每周一次每周一次 TrelagliptinTrelagliptin succinatesuccinate-TakedaTakeda MK-3102-MSDMK-3102-MSDGLP-1 GLP-1 类似物类似物/ /受体激动剂受体激动剂艾塞那肽艾塞那肽/ /艾塞那肽缓释艾塞那肽缓释 AmylinAmylin/Eli Lilly /Eli Lilly BMS/AZBMS/AZ利拉鲁肽利拉鲁肽LixisenatideLixisenatide-SanofiSanofiAlbiglutideAlbiglutide-GSK-GSKDuraglutideDuraglu

18、tideEli LillyEli LillySemaglutideSemaglutide-NovoNordiskNovoNordiskInzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.DPP-IV DPP-IV 抑制剂抑制剂 西格列汀西格列汀-TECOSTECOS 维格列汀维格列汀-？ 沙格列汀沙格列汀-SAVOR-TIMISAVOR-TIMI 利拉列汀利拉列汀-CAROLINACAROLINA 阿格列汀阿格列汀EXAMINEEXAMINE 等等GLP-1 GLP-1 类似物类似物/ /受体激动剂受体激动剂 艾塞那肽艾塞那肽/

19、/缓释缓释-EXSCELEXSCEL 利拉鲁肽利拉鲁肽-LEADERLEADER LixisenatideLixisenatide-ELIXAELIXA DuraglutideDuraglutide-REWINDREWIND 等等JAMA Intern Med. 2013;():1-6. doi:10.1001/jamainternmed.2013.272020132013年年2 2月月2525日日：incretin为基础的治疗药物可能增加胰腺炎的风险为基础的治疗药物可能增加胰腺炎的风险20132013年年2 2月月2626日日20132013年年2 2月月2727日日以上证据来自回顾性研究以

20、上证据来自回顾性研究目前有目前有9 9项正在进行的前瞻性研究即将证实项正在进行的前瞻性研究即将证实incretin为基础的治疗药物为基础的治疗药物的安全性的安全性DeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Jan;14(1):5-14. DeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Jan;14(1):5-14. ipragliflozinEmpagliflozin MitsubishiTofogliflozin欧盟接受欧盟接受Dapagliflozin新药申请新药申请Burki TK. Lancet

21、. 2012 Feb 11;379(9815):507.Full analysis set; 1 The pooled analysis was the primary endpoint; 2 From 16 weeks onwards; = 95% confidence intervals; Hypoglycaemia was defined as rates of self-reported confirmed hypoglycaemia (plasma glucose 3.1mmol/L or severe hypoglycaemia requiring assistance) and

22、nocturnal confirmed hypoglycaemia (00:01-05:59 incl.). IDeg: insulin degludec, IGlar: insulin glargine, T2DM: type 2 diabetes, T1DM: type 1 diabetes Source: Ratner et al. ADA 2012, Poster 387 低血糖标准：血浆糖水平低于低血糖标准：血浆糖水平低于3.1 3.1 mmol/L 或或严重低血糖需要他人协助严重低血糖需要他人协助胰岛素剂量滴定目标：早餐前血糖胰岛素剂量滴定目标：早餐前血糖 3.9-5.0 mmol

23、/L 主要心血管事件的定义主要心血管事件的定义 心血管死亡心血管死亡 卒中卒中 心肌梗死心肌梗死主要心血管事件的定义主要心血管事件的定义 心血管死亡心血管死亡 卒中卒中 心肌梗死心肌梗死 + + 不稳定心绞痛不稳定心绞痛FDA report for degludec ,8,Nov,2012欧盟欧盟/ /日本接受了日本接受了DegludecDegludec新药申请新药申请二十一世纪逐渐涌现了不少新型降糖药物二十一世纪逐渐涌现了不少新型降糖药物肠促胰素类降糖药物降糖且不增加低血糖风险、不增加体重肠促胰素类降糖药物降糖且不增加低血糖风险、不增加体重 关注长期心血管获益关注长期心血管获益 需关注其致胰

24、腺炎和胰腺癌的风险需关注其致胰腺炎和胰腺癌的风险SGLT2抑制剂有效降糖和体重抑制剂有效降糖和体重 需关注致膀胱癌风险需关注致膀胱癌风险对1型糖尿病的筛查有了更具体的建议2型糖尿病的预防/延迟被修改，反映筛查及治疗其他心血管危险因素的重要性血糖监测被修改，以强调接受强化胰岛素方案的患者需要经常自我监测血糖药物治疗及总体治疗方案有更具体的1型糖尿病胰岛素治疗建议新增糖尿病自我管理支持建议低血糖被修改，以强调当有指征时应评估低血糖和认知功能高血压和血压控制更新Diabetes Care. 2013 Jan;36 Suppl 1:S11-66强调以患者为中心的管理方式放宽二甲双胍的适用范围联合用药和

25、启动胰岛素治疗的指征基础胰岛素是胰岛素治疗的基石Inzucchi SE,et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-791 1次次33次次1. 在1-2种口服药治疗的基础上加用基础胰岛素是最优化的胰岛素起始治疗方案2. 如果患者愿意接受多次注射且HbA1c较高(9%), 可考虑基础+餐时胰岛素方案或每日2次预混胰岛素方案3. 对已接受基础胰岛素治疗，空腹血糖达标而HbA1c未达标，考虑增加餐时胰岛素1-3次。部分患者也可考虑转换为每日2次预混胰岛素（虚线），如仍不达标，转换为基础-餐时胰岛素方案2012ADA EASD 2012ADA EASD 有关有关

26、2 2型糖尿病个体化管理的立场声明型糖尿病个体化管理的立场声明Inzucchi SE,et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-792型糖尿病口服降糖药物传统磺脲类药物低血糖发生率相对较高胰岛素治疗长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物的使用可降低2型糖尿病患者所有低血糖事件速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物可降低2型糖尿病患者夜间低血糖的发生1型糖尿病长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物的使用可降低降低1型糖尿病患者所有低血糖事件速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物可降低降低1型糖尿病患者所有低血糖和夜间低血糖的发生Chin J Endocrinol Metab,

27、2012, 28(8):619-623.中国糖尿病患者低血糖管理的专家中国糖尿病患者低血糖管理的专家共识共识332 AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm, Endocr Pract. 2013;19(No. 2)考来维仑糖苷酶抑制胰岛素其他药物= 较少的不良事件较少的不良事件 或可能获益或可能获益单药治疗*就诊时就诊时 A1c 9.0%无症状有症状疾病的进展* 所列的药物顺序是按用药等级进行建议* * 基于临床3期试验的数据= 谨慎使用使用图例二甲双胍GLP-1 受体激动剂DPP4-抑制剂糖苷酶抑制剂SGLT-2 *TZDSU/GLN

28、若经过3个月单药治疗后A1c6.5%，需两药联合治疗两药联合治疗*GLP-1 受体激动剂受体激动剂若3个月未能达标，则胰岛素强化治疗三药联合治疗*2013AACE指南：血糖控制流程图Copyright 2013 AACE May not be reproduced in any form without express written permission from AACE.生活方式干预生活方式干预(包括医疗干预减轻体重)DPP4-抑制剂TZD* SGLT-2基础胰岛素二甲双胍或其他一线药物SU/GLN快速释放型溴隐亭若3个月未能达标，则三药联合治疗二甲双胍或其他一线药物考来维仑糖苷酶抑制G

29、LP-1 受体激动剂受体激动剂TZD* SGLT-2基础胰岛素快速释放型溴隐亭二线药物DPP4-抑制剂SU/GLN两药联合治疗三药联合治疗 或或加药或胰岛素强化治疗基础起始（长效胰岛素）A1c8%A1c8%TDD 0.1-0.2U/kgTDD 0.2-0.3U/kg每2-3天调整一次胰岛素剂量以达到血糖控制目标：固定方案：TDD增加2U根据FPG调整方案：FBG10mmol/L：增加4UFBG 7.8-10mmol/L：增加2UFBG 6.1-7.7mmol/L：增加1U如发生低血糖，TDD：BG3.9mmol/L：减少10%-20%BG2.2mmol/L：减少20%-40%血糖控制不达标*血

30、糖目标大部分T2D患者：A1c7%，空腹及餐前血糖6.1 mmol/L，且无低血糖发生A1c和FBG目标可根据患者年龄、糖尿病病程、合并症、糖尿病并发症及低血糖风险进行调整基础胰岛素起始治疗后可停止或减少磺脲类药物（基础胰岛素类似物优于NPH）加用GLP-1 RA 或DPP4-i加餐时胰岛素TDD：0.3-0.5U/kg50%基础胰岛素类似物50%餐时胰岛素类似物NPH联合常规胰岛素的治疗方案或预混胰岛素治疗方案不是理想选择，Less desirable每2-3天调整一次胰岛素剂量以达到血糖控制目标：增加基础胰岛素剂量： 固定方案：TDD增加2U 根据FPG调整方案：FBG10mmol/L：增

31、加4UFBG 7.8-10mmol/L：增加2UFBG 6.1-7.7mmol/L：增加1U餐时胰岛素：当餐后2h血糖或下一餐的餐前血糖10mmol/L，餐时胰岛素剂量增加10%预混胰岛素剂量：当空腹或餐前血糖10mmol/L，增加预混胰岛素剂量增加10%如发生晨间低血糖，减少基础胰岛素用量如发生夜间低血糖，减少基础和/或晚餐前或临睡餐前的短效/速效胰岛素用量如两餐间发生低血糖，减少上一餐的餐前短效/速效胰岛素用量强化治疗（餐时控制）AACE指南：胰岛素起始及强化治疗方案学术组织降糖治疗目标-A1C点血糖ADA 2013 1对于很多非妊娠成人合理的A1C目标是7。（B）ADA/EASD 201

32、22A1C7.0%餐前毛细血管血糖：3.97.2mmol/l(70130mg/dl)餐后毛细血管血糖峰值：10.0mmol/l(180mg/dl)IDF2012年3A1C7.0% / 53 mmol/mol空腹/餐前毛细血管血糖：6.5 mmol/l (115 mg/dl)餐后毛细血管血糖：9.0 mmol/l (160 mg/dl)中国糖尿病学分会 20104HbA1c7.0%空 腹血糖：3.97.2mmol/L非空腹血糖：10.0mmol/LAACE 20135HbA1c7.0%空腹&餐前血糖7.0%；新诊断有明显体重减轻或其他严重高血糖症状的患者基础胰岛素ADA/EASD 20122在生

33、活方式干预和二甲双胍干预的基础上，血糖仍然没有达到个体化目标通常使用基础胰岛素IDF2012年3联合应用两种口服药物治疗后，HbA1c 7.0%；基础胰岛素或预混胰岛素中国糖尿病学分会 20104较大剂量多种口服药物联合治疗后HbA1c仍大于7.0时；无明显诱因的体重下降；血糖较高的初发T2DM基础胰岛素或预混胰岛素AACE 20135若单药治疗3个月HbA1c 6.5%可选择联合应用基础胰岛素的治疗方案；若就诊时HbA1c 7.5%可直接进入联合基础胰岛素的良药联合治疗方案推荐使用基础胰岛素类似物（优于NPH）1. Diabetes Care. 2013 Jan;36 Suppl 1:S11

34、-662. Inzucchi SE,et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.3. IDF 20124. 2010版中国2型糖尿病防治指南5. AACE COMPREHENSIVE DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM 2013 基于新的循证证据和治疗理念，国内外陆续发表了多个新指基于新的循证证据和治疗理念，国内外陆续发表了多个新指南和更新指南南和更新指南 从这些新指南可发现：从这些新指南可发现： 个体化，以患者为中心的治疗策略是降糖治疗的新趋势个体化，以患者为中心的治疗策略是降糖治疗的新趋势 A1CA1C仍是血糖控制的主要

35、目标，但作为诊断标准仍存在不仍是血糖控制的主要目标，但作为诊断标准仍存在不同意见同意见 基础胰岛素是大部分指南推荐的胰岛素起始治疗药物基础胰岛素是大部分指南推荐的胰岛素起始治疗药物Borgoo CA, et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 2012 Mar;41(1):1-24. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)Long (Detemir)Ra

36、pid (Lispro, Aspart, Glulisine)HoursLong (Glargine)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24Short (Regular)Hours after injectionInsulin levelIntermediate (NPH)Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79实现正常血糖谱使用便利， 符合个体患者的生活习惯避免不可接受的体重增加和低血糖理想的胰岛素Freeman JS. J Am Osteopath Assoc. 2009;109:26-3

37、6胰岛素水胰岛素水 平平(mU/L)时刻（时）时刻（时）早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐治疗方案治疗方案患者意愿患者意愿患者能力患者能力生活方式生活方式血糖表现血糖表现基础不愿意接受一日2次或3次注射；对胰岛素治疗存在心理抗拒；畏惧注射；需要他人给予协助完成注射（每日一次即可）；每日饮食不规律；能够使用注射器或注射笔碳水化合物摄入量中等；极少吃零食主要表现为空腹高血糖；餐后高血糖主要依赖口服药基础餐时期望更严格的血糖控制；愿意接受多次胰岛素注射；愿意监测餐后血糖；因吃零食而愿意注射胰岛素准确计算碳水化合物的量；具有糖尿病知识，能够根据碳水化合物换算调整胰岛素剂量生活不规律；进餐时间灵活；运动量变化大；

38、经常出差旅行；倒班工作；空腹血糖髙（和或）餐后血糖髙预混不愿意接受一日2次以上注射；不愿意在中餐注射胰岛素；吃零食但是不愿注射胰岛素糖尿病自我管理能力有限；患者视力受限；认知功能受限；需要他人给予协助完成注射；能够完成一日两次注射进餐时间规律；碳水化合物量规律；早餐和晚餐间隔时间少于1012小时；很少吃零食餐后血糖升高（而且）全天血糖均升高Jan Pearson and Margaret A. et al.The Diabetes Educator 2006; 32; 19S-27SBOT1 injection3 injections2 injectionsBasal plus Basal p

39、lusOAD failureBasal bolusBasal insulinPremix insulinTwo different insulin regimen pathwayIncreasing failure of Beta cell functionRizvi AA, et al. Insulin 2007;2:6879.020406061014182226 hrs38U10U正常人分泌曲线正常人分泌曲线胰岛素浓度胰岛素浓度. (mU/L)预混胰岛素预混胰岛素餐前低血糖餐前低血糖夜间低血糖夜间低血糖预混胰岛素的优势：预混胰岛素的优势：便宜便宜对病人而言操作对病人而言操作简单简单联合用药

40、少联合用药少预混胰岛素的不足：预混胰岛素的不足： 不灵活不灵活: : 两种胰岛素成分两种胰岛素成分不能分别调节不能分别调节 人适应药人适应药：不符合生理，：不符合生理，需要生活规律，固定的食需要生活规律，固定的食物成分比例和进餐时间物成分比例和进餐时间 不能覆盖清晨不能覆盖清晨 中餐后的中餐后的高血糖高血糖 易发生餐间易发生餐间 夜间夜间低血糖低血糖 血糖波动过大血糖波动过大 体重增加体重增加快快 医生医生不容易掌握不容易掌握 滴定血糖达标滴定血糖达标时间长时间长Freeman JS. J Am Osteopath Assoc. 2009;109:26-36胰岛素水胰岛素水 平平(mU/L)时

41、刻（时）时刻（时）早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐基础胰岛素的优势：基础胰岛素的优势：符合生理，更符合生理，更安全安全可可灵活灵活适用于不同临床适用于不同临床情况情况滴定血糖滴定血糖达标快达标快基础胰岛素的不足：基础胰岛素的不足： 费用费用基础胰岛素组的A1C6.5%达标率 显著优于预混胰岛素组基础胰岛素组的低血糖事件显著低于预混胰岛素类似物组，且体重增加更少结果提示基础胰岛素方案的长期疗效和安全性优于预混胰岛素方案Holman R R, et al. N Engl J Med.2009;361:1736-47.基础胰岛素基础胰岛素(1)预混胰岛素预混胰岛素(2)餐时胰岛素餐时胰岛素(3)P值值HbA

42、1C%6.97.16.80.28HbA1c 6.5% 的达标率(%)43.231.944.71 VS.2：0.03 1 VS.3 ：0.55 2 VS.3 ：0.006低血糖(事件/患者.年)1.73.05.71 VS.2 ：0.0011 VS.3 ：0.0012 VS.3 ：0.001体重增加(kg)3.60.55.70.56.40.51 VS.2 ：0.0051 VS.3 ：0.0012 VS.3 ：0.21为期3年的开放标签、多中心研究中，共纳入了708例接受二甲双胍或磺脲类药物治疗控制血糖不佳的患者，随机加入双相胰岛素2次/天、餐时胰岛素3次/天或基础胰岛素1次/天治疗对7项前瞻性、随

43、机、对照研究进行合并分析，共纳入1036例T2DM患者。分别在基线、6、8、12周检测患者的空腹血糖水平，并在24周评估血糖控制情况。以评估是否在胰岛素治疗期间早期检测的空腹血糖水平可鉴别哪些患者不能达到血糖控制，而需要额外的治疗。Karl D, et al. Diabet Med. 2012 Jul;29(7):933-6.基础OADs基础-追加基础-餐时预混胰岛素预混胰岛素 Vs.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79非胰岛素方案非胰岛素方案仅用基础胰岛素仅用基础胰岛素（常联合口服药物）（常联合口服药物）基础胰岛素

44、基础胰岛素+1(餐时餐时)速效胰岛素速效胰岛素预混胰岛素预混胰岛素2次次/日日基础胰岛素基础胰岛素+2(餐时餐时)速效胰岛素速效胰岛素较小123+中高低注射次数方案复杂性灵活性灵活性较大LAPTOP 研究： 多中心，随机，开放，平行对照研究，纳入了364例二甲双胍+磺脲类血糖控制不佳患者(HbA1c:7.5%-10.5%；FBG120mg/dl)，随机分为甘精胰岛素加口服降糖药(亚莫利 +二甲双胍）组和预混胰岛素组，治疗24周，研究主要终点：A1c降幅Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9P=0.001345.5%28.6%01020304

45、050甘精胰岛素 + OAD预混胰岛素+59% A1c7%且无夜间低血糖的且无夜间低血糖的患者患者 (%)HbA1c降幅降幅(%)预混胰岛素甘精胰岛素+OADs0-1.31-1.64P = 0.0003-0.5-1.0-1.5-2.0LAPTOP 研究： 多中心，随机，开放，平行对照研究，纳入了364例二甲双胍+磺脲类血糖控制不佳患者(HbA1c:7.5%-10.5%；FBG120mg/dl)，随机分为甘精胰岛素加口服降糖药(亚莫利 +二甲双胍）组和预混胰岛素组，治疗24周，研究主要终点：A1c降幅Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9剂量

46、减少剂量减少56%胰岛素剂量胰岛素剂量(IU)终点时的体重改变（终点时的体重改变（kg）LAPTOP 研究： 多中心，随机，开放，平行对照研究，纳入了364例二甲双胍+磺脲类血糖控制不佳患者(HbA1c:7.5%-10.5%；FBG120mg/dl)，随机分为甘精胰岛素加口服降糖药(亚莫利 +二甲双胍）组和预混胰岛素组，治疗24周，研究主要终点：A1c降幅Janka HU,et al. Diabetes Care. 2005;28:254259.低血糖发生率(事件/患者-年)024681012预混胰岛素甘精胰岛素+OADs所有确诊的低血糖确证的症状性低血糖P 0.0001P = 0.00092

47、,629.875.734.07夜间低血糖P = 0.04490.511.04基础OADs基础-追加基础-餐时预混胰岛素预混胰岛素 Vs.一项为期36周的多中心、随机、开放标签、对照研究，入组了484例OADs治疗但无法控制血糖的T2DM患者，随机分组接受甘精胰岛素+3餐时赖脯胰岛素（92.8%的患者2次）或预混赖脯胰岛素501-3次/天治疗。评估两种升级治疗间疗效和安全性的非劣效性。Jain SM, et al. Diabetes Obes Metab. 2010 Nov;12(11):967-75.All To Target研究：一项为期60周、多中心，随机、平行对照的研究，纳入572例使用

48、过2-3种OADs治疗不能达标的T2DM患者，比较预混门冬胰岛素30（PREMIX，192例）、甘精胰岛素加1针谷赖胰岛素（GLARG+1， 189例）以及甘精胰岛素逐步加03针谷赖胰岛素（GLARG + 03， 191例）的疗效与安全性。治疗目标是空腹与餐前血糖100mg/dl；A1C6.5%。研究终点是60周时A1C7%患者的比例，60周时A1C较基线的变化。Rosenstock et al.Diabetes.2011.P=0.06P0.01HbA1c改变（%）预混胰岛素（n=192）GLARG+0-1（n=189）GLARG+0-3（n=191）一项为期36周的多中心、随机、开放标签、对

49、照研究，入组了484例OADs治疗但无法控制血糖的T2DM患者，随机分组接受甘精胰岛素+3餐时赖脯胰岛素（92.8%的患者2次）或预混赖脯胰岛素501-3次/天治疗。评估两种升级治疗间疗效和安全性的非劣效性。Jain SM, et al. Diabetes Obes Metab. 2010 Nov;12(11):967-75.胰岛素剂量胰岛素剂量(U/kg)胰岛素注射次数胰岛素注射次数All To Target研究：一项为期60周、多中心，随机、平行对照的研究，纳入572例使用过2-3种OADs治疗不能达标的T2DM患者，比较预混门冬胰岛素30（PREMIX，192例）、甘精胰岛素加1针谷赖胰

50、岛素（GLARG+1， 189例）以及甘精胰岛素逐步加03针谷赖胰岛素（GLARG + 03， 191例）的疗效与安全性。治疗目标是空腹与餐前血糖100mg/dl；A1C6.5%。研究终点是60周时A1C7%患者的比例，60周时A1C较基线的变化。Rosenstock et al.Diabetes.2011.*平均体重改变（kg）协方差分析：*p0.05,*p0.01,*p0.001PreMx-2GLARG+0-1GLARG+0-3All To Target研究：一项为期60周、多中心，随机、平行对照的研究，纳入572例使用过2-3种OADs治疗不能达标的T2DM患者，比较预混门冬胰岛素30（

51、PREMIX，192例）、甘精胰岛素加1针谷赖胰岛素（GLARG+1， 189例）以及甘精胰岛素逐步加03针谷赖胰岛素（GLARG + 03， 191例）的疗效与安全性。治疗目标是空腹与餐前血糖100mg/dl；A1C6.5%。研究终点是60周时A1C7.09.0%)，随机分组接受甘精胰岛素 qd+餐时谷赖胰岛素或预混胰岛素 bid治疗12周（第一阶段），随后交叉治疗（第二阶段），治疗过程中每周调整剂量，直至HbA1c7.0%。评估患者强化胰岛素治疗达到HbA1c7.09.0%)，随机分组接受甘精胰岛素 qd+餐时谷赖胰岛素或预混胰岛素 bid治疗12周（第一阶段），随后交叉治疗（第二阶段），

52、治疗过程中每周调整剂量，直至HbA1c7.0%。评估患者强化胰岛素治疗达到HbA1c7.09.0%)，随机分组接受甘精胰岛素 qd+餐时谷赖胰岛素或预混胰岛素 bid治疗12周（第一阶段），随后交叉治疗（第二阶段），治疗过程中每周调整剂量，直至HbA1c7.0%。评估患者强化胰岛素治疗达到HbA1c7.0%期间的满意度（PS）、生活质量（QoL）、血糖控制和变异性。严重低血糖：需要他人帮助和SMBG7.09.0%)，随机分组接受甘精胰岛素 qd+餐时谷赖胰岛素或预混胰岛素 bid治疗12周（第一阶段），随后交叉治疗（第二阶段），治疗过程中每周调整剂量，直至HbA1c7.0%。评估患者强化胰岛素

53、治疗达到HbA1c7.0%期间的满意度（PS）、生活质量（QoL）、血糖控制和变异性。Testa MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Oct;97(10):3504-14更多患者选择甘精胰岛素-谷赖胰岛素：7:3（P0.0001）61.767.969.765.565.759.672.855.964.265.6596863.578.20102030405060708090灵活性不良反应干扰总体满意度负担便利疼痛可接受度评分治疗效应混合模型（包括第治疗效应混合模型（包括第1和和2阶段）阶段）甘精胰岛素-谷赖胰岛素组预混胰岛素组P=0.013P0.001

54、P0.0001P0.0001P0.0001P0.001P7.09.0%)，随机分组接受甘精胰岛素 qd+餐时谷赖胰岛素或预混胰岛素 bid治疗12周（第一阶段），随后交叉治疗（第二阶段），治疗过程中每周调整剂量，直至HbA1c7.0%。评估患者强化胰岛素治疗达到HbA1c预混胰岛素基础-餐时7.09.0%)，随机分组接受甘精胰岛素 qd+餐时谷赖胰岛素或预混胰岛素 bid治疗12周（第一阶段），随后交叉治疗（第二阶段），治疗过程中每周调整剂量，直至HbA1c7.0%。评估患者强化胰岛素治疗达到HbA1c7.0%期间的满意度（PS）、生活质量（QoL）、血糖控制和变异性。Testa MA, et

55、 al. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Oct;97(10):3504-14随着胰岛素的发展，更趋向于可模拟生理性胰岛素分泌模式基础胰岛素 vs. 预混胰岛素： 在相似的血糖控制下，体重增加较小，低血糖风险更小 灵活的用药方式，提高患者的治疗满意度和生活质量以基础胰岛素为基础的治疗方案是EASC/ADA共识推荐的胰岛素治疗的核心方案： 基础+OADs：HbA1c降幅更大、体重增加较小，低血糖风险更小 基础-追加：血糖控制相似甚至更好，低血糖风险更小，0-1方案体重增加更少 基础-餐时：更好的血糖控制，低血糖风险相似，患者治疗满意度更高学术组织诊断标准ADA 201

56、3 1A1C6.5 ；或 空腹血浆葡萄糖（FPG)126mg/dL(7.0mmol/L)；或 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）期间，2h血浆葡萄糖200mg/dL (11.1mmol/L) ；或 在有高血糖典型症状或高血糖危象的患者，一次随机血浆葡萄糖200mg/dL(11.1mmol/L)； ADA/EASD 20122A1C6.5%；或FPG7.0mmol/l(126mg/dl)；或OGTT 2hPG11.1mmol/l(200mg/dl)；或有高血糖典型症状或高血糖危症的患者，随机血糖11.1 mmol/l(200mg/dl)。IDF2012年3FPG7.0mmol/l(126mg/dl)

57、；或75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）期间，FPG7.0mmol/l(126mg/dl)或2hPG11.1mmol/l(200mg/dl)；或 有高血糖典型症状的患者，随机血浆葡萄糖200mg/dL(11.1mmol/L)； 或A1C6.5 / 48mmol/mol；或 有高血糖典型症状或高血糖危症的患者，随机血糖11.1 mmol/l(200mg/dl)。中国糖尿病学分会 20104 糖尿病症状（高血糖所导致的多饮、多食、多尿、体重下降、皮肤瘙痒、视力模糊等急性代谢紊乱表现）加随机血糖11.1 mmol/l；或 FPG7.0mmol/l(126mg/dl)；或 葡萄糖负荷后2 h血糖11.

58、1 mmol/l。1. Diabetes Care. 2013 Jan;36 Suppl 1:S11-662. Inzucchi SE,et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.3. IDF 20124. 2010版中国2型糖尿病防治指南比较国内外指南的异与同比较国内外指南的异与同合并分析9项甘精胰岛素与OADs、NPH赖脯胰岛素和预混胰岛素相比的研究，共2938例患者，评估甘精胰岛素与对照组相比的疗效和安全性。Banerji,et al. Diabetologia. 2010; 53:(Suppl.1)S1S556. 976. 研究纳入了35例学龄前的1型糖尿病患者，研究前受试者接受胰岛素多次皮下注射(MDI) 1年，转换后接受灵活的胰岛素多次皮下注射(FMDI) (甘精胰岛素+餐时胰岛素)1年Alemzadeh R, et al. Pediat