医学资料Lecture8-白细胞分化抗原和黏附分子

1、白细胞分化抗原和黏附分子2021/7/16 星期五1不同谱系(lineage)白细胞在正常分化、成熟的不同阶段以及活化过程中,出现或消失的细胞表面标记，称为白细胞分化抗原。TTCRCD4BBCR白细胞分化抗原表达细胞造血细胞: 白细胞、 红系、巨核细胞、血小板谱系非造血细胞: 血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、 神经内分泌细胞等。（leukocyte differentiation antigen, LDA）人白细胞分化抗原：HLDA2021/7/16 星期五2命名：人-CD；CD1、CD2CD339 动物-与人同源的，在CD前加动物名称缩写，如OvCD （绵羊Ovine）；BoCD （牛b

2、ovine); CpCD （山羊Caprine）; EqCD（马Equine) 只有动物有的称为WC, BoWC1。分化群，cluster of differentiation,CD：应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一白细胞分化抗原归为一个分化群(CD), 以代替分化抗原以往的命名。CD （cluster of differentiation）国际白细胞分化抗原的统一命名系统2021/7/16 星期五3人CD分组（HLDA8）分 组 CD（举例）T细胞 CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD28、CD152(CTLA4)、 CD154(CD40L)、

3、CD272(BTLA)、CD278(ICOS)、CD294(CRTH2)B细胞 CD19、CD20、CD21、 CD40、CD79a(Ig)、CD79b (Ig)、 CD80 (B7-1)、CD86 (B7-2) 、CD267(TACI)、CD268(BAFFR)、 CD269(BCMA)、CD307(IRTA2)髓样细胞 CD14、CD35(CR1)、CD64 (FcRI)、CD256(APRIL)、 CD257(BAFF)、CD312(EMR2) 血小板 CD36、CD41(整合蛋白IIb)、CD42aCD42d、CD51(整合蛋白v) 、 CD61 (整合蛋白3) 、CD62P(P选凝素

4、)NK细胞 CD16 (FcRIII) 、CD56(NCAM-1)、CD94、CD158(KIR)、 CD161(NKR-P1A)、CD314(NKG2D)、CD335(NKp46)、 CD336(NKp44)、CD337(NKp30) 非谱系 CD30、CD32(FcRII)、CD45RA、CD45RO、CD46(MCP)、 CD55(DAF)、CD59、CD252(OX40L)、 CD279(PD1)、 CD281CD284(TLR1-TLR4)、CD289(TLR9)、 CD305(LAIR-1)、 CD306(LAIR-2)、CD319(CRACC) 大致划分14个组2021/7/16

5、 星期五4人CD分组（HLDA8）分 组 CD（举例）黏附分子 CD11a-CD11c、CD15、CD15s(sLx)、CD18 (整合蛋白2) 、 CD29 (整合蛋白1)、CD49aCD49f、CD54(ICAM-1)、 CD62E(E整合蛋白)、CD62L (L整合蛋白)、CD324(E-cadherin)、 CD325(N-cadherin)、CD326(EpCAM)细胞因子/ CD25(IL-2R)、CD95(Fas)、CD116-CDw137、CD178(FasL)、 趋化因子受体 CD183(CXCR3)、CD184(CXCR4)、CD195(CCR5)、 CD261CD264(

6、TRAIL-R1TRAIL-R4)内皮细胞 CD105(TGF-RIII)、CD106(VCAM-1)、CD140(PDGFR)、 CD144(VE钙黏蛋白)、CD299(DCSIGN-related)、 CD309(VEGFR2)、JAM1(CD321)、JAM2(CD322) 碳水化合物结构 CD15u、CD60aCD60c、CD75、CDw327CDw329(siglec6、7、9)树突状细胞 CD85(ILT/LIR)、CD273(B7DC)、CD274CD276(B7H1-B7H3) 、 CD302(DCL1)、CD303(BDCA2)、CD304(BDCA4)干细胞/祖细胞 CD1

7、33、CD243 基质细胞 CD292(BMPR1A)、CD293(BMPR1B)、 CD331CD334(FGFR1FGFR4)、CD339(Jagged-1)红细胞 CD233CD242 2021/7/16 星期五5/HLDA9Workshop/tabid/60/Default.aspxThe 9th International Conference on Human Leukocyte Differentiation Antigens (HLDA9)2021/7/16 星期五6功能：调节免疫细胞的分化和发育细胞分离鉴定的表面标志参与识别抗原、捕捉抗原、促进免疫细胞与抗原或免疫分子间的相互

8、作用介导免疫细胞间、免疫细胞与基质间黏附2021/7/16 星期五7不同类型的免疫细胞在发育的不同阶段可表达各种特有的分化抗原，它们既是重要的标志，又具粘附分子特性，通过介导免疫细胞与其他细胞的相互作用而参与调节免疫细胞的发育和分化。2021/7/16 星期五8MACSMagnetism-activated cell sorting2021/7/16 星期五910l磁珠(antibody binding) +107细胞CD4Anti-CD4+2021/7/16 星期五102021/7/16 星期五11Fluorescence Activated Cell SortingFACS2021/7/1

9、6 星期五12Bone marrow cells were stained with IL-5R chain, c-Kit, CD34 and Sca-1 antibodies, as well as a lineage cocktail including CD3, CD4, CD8, B220, Gr-1 and CD19. EoPs were identied as Lin Sca-1 CD34+ IL-5R + c-Kitlow cells. IL-5R: CD125C-kit: CD117CD19 (B cells)Gr-1 (macrophages, NK, neutrophils

10、) Sca-1: stem cell antigen-1,CD31B220: (B cells) CD45R2021/7/16 星期五13A.CD molecules associated with recognition,adhesion and activation of T cell (CD3、CD4 、 CD8 、 CD28 、 CD2 、 CD58 、 CD152 and CD40L)B.CD molecules associated with recognition,adhesion and activation of B cell (CD79a/CD79b 、CD19/CD21/

11、CD81 、CD20 、CD22 、CD40)C.Fc receptor of Ig (CD64/CD32/CD16 、 CD89 and CD23)D. Siglec亚家族常见的CD分子2021/7/16 星期五141.CD molecules associated with recognition, adhesion and activation of T cell MHC- MHC-B7 CD40 CD58 CD2 2021/7/16 星期五15CD3 molecules CD3 molecule(CD3分子通过盐桥与TCR形成TCR-CD3复合物) consist of five ch

12、ain,termed , , , and contain ITAM in the cytoplasmic region function of CD3 molecule :transmit activatory signalITAM combine with TCR TCR-CD3 complex (免疫受体酪氨酸活化基序)2021/7/16 星期五16作用：CD3与TCR或组成TCRCD3复合体，CD3链胞质区磷酸化的ITAM可通过和SH2结构域结合，招募ZAP-70等信号分子，传递TCRCD3途径的信号。 抗CD3McAb在体外可促进T细胞表达IL-2R、TNF-,、IFN- 、IL-4等

13、多种CK，诱导非MHC限制的细胞毒作用，增强T细胞、LAK、NK细胞的杀伤肿瘤作用。2021/7/16 星期五172021/7/16 星期五18 CD28 and CD152 (CTLA-4)CD28+ cell -all CD4+ T cell and 50% CD8+ T cell; CTLA-4+ cell - activated T cell*CD28: provide an co-stimulatory signal for T cell* CTLA-4:suppress amplification of activated T cell (bring into play negat

14、ive regulation ） CTLA-4与CD28有一定同源性,配体均为B7家族 binding to B7-1 (CD80) and B7-2 (CD86) on the surface of APC2021/7/16 星期五192021/7/16 星期五20 CD4 and CD8functiontransmembrane glycoproteinco-receptor of T cell*CD4: first and second domains bind to nonpolymorphic region of MHC molecules* CD8: IgV-like domain

15、 of chain binds to nonpolymorphic 3 region of MHCmolecules *介导细胞间的粘附作用 *参与TCR-CD3信号传导 APCT细胞2021/7/16 星期五21 CD2 and CD58 (or LFA-2 and LFA-3) CD2 also called SRBC-R(绵羊红细胞受体) smilar structure ligand of CD2-CD58 ligand of CD58-CD2E-玫瑰花环形成实验（erythrocyte rosette test）人外周血T淋巴细胞表面具有绵羊红细胞受体 将人淋巴细胞与绵羊红细胞两者混

16、合 形成以T细胞为中心,周围黏附着多个绵羊红细胞的花环了解机体细胞免疫功能2021/7/16 星期五22CD40L(CD154) ligand of CD40 interaction of CD40L with CD40: provide secondary signal for activation of B cell2021/7/16 星期五23* BCR CD79a（Ig） ITAM CD79b（Ig） CD19共受体 CD21（CR2） CD81 CD80（B7-1）APC-T CD86（B7-2） CD40CD40L2、 molecules associated with recog

17、nition, adhesion and activation of B cell2021/7/16 星期五24 CD79a/CD79b (also called Ig/Ig) heterodimer linked by disulfide bond contain ITAM in cytoplasmic region link with BCRBCR complex function (transmit activatory signal )CD40 (belong to TNFRSF) express on mature B cell ligand: CD40L on T cell 202

18、1/7/16 星期五25 Signalling complexconsist of CD19, CD21, and CD81 co-receptor of activation for B cell 信号复合物(CD21-receptor of EBV; CD81-receptor of HCV )CD80/CD86 (B7-1 and B7-2 of B7 families) -V-like domain of extramembrane region combines with CD28/CTLA-42021/7/16 星期五262021/7/16 星期五273. 免疫球蛋白Fc受体 CD

19、64FcR IM 、DC ADCC、清除IC CD32FcR IIAM 、粒细胞调理 CD16FcR IIIA NK细胞、M 调理、ADCC CD89FcR吞噬细胞调理、ADCC、炎症 FcRI肥大、嗜碱细胞I 型超敏反应 （ 2） FcRI IB、M调节IgE产生 （CD23）BB属于CD分子的Fc受体有FcR、FcR 、 FcR2021/7/16 星期五28(2)FcR *介导ADCC(CD64,CD16,CD89)和吞噬作用(CD64,CD32,CD16,CD89) *B细胞表达的FcrR(胞浆区有ITIM）介导免疫抑制作用 *FcR介导型超敏反应 ,FcR 调节IgE的合成 IgFc段

20、通过与FcR结合介导Ig的生理功能或参与病理损伤 2021/7/16 星期五294. Siglec亚家族 IgSF中一个亚家族（至少有12个成员） 识别唾液酸化聚糖免疫球蛋白超家族凝集素 （sia-recognizing IgSF lectin 或sialic acid-binding Ig-like lectin） 胞膜外区V样区中存在1个识别sia关键的精氨酸残基 大部分Siglec胞质区有ITIM模体，对信号转导有负调控作用 CD22/Siglec2和CD33/Siglec3成为治疗肿瘤靶点2021/7/16 星期五30成 员分子量主要表达细胞配体(唾液酸化的聚糖)主要功能Siglec1

21、/CD169Sngp185骨髓和外周淋巴器官中巨噬细胞的一个亚群Neu5Ac-3Gal1-3(4)GlcNAc NeuAc-3Gal1-3GalNAcT细胞上CD43和PSGL-1主要结合粒细胞谱系,此外还结合NK、B和CD8+T细胞Siglec-2/CD22BL-CAMgp140/130B细胞NeuAc2,6Gal1-4GlcNAc1,CD45胞质区ITIM负调控B细胞信号转导,介导B-B、B-T细胞间的相互作用，人源化CD22抗体治疗非何杰金淋巴瘤和SLE等自身免疫病已进入期临床验证Siglec-3/CD33gp67髓样单核细胞前体,髓样和单核细胞谱系、单核细胞、DC和巨噬细胞NeuAc2

22、-3-Gal1-3(4)GlcNAc NeuAc2-3Gal1-3GalNAc胞质区2个ITIM可募集SHP-1和SHP-2，调节信号转导，如抑制单核细胞CD64诱导的Ca2+动员,人源化CD33抗体可治疗急性髓样细胞性白血病（AML） Siglec-4aMAGgp100胶质细胞,雪旺氏细胞NeuAc2-3-Gal1-3(4)GalNAc,-型胶原表达MAG细胞特异结合神经糖缀合物，参与长期维持髓鞘质和轴索的完整性Siglec-4bSMPNeuAc2-3-Gal1-4GlcNAc-6-sulfate1-4-Gal3-sulfate1-4-Glc1-CeramideSiglec亚家族的组成、表达

23、、配体及其功能2021/7/16 星期五31成 员 分子量主要表达细胞配体(唾液酸化的聚糖)主要功能Siglec-5/CD170 OBBP-1gp140B细胞,单核细胞,巨噬细胞,PMN,髓样白血病3Gal4GlcNAc 胞质区含有ITIM模体Siglec-6/CD327 OBBP-1gp49B细胞,胎盘6GalNAc 胞质区含有ITIM和SLAM样模体Siglec-7/CD328 AIRM-1gp75NK, CD8+T,粒细胞,单核细胞,DC,胎盘Neu5Ac2-3Gal1-3-HexNAc胞质区含有ITIM模体,可募集SHP-1和SHP-2,转导抑制信号，抑制NK细胞杀伤功能和髓样细胞分化

24、Siglec-8嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞6-sulfated-sLexSiglec-9/CD329gp50单核细胞,PMN,NK,T细胞,B细胞,PMN6-sulfated-sLex3Gal4GlcNAc胞质区含有ITIM模体和SLAM样模体，与Siglec-7协同抑制TCR信号转导Siglec-10粒细胞,B细胞,NK,单核细胞,嗜酸性粒细胞3Gal4GlcNAc胞质区含有ITIM模体，可募集SHP-1和SHP-2 Siglec-11巨噬细胞3Gal4GlcNAcSiglec-(L1)SV2Siglec亚家族的组成、表达、配体及其功能AIRM：adhesion inhibitory mole

25、cule；BL-CAM：B lymphocyte cell adhesion molecule；Gal：半乳糖胺；GalNAc：N-乙酰半乳糖胺；GlcNAc: N-乙酰葡糖胺；HexNAc：N-乙酰氨基己糖；MAG：mylin-associated glycoprotein；Neu5Ac：N-乙酰神经氨酸；OBBP：obesity-binding protein；sLex：唾液酸化路易斯糖x；Sn：sialioadhesion。 2021/7/16 星期五32黏附分子Adhesion molecules,AM由细胞产生的、介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触、识别、结合、激活和移行等

26、分子的统称。 特点： 位于细胞表面或细胞基质中的糖蛋白； 以配体-受体结合的形式发挥作用； 参与细胞的识别、活化和信号转导等。2021/7/16 星期五33黏附分子的命名和种类以功能命名：如细胞间黏附分子(ICAM)、血管细胞黏附分子（VCAM）、TCR、LFA-1（Lymphocyte function-associated antigen 1）等。以CD命名：统称为CD抗原/分子。ICAM: CD54VCAM: CD106五个家族：1.整合素家族2.免疫球蛋白超家族3.选择素家族4.钙粘素家族5.粘蛋白样家族2021/7/16 星期五34 1、整合素家族整合素是膜结合型的大分子糖蛋白，由和

27、两个亚单位（链和链）经非共价键连接组成 。整合素分子的基本结构2021/7/16 星期五351亚家族 VLA-1 VLA-6等6个成员，主要介导细胞与细胞外基质如胶原、纤粘连蛋白和层粘连蛋白等的相互作用 ； 2 亚家族 称为白细胞整合素(leukointegrin)，主要参与细胞-细胞间相互作用；3亚家族 血小板蛋白 gpIIb/IIIa和v3 (又称VNR，玻连蛋白受体)，是血小板聚集和粘附于内皮下的重要介质 ；7亚家族 47（CD49d/7）和E7（CD103），其配体是表达于粘膜内皮细胞的MAdCAM-1 。 2021/7/16 星期五36The Integrin Familyinteg

28、rins are dimers of a and b chainsMost bind extracellular matrix proteins (e.g. fibronectin, laminin) but some have transmembrane ligands2021/7/16 星期五372、免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族（Immunoglobulin superfamily，IgSF）成员的粘附分子是Ca2+非依赖性跨膜糖蛋白。 淋巴细胞功能相关抗原-2/3（leukocyte function associated antigen-2/3, LFA-2/LFA-3）细胞间粘附

29、分子（intercellular adhesion molecule, ICAM）CD44 血管细胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1又称 CD106）血小板内皮细胞粘附分子-1（platelet-endothelial cell adhesion molecule-1, PE-CAM-1，又称CD31）粘膜血管地址素(mucosal vascular addressin -1, MAdCAM-1)2021/7/16 星期五383、选择素家族 选择素(selectin)是一组表达于内皮细胞、白细胞和血小板表面的粘附分子，家族中有三个

30、成员： E-选择素(CD62E)、L-选择素(CD62L)和P-选择素(CD62P) 。选择素分子的基本结构维持selectin分子构型结合碳水化合物基团，是selectin分子的配体结合部位补体结合蛋白重复序列，与补体受体（如CR1、CR2等）和C4结合蛋白（C4bp)等结构同源。2021/7/16 星期五394、钙粘素家族 钙粘素（cadherin）是一组Ca2+ 依赖的细胞粘附分子家族，参与建立和维持细胞-细胞间的连接，对维持成熟个体组织结构及其功能的完整性有重要作用。钙粘素分子主要有三种：E-钙粘素、N-钙粘素和P-钙粘素。 钙黏素分子的基本结构5、粘蛋白样家族 粘蛋白样家族（muci

31、n-like family）属新归类的一类细胞粘附分子。该家族包括CD34、GlyCAM-1和PSGL-1三个成员。 2021/7/16 星期五40淋巴细胞归巢(lymphocyte homing)是淋巴细胞迁移的一种特殊形式，包括：（1）淋巴干细胞向中枢淋巴器官的归巢（2）淋巴细胞向外周淋巴器官的归巢；（3）淋巴细胞再循环，即外周淋巴器官的淋巴细胞通过毛细血管后静脉进入淋巴循环，以利于免疫细胞接触外来抗原，然后再回到血循环；（4）淋巴细胞向炎症部位(如皮肤,肠道粘膜和关节滑膜等炎症部位)的渗 出。淋巴细胞归巢过程的分子基础是淋巴细胞与各组织、器官血管内皮细胞粘附分子的相互作用。一般将淋巴 细

32、胞的粘附分子称为淋巴细胞归巢受体（lymphocyte homing receptor,LHR),而将其对应的血管内皮细胞的粘附分子称为地址素（addressin)。Homing and Inflammation2021/7/16 星期五41Lymphocytes traverse HEVs to enter lymph nodesLN section stained with:B220 （B Cell Marker）PNAd (HEV marker) T cell area (paracortex)HEVFollicle or B zone2021/7/16 星期五42Inflammatio

33、ninvolves local release of cytokines and chemokines by tissue cells in response to pathogen products or damagecytokines cause increase in vascular permeability leading to local swelling, increased entry of antibody, complement, etc.cytokines cause increased expression of adhesion molecules on vascul

34、ar endothelium and these work together with chemokines to recruit cells - neutrophils, monocytes, NK cells and, later, effector lymphocytes2021/7/16 星期五43Lymphocyte entry into LN from blood2021/7/16 星期五44Neutrophil extravasation in inflammationBlood flow2021/7/16 星期五452021/7/16 星期五46Chemokines in In

35、flammationThe large number of chemokines and chemokine receptors allows for a significant amount of homing specificity to be imparted by these moleculesExamples: (PARTIAL LIST)Cell typeChemokine ReceptorsLigandsNeutrophilsCXCR1, CXCR2 IL-8, GCP-2, Gro-aEosinophilsCCR1, CCR3Eotaxin, MIP-1a, MCP-3Mono

36、cytesCCR1, CCR2, CCR5MCP-1, 2, 3, 5, RANTES, MIP-1aNave TCCR7, CXCR4SLC(CCL21), SDF-1(CXCL12)Nave BCXCR5, CXCR4, CCR7BLC, SDF-1, SLCTh1 effectorCCR2, CCR5, CXCR3MIP-1a, MCP1, RANTES, IP10Th2 effectorCCR3, CCR4, CCR8Eotaxin, MDC, TARC, I309CD8 effectorCCR2, CCR5, CXCR3MCP1, MIP1a, RANTES, IP10Immatur

37、e DCCCR1,2,3,4,5,6MCP-1, 2, 3, 5, RANTES, MIP-1a(see Zlotnik and Yoshie, Immunity 12, 121 (2000) for standardized chemokine nomenclature)Other chemoattractants: - monocytes, neutrophils are attracted by C5a, fMLP, PAF- Th2 cells, eosinophils, basophils express CRTH2, a receptor for prostaglandin D22

38、021/7/16 星期五47Integrins involved in leukocyte attachment to endotheliumIntegrin LigandsaLb2 ICAM-1, ICAM-2 (ICAM-3)(CD11a/CD18, LFA1)4b1 VCAM-1, MADCAM-1, FN4b7 MAdCAM-1, VCAM-1, FNICAM1 and VCAM1 are constitutively expressed on lymph node HEV and are upregulated on inflammed endotheliumMAdCAM-1 is

39、expressed by HEV in mucosal lymphoid tissues2021/7/16 星期五482021/7/16 星期五49Diapedesis / transendothelial migrationThe forward migration of leukocytes through endothelial junctionsIntegrins may be involved in migration of cells from point of attachment to EC junctions Regulated by several cell adhesio

40、n molecules e.g. JAMs, PECAM1 (CD31), CD99 Can occur at endothelial cell junctions or through the body of the endothelial cell2021/7/16 星期五50ADAM (A Disintegrin And Metalloproteinase) A unified schematic view of paracellular transendothelial migration. 2021/7/16 星期五51A unified schematic view of para

41、cellular transendothelial migration. 2021/7/16 星期五52The animation The Players 2021/7/16 星期五53Leukocytes can cross the endothelium by penetrating the cell cytoplasm2021/7/16 星期五542021/7/16 星期五55淋巴细胞再循环 指外周淋巴器官或淋巴组织中的淋巴细胞经淋巴管进入血液循环后，又通过外周淋巴器官或组织中的毛细血管后经内皮小静脉返回到外周淋巴器官或组织中的循环过程。淋巴细胞再循环有利于识别抗原和迅速传递信息，使分散

42、各处的淋巴细胞成为一个相互关联的有机整体，使功能相关的淋巴细胞共同进行免疫应答。 2021/7/16 星期五56How do cells exit from lymphoid tissues?MEDULLARY SINUSES2021/7/16 星期五57Serendipitous insights from studies on a novel immunosuppressantFTY720Derived from myriocin, a metabolite of the ascomycete Isaria sinclairiiIsaria sinclairii is an eternal

43、 youth nostrum in traditional Chinese herbal medicineFirst synthesized in 1995Has weak structural similarity to sphingosine多球壳菌素 子囊菌冬虫夏草 2021/7/16 星期五58Chiba et al. “FTY720, a novel immunosuppressant, induces sequestration of circulating mature lymphocytes by acceleration of lymphocyte homing in rat

44、s” J Immunol (1998)Days after FTY720 administration0.1 mg/kg1.0 mg/kg- Also shown by Yagi H et al., to inhibit thymocyte emigration from the thymus.Eur J Immunol. (2000)TDL,thoracic duct lymph2021/7/16 星期五59FTY720 engages S1P receptorsLymph NodeLymphatic vesselT cell 8 hrB cell 16 hrexitFTY720-PSphi

45、ngosine KinaseMandala, Rosen et al. Science (2002)Brinkmann et al. (2002)S1P1(edg1)S1P2(edg5)S1P4(edg6)S1P5(edg8)S1P3(edg3)Sphingosine-1-phosphate (S1P) receptorsagonisticFTY720-PS1PFTY720Immunosuppressant2021/7/16 星期五60Sphingosine 1-phosphate (S1P)Abundant in plasma (1uM) and lymph (0.1uM)Made intr

46、acellulary by all cell types during sphingolipid degradation but only secreted by some cell typesLigand for a family of G-protein coupled receptors (S1P1-5, formerly known as EDG receptors)S1P receptors have roles in blood vessel and heart development SphingosineS1PEthanolamine+HexadecanalSphKS1P ph

47、osphataseS1P lyaseS1P1(edg1)S1P2(edg5)S1P4(edg6)S1P5(edg8)S1P3(edg3)2021/7/16 星期五61Lymphoid OrganS1P1 wtS1P1 ko S1P1 is required intrinsically in lymphocytes for: T cell egress from the thymus T and B cell egress from peripheral lymphoid organs2060100140180BloodSpleenPeripheralLNsMesentericLNsPeyersPatchesLymphwtkoCD4 T% of co-transferred wt controlMatloubian, Lo, Cinamon,Cyster Nature 20042021/7/16 星期五62bloodthymus, spleenS1P1S1PS1P lyaseradiat