流行病学课件：第23章 流行性感冒

1、流行性感冒随着近年来禽流感疫情的爆发和蔓延，流行性感冒已越来越成为人们关注的焦点。中国被认为是新型流感病毒的多发地，是世界流感监测的前哨，中国流感监测工作在全世界起着举足轻重的作用。 引言流行性感冒流感一词，源于意大利词汇，意思是感冒的影响。早在公元前412年，希伯克拉底（Hippocrates）就对其进行了详细的描述。 流行性感冒是由流行性感冒病毒（influenza virus）引起的急性上呼吸道感染。 流感是一种全球性的高度传染的急性呼吸性疾病，也是人类至今尚不能有效控制的世界性传染病。在过去的几个世纪中，它已经引起全世界多次流感的大流行。 流行性感冒流行特点： 1. 流行常具有周期性，

2、 2. 容易造成世界性大流行。因此对人群健康，甚至对社会稳定产生很大的影响，危害极大。什么原因造成流感流行常具有周期性和容易造成世界性大流行？ 由于流感病毒抗原易变异，人群对变异株普遍易感。1580年1930年间，共发生流感世界性大流行30多次，平均14年发生一次。在18-19世纪曾有7次世界性大流行。近代从1918年起，已发生了四次世界性大流行:1918年1919年的A1型（H1N1）：称为人类历史上最大瘟疫。1957年的A2型（H2N2）大流行： 两个月传变遍全国。1968年的A3型（H3N2）： 引起了世界性大流行。1977年新甲1型（H1N1）的出现和流行 。 我们国家是近40年来人类

3、流感三个主要新亚型的首发地，因此，流感的防治研究有很重要的意义。 （一）19181919年大流行 这次大流行被称为人类历史上最大的瘟疫，造成的死亡总数估计约2000万人。 一般认为此次流行的首发地是美国东部(1918年1月)，在当时第一次世界大战中美国远征军调入法国，1918年4月在法国军队中首先流行，以后迅速蔓延，波及全球。 在欧洲，流行成三个波浪型： 1918年6-7月为高峰的第一波浪型 10-12月的第二波浪型 1919年2-3月的第三波浪型 在1918-1919年大流行发生后的39年中，即到1957年H2N2型出现之前，再也没有广泛流行过如此病情严重和死亡率高的流感。 （二）1957年

4、甲2型（H2N2）大流行1957年2月甲2型流感流行首发于我国贵州西部，3月传播到全国，4月在香港流行，以后，经东南亚和日本传播到全世界。 这是第一次真正有病毒分离的世界性大流行。第一波发病率约为50%，病死率约0.01%.1957-1958年冬在农村发生第二波，病死率比第一波高，死亡大多数发生于幼儿和老人。在世界大部分地区，第二波似乎发生在1959-1960年。甲2的抗原公式是H2N2，即HA和NA抗原均与以前的甲1型H1N1完全不同。因而此次世界性大流行的强度和临床过程都是比较严重的。当H2N2病毒出现后，H1N1病毒即在人群中消失。 （三）1968年甲3型（H3N2）流行 1968年7月

5、 我国广东和香港地区出现新亚型流感流行，又称香港型。甲3型传播的路线于甲2有些相似。在1969-1970年波及全球，发病率仅为30%，显然低于甲2型。1970年冬，我国发生了第二波流行，此次流行后人群的抗体阳性率达到70%。甲3型病毒出现后，甲2型病毒在人群中消失。 （四）1977年新甲1型（H1N1）的出现和流行1977年5月在我国丹东、鞍山和天津的中小学校流感流行中相继分离到一些与当时流行的甲3型和乙型皆不相同的毒株，后经鉴定属甲1型，定名为新甲1型。流行主要发生于8-20岁青少年中，但也有部分幼儿和成人发病。新甲1型又是首发于我国的一个新亚型，但它并未引起世界性大流行，在世界各地多为中小

6、规模的流行。甲1型的流行年代是1918-1957年，1957年甲2型流行后，甲1型很快消失，从未再发现过；在相隔20年后再次出现并广泛流行，这在流感史上是空前的。新甲1型出现后，甲3型并未消失，没见到新旧亚型取代的现象。之后常是一次流行以H3N2和新H1N1在人群中并存的局面。病原学流感病毒的基本结构 流感病毒属正黏病毒科，是多形性有包膜病毒，多为球形，直径80120nm。 正粘液病毒是指对粘蛋白具有特殊亲和性的一类RNA病毒。 病毒颗粒结构由外至内分为三层，最外层有两种表面抗原，即血凝素（HA）抗原和神经氨酸酶（NA）抗原。图23-1 流感病毒结构示意图（Murray et al，1990）

7、正粘病毒科包含四个种属： 1. A型流感病毒 2. B型流感病毒 3. C型流感病毒 4. thogotovirus 包括人的: A、B、C型. 动物的: 甲型和丙型流感病毒。A型：抗原变易性最强，常引起世界大流行和不同规模的流行。B型：抗原变易性较弱，可引起中等流行，但更多的是局部地区、学校或单位内爆发（兵营）。C型：抗原变易性比较稳定，多引起婴幼儿感染或成人散发病例。流感病毒结构1）核衣壳 由核酸、核蛋白（NP）和三种聚蛋白酶 （PB1、PB2、PA） 核蛋白（NP)没有感染性，其抗体无保护作用，只能用于病毒分型2）包膜 由膜蛋白MP和脂蛋白构成。 MP（膜蛋白）由M1和M2构成。3）刺突

8、：病毒表面有两种刺突： 血凝素（Haemagglutinin ,HA） 神经氨酸酶（Neuraminidage,NA） 血凝素（HA）：是一种糖蛋白，可以识别结合宿主细胞表面含唾液酸的糖蛋白或糖脂受体，从而造成感染。 神经氨酸酶（NA）：能去除细胞膜表面糖蛋白末端的唾液酸，在病毒侵染、成熟病毒释放和播散等过程中起重要作用。 丙型流感病毒不具备NA活性。HA、NA用于甲型流感病毒亚型分类。1）根据NP和M1抗原特异性（抗原性稳定）及其基因特性的不同，分为甲、乙、丙三型流感病毒。2）根据HA和NA的差异划分不同的分型： HA：有15个亚型（H1H15） NA：有9个亚型（N1N9） 甲型流感病毒H

9、A和NA 抗原性不稳定，结构易发生变异。分类与命名1957年以前： 人群流行的亚甲型 （H1N1），（H0N1） 猪型- H1N11957年1968年：人群流行的亚洲甲型（H2N2）1968年至今：人群流行的香港型（H3N2） 命名 甲型流感病毒的命名公式： 型别/宿主/分离地点/毒株序号/分离年代 如：A/马/黑龙江/1/89（H3N8）。 宿主是人就不必写出，如： A/京/1/68（H3N2）。 流感病毒在自然界的分布甲型流感病毒在自然界广泛存在，除了可以感染人类外，还可感染禽、猪、马及海洋哺乳动物。乙型流感病毒目前仅在人中发现。丙型流感病毒人和猪中流行。 禽流感病毒所有甲型流感病毒的15

10、个HA亚型和9个NA亚型，可以从禽类中分离到。对禽类有致病作用的有：H5和H7（两个HA亚型）。1997年，香港发生有H5N1病毒引起的家禽暴发流行；1997年5月12月底，共18例患者也发生流感，其中6例死亡。从病毒分离到的H5N1病毒与当时在禽类流行的H5N1病毒具有高度同源性。据悉，H5N1病毒从禽类传播到人。人与人之间的传播可能存在，但尚未肯定。流感病毒极易发生变异，也就是说，其抗原性（HA、NA）持续不断地发生变异。甲型流感病毒的抗原性变异有两种形式：A. 抗原转换（antigenic shift）属于抗原性质变； B. 抗原漂移（antigenic drift）属于抗原性量变。抗原

11、变异 （1）抗原转换（抗原大变易） 是指一种新HA和（或）NA亚型在人群中突然出现，新亚型病毒可以是从未在人群中流行过的流感病毒或消失多年的病毒。 A1: H1N1 , 1957年以前：人群流行的亚甲型 A2: H2N2 ,1957年1968年：人群流行的亚洲甲型 A3: H3N2 , 1968年至今：人群流行的香港型1977年，H1N1亚型消失20年后，从中国北方再度出现。但该病毒未取代H3N2亚型，也没有引起流感大流行。新的H1N1病毒与H3N2病毒从1977年起共同在人群中流行至今。 （2）抗原漂移是指亚型由HA和（或）NA蛋白发生的小的抗原变异。抗原漂移是流感病毒流行的预兆。能否检测出

12、病毒抗原变异？使用血凝抑制试验（HI）或神经氨酸酶抑制试验可检测出病毒抗原变异。例：甲3型流感病毒A/Beijing/32/92（H3N2）， 于1992年初，从北京流感暴发流行中分离到。 在HI试验中，其HI效价与当时H3N2代表株，A/Beijing /353/89（H3N2）相差4倍以上； A/Beijing /32/92（H3N2）病毒同年冬天在中国亚洲其他国家及澳大利亚流行。 19931994年，该病毒在欧洲，美洲广为流行，由此可见， H3N2病毒每个数年就发生一些较明显的抗原漂移。 抗原性漂移出现后往往先在局部地区引起暴发，然后逐步向其他地区扩散。抵抗力对热敏感，冷冻干燥后可长期保

13、存一般抗生素对流感病毒无效 致病性甲型 人类和多种动物乙型 感染 人 丙型 人和猪（致病性较弱）致病力感染后机体又可产生特异性的全身性体液免疫，细胞免疫，局部免疫，同时可激活体内的非特异性免疫系统。流感病毒初次感染恢复后的免疫可维持2年左右，在此期间内发生隐性感染，则可维持更长时间。免疫力 体液免疫血凝素抗体 神经氨酸酶抗体核蛋白抗体 细胞免疫 局部免疫 免疫力 （1）体液免疫1）血凝素抗体： 流感病毒的主要抗体，HA抗体是主要保护性抗体，能中和病毒；HA抗体具有株特异性，随着抗原漂移，其保护性减弱。2）神经氨酸酶抗体（NA抗体）： 抑制病毒从感染细胞表面释放再感染其他细胞。从而减少病毒的繁殖

14、和扩散。其结果一方面使发病个体，由于病毒量降低而多出现隐性感染和轻型病例。另一方面，由于排毒量减少，限制了病毒在人群中传播。NA抗体也有株的特异性。3）核蛋白和膜蛋白抗体：无保护性。 （2）细胞免疫在人和小鼠、豚鼠中已证明，在感染和疫苗接种中能产生对流感病毒特异性的细胞免疫。 小鼠实验证明，细胞毒性T细胞（CTL)的细胞毒性发生与流感病毒感染早期，在抗体出现前已达到高峰,以后迅速下降。 （3）局部免疫发病在47天，鼻分泌物中IgA，2周达高峰，持续3个月，其功能在局部形成第1道防线。各型流感病毒之间无交叉免疫。不同型之间仅有部分交叉免疫。免疫与感染、发病的关系： 人患流感后免疫期有多久？ 抗体

15、达到什么水平可发生隐性感染？ 抗体达到什么水平可免受感染？一次感染后隐性感染占多少？ 这些问题没有完全解决。 一般认为, 初次感染挥发后的免疫其可维持2年左右，如在此期间发生隐性感染，可以维持更长时间。血清血凝素抗体水平大体上反映人体免疫力水平。有些观察表明，抗体水平达到1：40，对甲型流感有保护作用，1：20对乙型流感有保护作用。 流感流行的发生、发展和终止，基本上是病毒变异和人群免疫力基本两个因素相互斗争的结果。甲型流感病毒的亚型H1N1和H3N2随同乙型流感病毒是现在正在流行的毒株。在流感流行季节，这三组病毒的传播在一个国家乃至国家与国家之间或几大洲之间，可发生时间上和地域性的变化。在美

16、国过去的15年里，甲型流感病毒（H3N2）已经与严重的疾病和超额肺炎及流感死亡率相联系在一起。第二节 流行特征全球流行概况 流行概况表23-2 20世纪3次世界性流感大流行的特征流行年份源发地病毒类型 估计超额死亡数（万）主要感染人群GDP损失（%）19181919西班牙流感不明H1N120005000青年-16.92.419571958亚洲流感中国南方H2N2100400儿童-3.50.419681969香港流感中国南方H3N2100400各年龄组-0.4-1.5（WHO，2009）1977年5月，在我国丹东、鞍山、天津、重庆出现了甲1型（H1N1），其抗原性和核酸序列与1950年的旧的甲1

17、FW/1/50株非常相似。迅速传遍全球，但没有引起大流行。 全球流感流行具有以下特点1）4次新亚型出现有3次起源于我国，其机制有待探讨。2）流感的发病率高，传播速度快。3 ）国内、外流行的病毒抗原性基本一致。4 ）新的亚型出现后，旧的亚型不再在人群中流行，但新A1出现后A3型仍在人群存在，没有见新旧亚型取代现象。 直到目前，我国和全世界仍都处于H3N2和新H1N1在人群中并存的局面。不可预见性，大流行间隔无规律可循，流行发生与否主要取决于病毒变异和人群的相应免疫状态新亚型出现后，人群普遍易感，波及范围广，但各年龄组发病率不同季节性流感，南方可出现夏季和秋冬季两个流行高峰，北方有明显的冬春季流行

18、高峰我国流感流行概况 表23-3 19531999年我国流感流行情况与病毒型别（李立明 ，2003）1、时间分布季节性： 在温带、寒温带地区，流行通常发生在冬春季， 热带和亚热带，流行通常发生在夏季； 大流行时，季节性不明显。周期性： 抗原变异性，人类流感免疫不持久周期性； 一般34年一次小流行， 1015年一次大流行。 近30年我国没有出现流感大流行。长期变异： 流感病毒长期变异抗原的转变世界大流行； 爆发：传播途径容易实现，爆发2、人群分布 年龄：各年龄都发病：615岁最高；男女：没有差别；职业：服务、学生、工人发病率高，农民发病率低。抵抗力低的老年人感染后，激发细菌感染，病情加重，导致死

19、亡。3、地区分布 世界各地都发生，发病差异较大，先城市后农村，先平原后山区，沿交通线路发生。4、超额死亡率 由于流感流行造成的死亡率超过预期死亡率。几个相近的非流行年同期平均死亡率,与大流行年的死亡率比较。第三节 流行过程（1）病人和隐性感染者 典型病人是主要传染源一般潜伏期末有传染性，传染期57天。排毒量和排毒时间与病情呈正比。重症病例排毒量大，时间长，传染性强，作为传染源意义大；轻症病人排毒量少，时间短，但其活动范围大，作为传染源作用不能忽视。隐性感染者：无症状，能排毒，活动范围大，作为传染源意义大。 传染源（2）动物传染源1）多数学者认为猪流感病毒实际上是在人类流感流行时传染的，也有学者

20、认为猪型流感也可感染人。2）猪可能是人流感病毒的一个贮存宿主。3）猪可能是人流感病毒与禽流感病毒重组的场所。4）香港的禽流感流行，提示鸡可作为传染源。5）野生的水鸟类，可能是A型流感病毒最佳贮存宿主。在一定条件下，鸟群中病毒通过猪作中间媒介又可传给人。（1957年1月H1N1在1977年又重新出现。）主要经飞沫传播也可通过接触被污染的物品后触摸口腔、鼻腔或眼睛获得感染一般公认，人类流感病毒只通过人对人的直接传播。没有直接的证据表明，流感病毒的再引入是从持续感染者那里得来的。流感的潜伏期（1-4天）很短，流感流行和大流行的爆发特性和在社区内同时期发病提示，单个感染者能将病毒传给为数众多的易感个体

21、。传播途径普遍易感，男女之间易感性没有差别新生儿的易感性高，感染后症状重，病死率高有慢性疾病的老年人感染后往往使病情加重，甚至导致死亡各型流感病毒之间无交叉免疫，不同亚型间仅有部分交叉免疫人群易感性影响流行过程的因素 1、与病毒抗原变异；人群免疫水平低直接相关；2、自然因素：（1）低温；寒冷：人的上呼吸道粘膜抵抗力下降高温：排到外界病毒存活期延长，感染人的机会多（2）人口密度：居住拥挤；人口密度：城市农村 ；（3）其他、交通：人口 频繁流动 ；自然灾害。第四节 预防策略与措施 流感是全球的公共卫生问题，尚缺乏有效控制流感的措施，一旦出现新的亚型，各国都难幸免。 目前防制流感措施的重点（减低发病

22、率和死亡率为目的）：疫情监测预防接种 流感大流行的准备理念包括：全社会参与流感大流行的准备和应对加强监测和信息沟通疫苗准备开展疫情初期的围堵工作严重性评估全球应对流感大流行的准备监测目的：1. 对流感流行形势作出估计预测，以便提前作好防控准备。2. 不断筛选新的疫苗代表株。流感预测所需资料：1、国内外流行动态2、当前病毒变异的阶段，变异动向；3、历年流行资料4、当地人群免疫水平疫情监测监测内容 流行病学监测门、急诊流感样病例哨点监测 流感暴发疫情监测 病原学监测监测注意事项 注意研究样本 多个研究样本是否可以综合分析临床病例的确诊 明确诊断依据流行病学监测：流行和大流行的规模，以及他们的相对影

23、响，取决于病毒的抗原变异的程度、人群保护性免疫水平和病毒的毒力。早期发现疫情是有效采取措施的基础，1957年开始，规定法定报告的传染病。漏报可能性大：原因临床诊断困难，发病人数，死亡数较难掌握。 流感病例的个案报告通常不需要，因为许多人患流感后并不去医院诊治，只有少数病例确实被诊断。几种快速试验可用于实验室和临床流感的诊断，病毒分离和血清学试验可用于确证诊断。 许多国家采用间接的替代指标,如： 流感样病例肺炎死亡率世界各地的疫情部门都要按时上报世界卫生组织病原学监测：WHO：1952年全球流感监测网络（GISN）1957年 国家流感中心 各省监测中心病毒分离抗原变异分析人群免疫状况病毒核酸蛋白

24、质分析 疫苗接种可以部分预防季节性流感和流感大流行，尤其是对于高危人群具有一定的保护作用。 疫苗种类 灭活疫苗 全病毒疫苗、裂解疫苗和亚单位疫苗 活疫苗 其他 流感病毒基因工程疫苗流感疫苗由于每年流行的毒株都有变异，所以疫苗的成分也要随之改变从而与流行株匹配，才能有效地预防流感。WHO每年2月份和9月份分别预测北半球和南半球冬季的流行株。在流感流行高峰前12个月接种流感疫苗能更有效地发挥疫苗的保护作用。疫苗使用 在对儿童的调查研究中，发现在流感季节，流感疫苗接种可降低急性中耳炎的发病率。在其他人群如老龄人群，免疫的效果主要与降低住院率和由流感并发症导致的死亡率。 在一份成人流感疫苗接种的评价中

25、，接种疫苗可使上呼吸道感染的发病率减少，即使感染，病程也缩短，因上呼吸道感染而去医院看医生的人数减少。疫苗接种效果 疫苗种类的选择疫苗接种对象 接种疫苗的时间选择 疫苗使用 12岁及以下儿童严禁使用全病毒疫苗12岁以上人群可使用全病毒、裂解或亚单位疫苗重点人群对65岁及以上的人群，慢性病患者及体弱 多病者 有流感并发症高危险性的人群 一般人群所有希望减少患流感可能性而非接种禁忌者在流感流行高峰前12个月接种疫苗使用注意事项 疫苗接种反应 局部反应 疼痛 红肿 全身反应 低热 不适影响疫苗效果的因素 疫苗株与流行株之间的抗原性差异 抗原成分 药物预防WHO推荐各国储备的抗病毒药物需覆盖全国人口的

26、20%。理想的药物：长期使用而无毒副作用对甲、乙、丙三型流感均有效效果不因病毒抗原变异而变化用药者感染后不出现症状却形成免疫临床用药神经氨酸酶抑制剂：奥司他韦 扎那米韦M2离子通道抑制剂：金刚烷胺预防策略采取加强监测、免疫预防为主的综合防治措施加强全国流感监测网络建设，提高工作质量扎实抓好流感监测的核心任务 制定国家流感疫苗免疫指导性方案，作好重点人群免疫预防措施 早发现、早诊断、早报告 对接触者的措施 疫情暴发的控制第五节 几种重要的流感人感染高致病性禽流感流行概况全球流行概况 1997年，在我国香港特区3个农场发生家禽H5N1流感，并导致了18人感染发病，6人死亡，首次证实高致病性禽流感可以危及人的生命。2003年2月，H5N1病毒开始在部分东南亚国家禽类中广泛循环，数月内迅速波及8个国家。 自2003年起，截至2011年10月10日，全球共报道566例确诊人禽流感病例，死亡332例。人禽流感疫情已波及越南、印尼、泰国、中国、土耳其等15个国家。中国流行概况 卫生部追溯诊断的结果证明，中国大陆目前已知最早的经实验室确诊的人禽流感病例发生在2003年。截至2011年8月9日，中国大陆确诊病例