焦虑障碍生化基础120206Herbert120217

焦虑障碍

神经生化基础与临床实践北京大学第六医院司天梅神经递质及其受体作用与焦虑障碍发病机制焦虑形成是体质因素和环境因素共同作用的结果，焦虑表型－恐惧和忧虑分别在大脑有两个环路：恐惧与杏仁核环路相关；忧虑与皮层－纹状体－丘脑－皮层环路相关。神经递质如GABA、5-HT、NE、DA、皮质醇等参与了焦虑的发病机制焦虑障碍相关的神经生化机制StephenM.Stahl.Stahl’sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplications.NewYork,CambridgeUniversityPress,2008:721-741.GABA受体相关15-HT受体相关2StephenM.Stahl.Stahl’sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplications.NewYork,CambridgeUniversityPress,2008:732-741.BDZS/GABA受体与焦虑GABA是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，对减少神经元活动起着重要的调节作用，是焦虑相关的主要神经递质之一，主要包括杏仁核与CSTC环路BDZs/GABA受体是大分子复合体的一部分，功能改变与焦虑障碍相关，是多种治疗焦虑谱系障碍的药物(如苯二氮卓类BDZ)产生抗焦虑作用的靶点之一BDZ，也许是最熟知的,被最广泛使用的抗焦虑药物,通过加强杏仁核和CSTC环路内前皮质GABA的功能来缓解焦虑Möhler,H.,TheGABAsysteminanxietyanddepressionanditstherapeuticpotential.Neuropharmacology,2012,62：42-53GABA能神经纤维通路纹状体-黑质通路小脑-前庭外侧核通路黑质－丘脑、黑质－上丘通路隔核/斜角带核－海马/内嗅区投射底丘脑－苍白球通路局部GABA通路：包括大脑皮质、小脑皮质、纹状体和丘脑等处GABA受体StephenM.Stahl.Stahl’sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplications.NewYork,CambridgeUniversityPress,2008:732-741.突触后膜主要的三种受体，GABA-A，GABA-B，GABA-CGABA受体GABA-A受体：离子通道型化学门控受体；主要分布在交感神经后膜是苯二氮卓类、巴比妥类和酒精的作用靶点；参与持续性或短暂性抑制神经传递和GABA突触系统的传导GABA-B受体：G蛋白偶联受体；广泛存在于CNS突触前末梢，也有分布于突触后膜与钙离子/钾离子通道偶联，可能参与疼痛、记忆、心境和其它中枢神经系统功能GABA-C受体：结构与GABA-A受体相似目前生理作用尚不明确，但并非苯二氮卓类的作用靶点StephenM.Stahl.Stahl’sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplications.NewYork,CambridgeUniversityPress,2008:114,129,129.Möhler,H.,TheGABAsysteminanxietyanddepressionanditstherapeuticpotential.Neuropharmacology,2012,62：42-53罗学港主编.神经科学基础.长沙:中南大学出版社,2003:5-53焦虑与GABA水平降低相关TasanROetal.AlteredGABAtransmissioninamousemodelofincreasedtraitanxietyNeuroscience2011;183(7):71-82HAB和NAB小鼠杏仁核部位的GABA-A受体表达注：NAB=正常焦虑相关行为水平小鼠;HAB=高焦虑相关行为水平小鼠一项小鼠模型研究(Tasan,2011)指出，与正常焦虑相关行为水平小鼠相比，高焦虑相关行为水平小鼠杏仁核部位的GABA-A受体亚型的γ1mRNA表达降低(A和B为胶片放射自显影;C和D为伪彩色编码图像)惊恐障碍与GABA水平降低相关AndrewW.Goddard;ReductionsinoccipitalcortexGABAlevelsinpanicdisorderdetectedwith1h-magneticresonancespectroscopy.ArchGenPsychiatry.2001;58:556-5612001年Andrew研究发现惊恐障碍与枕叶皮质的GABA总体水平降低有关；与对照组比较，PD患者枕叶皮质的GABA总体水平下降22%BDZ-GABAA受体参与PD的发病机制1998年的一项PET研究中发现，与对照组相比，PD患者脑内BDZ的结合力下降。以右侧眶额叶皮质和右侧岛叶最为显著，而这些区域是调节焦虑最为重要的脑区。该研究证实了GABA/BDZ受体参与了焦虑的发病机制AndreaL.Malizia;DecreasedbrainGABA(A)-benzodiazepinereceptorbindinginpanicdisorder:preliminaryresultsfromaquantitativePETstudy.ArchGenPsychiatry.1998;55:715-720GregorHasler;Alteredcerebralgamma-aminobutyricacidtypeA-benzodiazepinereceptorbindinginpanicdisorderdeterminedby[11C]flumazenilpositronemissiontomography.ArchGenPsychiatry.2008;65(10):1166-1175右侧海马旁回/海马左侧海马旁回/海马右侧前额叶背外侧区BDZ受体结合力与PDSS评分相关性受体水平降低区域包括：双侧额上回、右中央前回、双侧额中回、双侧额内侧叶、双侧颞中回、右钩回、右梭状回、左侧颞下回、左侧海马、右侧顶上小叶、左楔叶、双侧枕中回、左侧枕下回、左侧尾状核、双侧丘脑（SPM和手动ROI法检测）GeuzeE,etal.ReducedGABAAbenzodiazepinereceptorbindinginveteranswithpost-traumaticstressdisorder.MolecularPsychiatry,2008,13:74–83创伤性应激障碍患者脑GABA能受体水平降低其它焦虑障碍与GABA-BZ受体水平的关系社交焦虑障碍：丘脑GABA水平偏低(p<0.05)，全脑整体而言差异不显著GAD患者外周血单核细胞中苯二氮卓受体水平偏低总体而言仍需进一步探索PollackMH,etal.High-fieldMRSstudyofGABA,glutamateandglutamineinsocialanxietydisorder:responsetotreatmentwithlevetiracetam.ProgressinNeuro-Psychopharmacology&BiologicalPsychiatry,2008,32:739–743RoccaP,etal.PeripheralbenzodiazepinereceptormessengerRNAisdecreasedinlymphocytesofgeneralizedanxietydisorderpatients.BioIPsychiatry1998;43:767-773苯二氮卓类药物作用机制苯二氮卓类药物的作用与主要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸系统（GABA）密切相关。苯二氮卓类本身没有直接作用，主要是通过增强内源性GABA的作用苯二氮卓类药物和GABA均能增加彼此与受体部位结合的倾向。打开氯离子载体，氯离子内流。增加氯离子通道开放的频率和数量，因而降低细胞的兴奋性此外，苯二氮卓类药物通过增强小脑GABA神经元的作用，使个体表现出共济失调吴文源主编.《中国精神障碍防治指南丛书》焦虑障碍防治指南.北京，人民卫生出版社，2010:26-29病理性焦虑可能由于杏仁核环路的过度激活引起GABA能药物如BDZ可能通过加强杏仁核突触后GABA-A受体的短暂性抑制作用缓解焦虑GABA作用GABA神经元GABA神经元BDZ抑制杏仁核过度激活缓解焦虑StephenM.Stahl.Stahl’sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplications.NewYork,CambridgeUniversityPress,2008:743.强迫症不推荐使用BDZsBDZS是焦虑障碍药物治疗的选择之一BDZs可作为焦虑障碍患者较早期的辅助用药，尤其是非对于急性焦虑或激惹的患者而言，可用来进行急性干预，由于依赖性、镇静作用和认知损害，BDZs仅限于短期应用，但如果在严密的监控下，其使用是安全、有效的1。一项研究2对多种焦虑障碍亚型的药物治疗选择进行了简要汇总(如表所示)吴文源主编.《中国精神障碍防治指南丛书》焦虑障碍防治指南.北京，人民卫生出版社，2010:26-29NormanTRetal.Benzodiazepinesinanxietydisorders:managingtherapeuticsanddependence.MJAPracticeEssentials:33-38焦虑障碍药物治疗惊恐障碍SSRIs、TCAs以及BDZs等广场恐惧症SSRIs、TCAs以及BDZs等创伤后应激障碍SSRIs、TCAs以及BDZs等广泛性焦虑障碍丁螺环酮、SSRIs、TCAs、BDZs以及β-受体阻滞剂等5-HT受体相关2GABA受体相关1前额叶纹状体丘脑扣带回杏仁核下丘脑海马背侧和中部缝际核尾侧缝际核到脊髓小脑眶额叶皮质

GADPDOCDPTSDSAD5-HT通路和神经投射5-HT5-HT5-HT转运体5-HT神经元5-HT1A5-HT1B5-HT1D5-HT2C5-HT2A5-HT35-HT1A5-HT1B/D-ve-ve前脑中缝核5-HT能突触传导模拟图StephenM.Stahl.Stahl’sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplications.NewYork,CambridgeUniversityPress,2008:344-350.胞体5-HT1A自体受体负反馈调节神经元放电和5-HT合成负反馈调节突触前膜5-HT释放突触后膜,与5-HT1A受体结合,信号传导到下一个神经元调节情感和认知5-HT1A受体的分布与作用位点动物学研究：5-HT1A受体基因敲除小鼠发生焦虑

(ElenaAkimova,etal.BiolPsychiatry2009;66:627-635)5-HT1A受体结合率降低，应激相关的神经精神障碍易损性增加

(SpinelliSetal.Effectsofearly-lifestressonserotonin(1A)receptorsinjuvenileRhesusmonkeysmeasuredbypositronemissiontomography.BiolPsychiatry2010;67(12):1146-53)人体学研究：健康志愿者脑内5-HT1A

受体水平与其焦虑水平负相关

(Tauscheretal.AmJPsychiat.2001,158(8):1326-1328)眶额叶5-HT1A受体亲和力与攻击性负相关

(ParseyRV,OquendoMA,SimpsonNR,etal.Effectsofsex,age,andaggressivetraitsinmanonbrainserotonin5-HT1AreceptorbindingpotentialmeasuredbyPETusing[C-11]WAY-100635.BrainRes.2002,954(2):173-82.)PD患者脑内5-HT1A受体结合率降低

(NeumeisterAetal.Reducedserotonintype1Areceptorbindinginpanicdisorder.JNeurosci2004;24(3):589-91)惊恐障碍患者在有效治疗前，其5-HT1A受体结合力下降

(Nash,Grasby,NuttBrJPsychiatry2008;193(3):229-34)SAD患者5-HT1A受体结合力下降

(LanzenbergerRR,MitterhauserM,SpindeleggerC,etal.BiolPsychiatry2007;61:1081-1089)5-HT1A受体参与焦虑病理机制的研究动物实验结果Spinelli等认为发育过程中，5-HT1A受体结合率降低是导致应激相关的神经精神障碍易损性增加的一个可能原因25-HT1A基因敲除小鼠，其焦虑相关行为增加、置于陌生环境下的心率增加以及对应激的反应性增加1突触后膜5-HT1A受体的相关研究AkimovaEetal.Theserotonin-1Areceptorinanxietydisorders.BiolPsychiatry2009;66(7):627-35SpinelliSetal.Effectsofearly-lifestressonserotonin(1A)receptorsinjuvenileRhesusmonkeysmeasuredbypositronemissiontomography.BiolPsychiatry2010;67(12):1146-53脑5-HT1A受体亲和力与焦虑程度负相关

---健康人TauscherJ,etal.AmJPsychiatry2001;158:1326–1328.P=0.04P=0.007P=0.03P=0.007注：以修订NEO人格问卷评价焦虑程度注：以BrownGoodwin量表评价攻击性指数。r=-0.53,P=0.007眶额叶5-HT1A受体亲和力与攻击性负相关

---健康个体ParseyRV,OquendoMA,SimpsonNR,etal.Effectsofsex,age,andaggressivetraitsinmanonbrainserotonin5-HT1AreceptorbindingpotentialmeasuredbyPETusing[C-11]WAY-100635.BrainRes.2002,954(2):173-82.眶额叶皮质亲和力(mL/g)整体攻击性NeumeisterAetal.Reducedserotonintype1Areceptorbindinginpanicdisorder.JNeurosci2004;24(3):589-91一项PET研究，采用显影剂[18F]FCWAY作为选择性5-HT1A受体的放射性配体，评估人脑内不同部位的5-HT1A受体的结合率。结果显示：惊恐障碍患者与健康受试者比较，其前扣带回、后扣带回以及中缝核部位的[18F]FCWAY的分布容积(DV)减小，即：惊恐障碍患者的5-HT1A受体在这几个部位的结合率降低PD患者脑内5-HT1A受体结合率降低惊恐障碍大脑焦虑环路5-HT1A受体降低Nash,Grasby,NuttBrJPsychiatry2008;193(3):229-34P<0.05★★★★★★★★LanzenbergerRR,,MitterhauserM,SpindeleggerC,etal.BiolPsychiatry2007;61:1081-1089一项PET研究，采用[11C]WAY-100635作为显影剂，评估人脑内不同部位的5-HT1A受体的结合率(BP)。结果显示：社交焦虑障碍患者（红色三角）与健康受试者（蓝色圈）比较，其岛叶、杏仁核、前扣带回以及中缝核部位的5-HT1A受体结合率降低

SAD患者脑内5-HT1A受体结合率较低RupertR.Lanzenberger,BiolPsychiatry2007;61:1081-1089健康对照SAD患者眶额叶皮质SAD患者和健康志愿者比较，

脑内5-HT1A的结合力下降帕罗西汀治疗多种焦虑障碍的机制有效阻断5-HT再摄取从而升高5-HT的水平改变突触后膜受体或信使传导系统功能使得不同脑区神经环路中5-HT恢复到正常，能够治疗抑郁及多种焦虑障碍中缝核前脑5-HT5-HT帕罗西汀5-HT神经元5-HT1A5-HT1B5-HT1D5-HT2C5-HT2A5-HT35-HT1B/D-ve5-HT5-HT5-HT5-HT1A帕罗西汀治疗3周后，

5-羟色胺能突触5-HT1A自体受体下调*经帕罗西汀20-40mg持续治疗3-6周后,SAD患者不同脑区SERT占有率提高,平均在82+14%.,编号中脑丘脑纹状体海马杏仁核扣带前后%前后%前后%前后%前后%前后%12.530.19920.890.22751.120.37670.600.17721.690.30820.280.135322.450.03991.260.27791.360.26810.390.001001.140.04960.230.096332.380.001000.730.14800.940.18810.830.001001.290.001000.150.0010041.830.001000.990.09911.060.22790.540.001001.110.01990.270.039051.360.001000.990.22781.100.36680.380.04880.980.06940.290.00100编号帕罗西汀剂量(mg/d)帕罗西汀的血浆水平(ng/ml)利博维茨社交焦虑量表CGISwverity分数前后前后120106534422305363354234077428414304310641615403861741经帕罗西汀治疗前及治疗后[11C]McN5652V3(ml/g)和受体占有率数值的比较帕罗西汀治疗剂量即可提高多个脑区

5-羟色胺转运体占有率，有效改善症状KentJM,CoplanJD,LombardoI,etal.Occupancyofbrainserotonintransportersduringtreatmentwithparoxetineinpatientswithsocialphobia:apositronemissiontomographystudywith11CMcN5652.Psychopharmacology(Berl).2002.164(4):341-8.Nash,Grasby,NuttBrJPsychiatry2008经SSRI(帕罗西汀)治疗，惊恐障碍患者康复后，

眶额叶皮质、杏仁核和岛叶5-HT1A结合正常化相同剂量下,帕罗西汀对中枢5-HT再摄取作用强于西酞普兰一项双盲安慰剂对照交叉研究，比较相同剂量的帕罗西汀(20mg)和西酞普兰(20mg)或安慰剂，健康人群3天睡眠相评估，评估中枢5-HT再摄取阻断作用研究结果:帕罗西汀对抑制REM睡眠和增加睡眠持续时间优于西酞普兰，提示在相同剂量下帕罗西汀中枢的五强色胺再摄取作用更强；可以解释为何临床实践中西酞普兰的治疗剂量为30或40mg睡眠评估是可以反映中枢五羟色胺效应的敏感指标WilsonSJ,BaileyJE,RichAS,etal.Usingsleeptoevaluatecomparativeserotonergiceffectsofparoxetineandcitalopram.EurNeuropsychopharmacol.2004,14(5):367-72.《中国焦虑障碍防治指南》推荐帕罗西汀治疗各种焦虑障碍吴文源主编.《中国精神障碍防治指南丛书》焦虑障碍防治指南.北京，人民卫生出版社，2010:34-36帕罗西汀是临床上治疗焦虑障碍最广泛的一种药物。进入中国前，帕罗西汀已经被美国FDA批准了其他5个焦虑障碍的适应证(GAD、PD、OCD、SAD、PTSD)帕罗西汀比较安全，不良反应少而轻微，对各脏器的影响较小《中国焦虑障碍防治指南》推荐帕罗西汀治疗各种焦虑障碍中国指南中不同焦虑亚型的

推荐一线治疗药物焦虑亚型推荐的一线治疗药物广泛性焦虑障碍文拉法辛，帕罗西汀，艾司西酞普兰惊恐障碍帕罗西汀，艾司西酞普兰社交焦虑障碍帕罗西汀，丁螺环酮创伤后应激障碍舍曲林，帕罗西汀，氟西汀吴文源主编.《中国精神障碍防治指南丛书》焦虑障碍防治指南.北京，人民卫生出版社，2010:24-47受体作用与药物不良反应阻断神经递质受体的临床意义抗抑郁药对很多受体有影响H1受体1受体M受体抗抑郁药与受体的相互作用与药物的不良反应有关很多新药对神经递质受体的作用比传统药物弱，预示不良反应少沈渔邨，主编.精神病学,第4版.北京:人民卫生出版社,2001:686.StephenM.Stahl.Stahl’sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplications.NewYork,CambridgeUniversityPress,2008:541-576.大脑皮质

大脑边缘系统抗焦虑作用催眠镇静作用(嗜睡)肌肉松弛作用(步态不稳、无力感）抗惊厥作用麻醉增强作用（与酒精的相互作用）依赖性的形成

苯二氮卓类药物

刺激BZ/GABA复合受体

大脑边缘系统.大脑皮质

GABA神经系统的亢进苯二氮卓类药物引发的不良反应吴文源主编.《中国精神障碍防治指南丛书》焦障碍防治指南.虑北京，人民卫生出版社，2010:24-29BlanchardRJ,BlanchardDC,GriebelG,NuttD.Handbookofanxietyandfear.Amsterdam,Elsevier,2008:223-240药物5-HTTaNETaH1b

α1aα2a胆碱能受体氟西汀18001,0001,3003,000500帕罗西汀0.0785>10,0001,0004,00042舍曲林0.158005,00036470230西酞普兰16.2>10,000300>10,000>10,000>10,000艾司西酞普兰6.6>10,0001,500>10,000>10,000>10,0005-HTT:5-羟色胺转运体NET=去甲肾上腺素转运体a人类大脑皮质

b豚鼠大脑SSRI对人类和动物中枢神经系统的受体和各种转运体的抑制常数比较AlanF.Schatzberg,CharlesB.Nemeroff.TheAmericanPsychiatricPublishingtextbookofPsychopharmacology.AmericanPsychiatricPublishing,Inc.2009:323阻断神经递质受体的临床意义－H1

可导致镇静或困倦，影响睡眠周期镇静可能对于激越或严重抑郁有益可能与体重增加有关影响记忆和认知江开达.精神药理学，北京：人民卫生出版社，200714%36%发生嗜睡的患者比例(%)帕罗西汀与米氮平嗜睡发生率的比较根据1998年美国PDR(Physician‘sDeskReference)资料，Dewa等人比较了几种常见抗抑郁药的不良反应，结果发现，服用帕罗西汀患者嗜睡的发生率远远低于米氮平阻断H1受体的临床意义DewanMJ,AnandVS.Evaluatingthetolerabilityofthenewerantidepressants.JNervMentDis.1999,187(2):96-101.江开达.精神药理学，北京：人民卫生出版社，2007该受体较敏感阻断该受体可能会出现体位性低血压可能会导致头晕或反射性心动过速可能引起精神运动损害,影响驾驶功能和导致老年人跌倒风险增加阻断神经递质受体的临床意义－1ThapaPB,GideonP,CostTW,etal.Antidepressantsandtheriskoffallsamongnursinghomeresidents.NEnglJMed.1998;339(13):875-82.药物累积人年数跌倒数跌倒数/100人年调整比率比*未用抗抑郁药物

495646

131

1.0阿米替林

144415

289

1.9*舍曲林

69236

342

1.8**未使用抗抑郁药物组对照阻断1导致老年人跌倒风险增加1阻断引起精神运动损害，导致老年人跌倒风险增加RidoutF,MeadowsR,JohnsenS,HindmarchI.Aplacebocontrolledinvestigationintotheeffectsofparoxetineandmirtazapineonmeasuresrelatedtocardrivingperformance.HumPsychopharmacol.2003,18(4):261-9.各组在服药第二天时的制动反应时间－最大变化比较。与帕罗西汀20mg治疗组和安慰剂比较，**P<0.01时间100帕罗西汀20mg晨服米氮平15/30mg晚服米氮平15mg晨服/早、晚服安慰剂治疗**---20020406080应用帕罗西汀后无明显的精神运动毒性一项随机双盲、交叉设计的试验中，12例无症状的志愿者分别服用帕罗西汀20mg晨服,米氮平15mg/30mg晚服,米氮平15mg晨服/15mg早、晚服，和安慰剂各5天后发现，帕罗西汀无明显的精神运动或行为毒性阻断神经递质受体的临床意义－M主要引起口干，便秘，视物模糊和排尿困难虽然较其他SSRI帕罗西汀对M受体的作用强，但没有太多证据提示帕罗西汀临床治疗有明显抗胆碱副作用；在20mg/日剂量中作用更少；剂量增加或属于慢代谢者，可能会感觉出抗胆碱能副作用BitsiosP,SzabadiE,BradshawCM.Comparisonoftheeffectsofvenlafaxine,paroxetineanddesipramineonthepupillarylightreflexinman.PSYCHOPHARMACOLOGY,1999,143(3):286-292WilsonSJ,BaileyJE,RichAS,etal.Usingsleeptoevaluatecomparativeserotonergiceffectsofparoxetineandcitalopram.EurNeuropsychopharmacol.2004,14(5):367-72.与丙咪嗪的永久性损害相比,在成年雄性鼠的研究中显示，帕罗西汀长期应用不影响空间工作记忆功能，并可短暂改善顺序记忆功能6与阿米替林相比，帕罗西汀对记忆和注意无明显损害；对疾病造成的记忆损伤有改善作用4,5尽管帕罗西汀对M受体结合活性相对其他SSRI较高，但在通常的20mg/d的剂量中作用较小，只有在剂量增加或慢性代谢障碍患者中才可能会出现相关不良反应1,2,3帕罗西汀的抗胆碱能作用阻断M受体的临床意义StahlS.M.（于欣，司天梅译）.精神药理学概要：处方指南：第2版.北京：北京大学医学出版社，2009:313-318.BitsiosP,SzabadiE,BradshawCM.Comparisonoftheeffectsofvenlafaxine,paroxetineanddesipramineonthepupillarylightreflexinman.PSYCHOPHARMACOLOGY,1999,143(3):286-292OwensMJ,NemeroffCB.Neuropharmacologyofparoxetine.PsychopharmacologyBulletin.2003.37(Suppl1):8-18.VermettenE,VythilingamM,SouthwickSM,CharneyDS,BremnerJD.Long-termtreatmentwithparoxetineincreasesverbaldeclarativememoryandhippocampalvolumeinposttraumaticstressdisorder.BiolPsychiatry.2003.54(7):693-702.vanLMW,VolkertsER,VerbatenMN,TroosterS,vanMHJ,KenemansJL.Differentialeffectsofamitriptyline,nefazodoneandparoxetineonperformanceandbrainindicesofvisualselectiveattentionandworkingmemory.Psychopharmacology(Berl).2002.162(4):351-63.NaudonL,HotteM,JayTM.Effectsofacuteandchronicantidepressanttreatmentsonmemoryperformance:acomparisonbetweenparoxetineandimipramine.Psychopharmacology,2007,191(2):