循证医学案例实践专家讲座

循证医学案例实践广医二院许博裳循证医学案例实践第1页学习目标——经过经典案例分析，加深了解循证医学概念，认识循证医学实践过程。循证医学案例实践第2页循证医学案例实践起源病因与不良反应问题诊疗问题治疗问题预后问题临床指南解读医学经济学问题处理临床问题卫生决议管理医疗、护理、试验检验、药品评价、等等医学教育、医疗资源分配等等循证医学案例实践第3页确定问题检索文件、搜集证据评价文件、找出最正确应用证据、指导临床后效评价、更正完善具备：循证医学观临床经验统计学知识基本步骤（五步法）

循证医学案例实践第4页一个循证医学实践经典案例符合循证医学定义和特点具备循证医学实践基本条件和方法循证医学案例实践第5页循证医学定义和特点旧：——“慎重、准确和明智地应用所能取得最好研究证据来确定患者治疗办法”新：——“慎重、准确和明智地应用当前可获取最正确研究证据，同时结合临床医师个人专业技能和长久临床经验，考虑患者价值观和意愿，完美地将三者结合在一起，制订出详细治疗方案”。一.循证医学定义循证医学主要创始人、国际著名临床流行病学家DavidSackett：循证医学案例实践第6页循证医学三个关键特点临床研究证据及其质量是循证医学决议依据医生临床实践是循证医学实践基础

病人是循证医学实践组成部分

循证医学案例实践第7页循证医学实践基本条件前提——政府需要、支持和宏观指导关键主体——证据、医生和患者设备与设施——信息系统、组织结构原动力——目标、定位、专业、坚持循证医学案例实践第8页卫生部心血管疾病患者

糖尿病早期干预行动计划主办单位：中华人民共和国卫生部医政司承接单位：中国医师协会协办单位：拜耳医药保健有限企业循证医学案例实践第9页一个循证医学实践经典案例循证医学案例实践第10页第一步：提出问题1.强化降糖血糖治疗是否降低患者心血管事件发生率？2.早期干预治疗临床推广可行性？循证医学案例实践第11页“富贵病”和“可口可乐-殖民化”心血管疾病和糖尿病是21世纪威胁公共健康最大和最严重疾病循证医学案例实践第12页高血糖

－心血管疾病多重危险原因控制短板LowHDL-cHightrigHighLDL-cCentralobesitySmokingAgeFamilyhistoryDiabetes/IGT/IFGLowSESHypertensionSexStatisticalassociations0NASHSleepapnoea循证医学案例实践第13页高血糖与心血管死亡亲密相关DECODE研究19991太平洋和印度洋研究19992Funagata研究19993Whitehall,Paris和Helsinki研究19984糖尿病干预研究（DIS）19965Rancho–Bernardo研究19986餐后高血糖檀香山心脏研究19877心血管

死亡4BalkauBetal.DiabetesCare19985HanefeldMetal.Diabetologia19966Barrett-ConnorEetal.DiabetesCare19987DonahueR.Diabetes19871DECODEStudyGroup.Lancet19992ShawJetal.Diabetologia19993TominagaMetal.DiabetesCare1999循证医学案例实践第14页冠心病患者普遍合并高血糖约4/5冠心病患者合并糖代谢异常（n=3,513）循证医学案例实践第15页宗旨全方面管理：探索心血管疾病危险原因包含高血糖、高血压、血脂代谢紊乱和吸烟综合管理早期发觉：在糖尿病高危人群中进行血糖筛查，早期发觉糖代谢异常准确诊疗：应用更准确血糖状态诊疗方法，降低心血管疾病患者糖代谢异常漏诊率及时干预：对心血管疾病合并高血糖患者进行生活干预或药品干预，降低心血管疾病发生风险循证医学案例实践第16页

第二步：检索文件、搜集证据循证医学案例实践第17页证据起源电子起源（数据库）行业协会学术交流各专业研讨会会议政府再教育项目循证医学案例实践第18页关键词：

心血管疾病强化降糖血糖早期干预循证医学案例实践第19页第三步：评价文件、找出最正确详细阅读文件真实性评价，主要性评价，适用性评价理性解读结果必要时进行系统评价循证医学案例实践第20页ACCORD(N=10251)血糖干预与心血管收益主要临床研究UGDP(N=600)1970UKPDS(N=5012)1998PROactive(N=5238)19701990RECORD(N=5447)ADVANCE(N=11140)VADT(N=1791)PioglitazoneRosiglitazoneDCCT(N=1441)1983循证医学案例实践第21页治疗性问题研究设计方案描述性研究病例对照研究队列研究前后对照研究、交叉试验随机对照研究（RandomizedControlledTrial,RCT）循证医学案例实践第22页是否有效防止偏差？抽样随机性样本量患者依从性向均数回归现象沾染和干预霍桑效应循证医学案例实践第23页了解惯用统计指标防治效果指标ARR=EER-CER绝对危险度降低率RRR=(CER-EER)/CERABI=EER-CER绝对获益增加率RBI=(EER-CER)/CERNNT=1/ARR多降低1例不利结果需治疗人数不利结果指标ARI=EER-CER绝对危险度增加率RRI=(EER-CER)/CERNNH=1/ARI多出现1例不利结果需观察人数基本指标RR=EER/CER,OR=odds1/odds2

EER：试验组事件发生率CER：对照组事件发生率OR:比值比（优势比）循证医学案例实践第24页xubosa@循证医学案例实践第25页糖尿病控制和并发症试验（DCCT）

——降糖领域里程碑之一设计:1441例1型糖尿病患者（病程1～5年，无视网膜、肾脏病变一级预防队列726例，和病程多达l5年、合并微血管瘤但非增殖性视网膜病变、微量白蛋白尿二级预防队列715例）随机分配为传统治疗组和强化治疗组平均随访6.5年

目标：确定强化治疗对1型糖尿病慢性并发症发生和（或）进展影响循证医学案例实践第26页HbA1c作为降糖目标——DCCT发觉DCCT:NEnglJMed1993;329:977–86HbA1c(%)0678910111240128165微量白蛋白尿风险视网膜病变风险0678910111240128165每1000人×年微血管并发症随HbA1c增加而增加循证医学案例实践第27页降低HbA1c可降低微血管并发症发生微量白蛋白尿指尿白蛋白>40mg/24hNEnglJMed1993;329:977–8600302010246810年微量白蛋白尿视网膜病变00604020246810强化平均HbA1c=9.1%常规平均HbA1c=7.3%39%

76%患病者百分比（%）患病者百分比（%）**循证医学案例实践第28页EDIC研究(EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications)即糖尿病干预和并发症流行病学研究：对参加DCCT研究1型糖尿病队列人群观察性随访研究。纳入1388例(96%)DCCT生存者。EDIC研究将亚临床动脉粥样硬化作为指标，用超声检测颈动脉内膜中层厚度,分析随访期间血糖控制情况、内膜中层厚度，以及与心血管事件关系。“记忆效应”提出：DCCT/EDIC研究循证医学案例实践第29页DCCT/EDIC研究HbA1c改变情况DCCT/EDICStudyResearchGroup.

NEnglJMed.;353:2643-53.常规组7.8±1.3强化组7.9±1.3常规组9.1±1.5强化组7.4±1.1循证医学案例实践第30页DCCT/EDICStudyResearchGroup.

NEnglJMed.;353:2643-53.

AnyinitialCVevent*Time(years)42%Risk(9%–63%)P=0.0257%Risk(12%–79%)P=0.02CVdeath,nonfatalMI,stroke*52events31events25events11events00.120.080.100.060.040.020510152000.120.080.100.060.040.0205101520

DCCTendsDCCTendsA1C7.4%vs9.1%*CumulativeincidenceConventionalIntensiveDCCT/EDIC：

强化降糖长久效应－心血管终点改进循证医学案例实践第31页UKPDS研究——降糖领域里程碑之二目标：①药品强化治疗降低血糖、血压能否降低心血管和微血管并发症。②各种磺脲类药品、双胍类药品(二甲双胍)或胰岛素应用是否含有特殊治疗利弊。

共5012例新诊疗T2DM患者方法：血糖控制组强化组常规组血压控制组强化组常规组新诊疗2型DMFBG<6.0mmol/LHbA1c：7.0%FBG<15mmol/LHbA1c：7.9%BP<150/80mmHgBP<180/105mmHg循证医学案例实践第32页UKPDS遗憾:心肌梗死无显著下降Lancet.1998Sep12;352(9131):837-53.心肌梗死p=0.052102030003691215研究随访时间：年受累患者百分比%3867新诊疗2型糖尿病患者年纪中位数为54平均随访时间：10年以上常规组强化组循证医学案例实践第33页UKPDS30年随访结果1997#insurvivorcohort#withfinalyeardata2,118磺脲类/胰岛素门诊调查表1,010磺脲类/胰岛素880常规治疗门诊379常规治疗2,79二甲双胍门诊调查表136二甲双胍平均年纪62±8死亡率44%(1,852)脱落病例3.5%(146)UKPDS80.NEngJMed;359.调查表循证医学案例实践第34页UKPDS30年随访－HbA1c两组趋同UKPDS结果公布UKPDS结果公布UKPDS80.NEngJMed;359.HbA1c(%)HbA1c(%)常规治疗组常规治疗组强化治疗组:磺脲类/胰岛素强化治疗组:二甲双胍循证医学案例实践第35页

最初强化降糖组心肌梗死风险发生显著下降UKPDS80.NEngJMed;359.15%Aftermedian8.5yearspost-trialfollow-upConventionaltherapyIntensiveglycemiccontrol循证医学案例实践第36页终点事件：强化血糖控制“记忆”Aftermedian8.5yearspost-trialfollow-up主要终点1997任何糖尿病相关终点RRR:P:12%0.0299%0.040微血管病变RRR:P:25%0.009924%0.001心肌梗死RRR:P:16%0.05215%0.014全因死亡率RRR:P:6%0.4413%0.007RRR=RelativeRiskReductionP=logRankUKPDS80.NEngJMed;359.早期血糖控制带来长久收益循证医学案例实践第37页DCCT和UKPDS经验:

强化血糖治疗有效，不过以低血糖为代价UKPDS(2型糖尿病)发生1次或1次以上严重低血糖患者百分比（%）

54321003691215随机化后时间（年）强化组常规组DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286；UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853DCCT(1型糖尿病)研究期间HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖发作次数/100病人年强化组常规组循证医学案例实践第38页ACCORD——强化降糖探索降压降脂强化SBP<120mmHg标准SBP<140mmHg贝特类抚慰剂强化降糖n=5128HbA1c<6.0%1,1781,1931,3831,324标准降糖n=5123HbA1c=7.0-7.0%1,1841,1781,3701,391目标：强化降糖是否能够降低2型糖尿病并发症风险计划随访8年降糖药品包含：二甲双胍，格列美脲，罗格列酮，阿卡波糖，胰岛素，艾塞那肽降压药品包含：ACEI，利尿药，β-阻滞剂，CCBs，ARBs一级终点：心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性脑梗死二级终点：总死亡率，微血管预后，生活质量评分，费用ACCORD=ActiontoControlCardiOvascularRiskinDiabetes2×2析因设计循证医学案例实践第39页ACCORD研究结果强化组患者所占百分率标准组患者所占百分率一级终点首发非致死性心肌梗死3.6（186）4.6（235）首发非致死性脑梗死3.0（152）2.4（124）心血管死亡2.6（135）1.8（94）二级终点全因死亡率5.0（257）4.0（203）平均随访3.5年后结果n=10,251TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed;10:1056循证医学案例实践第40页TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed;10:1056ACCORD研究：HbA1c<6.5%带来风险123456051015全因死亡率：%常规：平均HbA1c=7.5%强化：平均HbA1c=6.4%治疗时间：年强化降糖全因死亡率>常规治疗n=10,251循证医学案例实践第41页强化组常规组HbA1c水平（中位数）6.4%7.5%药品联合情况（联用3-5种降糖药品）70%45%使用胰岛素情况77%55%口服药与胰岛素联合情况62%18%严重低血糖(需治疗低血糖事件)10.5%3.5%体重增加(10千克以上)28%14%ACCORD研究强化与标准组比较NEnglJMed;10:1056循证医学案例实践第42页ACCORD强化组近30％患者体重增加10kg以上不合理降糖方案使肥胖患者体重增加NEnglJMed;358:2630-33.循证医学案例实践第43页NEnglJMed;358:2630-33.ACCORD研究降糖方案ACCORD强化组3种增加体重药品使用率最少77.3%促泌剂增敏剂胰岛素循证医学案例实践第44页ADVANCE研究目标：

探讨强化控糖治疗对2型糖尿病患者血管预后影响。方法：将11,140例2型糖尿病患者随机分入标准控糖组和强化控糖组，强化组目标HbA1c为6.5%。主要终点为主要大血管事件（心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中）和主要微血管事件（肾病及糖尿病视网膜病变）复合终点。

循证医学案例实践第45页强化组无显著大血管收益ADVANCE:NEnglJMed;358:2560-72.5101520随访时间（月）ADVANCE:大血管事件c0662448123660常规控制强化控制累积发生率%p=0.32循证医学案例实践第46页VADT研究：退伍军人糖尿病对照研究目标：研究强化降糖治疗对2型糖尿病患者心血管发生率影响。对象：

1791例2型糖尿病,经降糖治疗但效果不佳者。方法：

随机分为强化组和常规降糖组，随访7.5年（平均6年）。循证医学案例实践第47页VADT：强化降糖没有带来大血管收益1.00.80.6p=0.142468一级终点*生存概率*任何首次发生心血管复合事件，其中心血管事件包含已就诊心肌梗死，脑卒中，心源性死亡，新发充血性心力衰竭，心外科干预，脑血管或外周血管事件等等随访中位数5.6年，最长7.5年n=1791强化常规NEnglJMed.Jan8;360(2):129-39.循证医学案例实践第48页VADT研究：

心血管事件风险随病程延长显著增高心血管事件风险比糖尿病病程（年）

036912151821241.41.21.00.80.60.4VADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系P<0.0001Duckworthw.NEnglJMed;360:129-39循证医学案例实践第49页VADT：低血糖是心血管事件危险原因既往事件年纪肌酐低血糖HDLHbA1cRRP值3.068（1.721，5.470）0.00012.112（1.536，2.905）<.00011.788（1.360，2.351）<.00013.726（1.240，10.366）0.01170.193（0.053，0.700）0.01231.182（1.009，1.386）0.0387心血管事件独立危险原因logistic回归分析结果0246810对心血管有益对心血管有害Duckworthw.NEnglJMed;360:129-39循证医学案例实践第50页三项研究基线资料比较ACCORDADVANCEVADT人数10，25111，1401，791平均年纪626660.4糖尿病病程8年11.5年合并心血管疾病百分比35%32%40%体重指数32.22831.3吸烟百分比9.9%8%17%抗血小板药使用率54.5%75.5%48%62%76%93%循证医学案例实践第51页三项研究强化降糖试验结果ACCORDADVANCEVADT基线HbA1c中位数（%）8.17.29.4实际HbA1c中位数（%）6.4vs.7.56.3vs.7.06.9vs.8.5主要终点定义非致死性心肌梗死，非致死性脑卒中，心血管死亡微血管终点与大血管终点（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡）非致死性心肌梗死，非致死性脑卒中，心血管死亡，因心力衰竭住院，血管重建主要终点HR（95%CI）0.90（0.78-1.04）0.9（0.82-0.98）大血管终点0.94（0.84-1.06）0.88（0.74-1.05）死亡率HR（95%CI）1.22（1.01-1.46）0.93（0.83-1.06）1.07（0.81-1.42）循证医学案例实践第52页强化治疗组vs.常规治疗可能解释严重低血糖（需要药品治疗低血糖事件）10.5%vs.3.5%低血糖发生率更高胰岛素、噻唑烷二酮类应用以及药品联用情况愈加严重70%vs.45%未觉察各种药品较高剂量时相互作用体重增加（10千克以上）28%vs.14%体重增加愈加显著ACCORD研究强化治疗组

死亡率增加可能解释循证医学案例实践第53页Meta分析：强化降糖降低心肌梗死发生率I2=0.0%，0.0-69.3

P=0.061

强化组/常规组研究比重优势比优势比强化组受益常规组受益

（95%Cl）（95%Cl）强化组/对照组受试者事件强化降糖组与对照组非致死性心肌梗死发生情况比较KKRay,etal.Lancet,;373:1765-72循证医学案例实践第54页Meta分析：强化降糖不降低死亡率

强化组/常规组研究比重优势比优势比

（95%Cl）（95%Cl）强化组/对照组受试者事件强化降糖组与对照组全因死亡情况比较强化组受益常规组受益I2=58%，0.0-84.4

P=0.049KKRay,etal.Lancet,;373:1765-72循证医学案例实践第55页强化降糖为何未取得预期临床收益？