中药制药设备灭菌设备

第九章灭菌设备与操作国家卫生和计划生育委员会十二五规划教材一、灭菌的含义与目的概述1、灭菌的含义灭菌系指应用物理或化学等方法将物体上或介质中的微生物及其芽孢杀死或除去，即获得无菌状态的总过程。所应用的方法称为灭菌法，它是制药生产中的一项重要操作。无菌是指物体或一定介质中没有任何活的微生物存在，或用任何方法都鉴定不出活的微生物的一种状态。2、灭菌的基本目的（1）提高药物制剂的安全性（2）保护制剂的稳定性（3）保证制剂的临床疗效尤其对无菌、灭菌制剂（如注射用、眼用制剂）、敷料和缝合线等生产过程中的灭菌，是保证用药安全的必要条件。既要杀死或除去制剂中的微生物，又要保证药物的理化性质稳定及临床疗效不受影响。应根据药物的性质及临床治疗要求，选择适当的灭菌方法。微生物的繁殖很快，细菌的芽孢具有较强的抗热力，不易杀死，故灭菌效果应以杀死芽胞为主。灭菌涉及厂房、设备、容器、用具、工作服装、原辅材料、成品、包装材料仪器等。无菌药品特别是注射液、供角膜创伤或手术用滴眼剂等无菌制剂，必须符合药典无菌检查的要求。二、灭菌法的分类物理灭菌法化学灭菌法热压灭菌法辐射灭菌法滤过灭菌法液体灭菌法在制药工业中普遍采用物理灭菌法无菌操作法紫外线灭菌法干热灭菌法火焰灭菌法干热空气灭菌法湿热灭菌法流通蒸汽灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法射线灭菌法微波灭菌法气体灭菌法环氧乙烷灭菌法臭氧灭菌法甲醛蒸汽灭菌法灭菌设备.mp4一、干热灭菌法1、含义：是指在干燥环境下进行灭菌的方法。包括：火焰灭菌法和干热空气灭菌法。（1）火焰灭菌法系指直接灼烧灭菌的方法。适宜于对不易被火焰损伤的物品、金属、玻璃及陶瓷等进行灭菌。不适合药品的灭菌。（2）干热空气灭菌法系指用高温干热空气灭菌的方法。适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌。不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。第一节干热灭菌设备2、原理：是利用加热可破坏蛋白质和核酸中的氢键，导致核酸破坏，蛋白质变性或凝固，酶失去活性，微生物因而死亡。4、干热空气灭菌的温度：140℃，至少3小时；160℃~170℃，至少1小时以上；采用干热250℃，45分钟灭菌也可以除去热原物质。高速热风灭菌对某些药物的水溶液，采用较高温度和较短的时间，其灭菌效果较好。如采用风速30~80m/s，风温190℃，可使细菌被杀灭的速度超出一般化学反应的速度，呈现出较显著的灭菌效果。3、灭菌特点：由于空气是一种不良的传热物质，其穿透力弱，且不太均匀，所需的灭菌温度较高，时间较长，所以容易影响药物的理化性质。（一）间歇式干热灭菌机1、基本结构常用为柜式电干热干燥灭菌烘箱。种类很多，主体结构基本相同，主要由防锈壳体、保温层、加热器、隔板、门、风机、风阀、高效空气过滤器、冷却器、温度控制器及电气控制系统等组成。本机适用于制药行业的西林瓶、安瓿瓶、铝盖、金属及玻璃器皿和固体物料等的干热灭菌。二、干热灭菌设备干热灭菌设备分两大类：间歇式干热灭菌设备，即烘箱；连续式干热灭菌设备，即隧道式干热灭菌机隧道式灭菌干燥机也称隧道式烘箱，主要用于对针剂安瓿瓶、抗生素西林瓶及玻璃口服液瓶进行灭菌、干燥和去热原，一般隧道式加热灭菌形式有二种，一是热风循环(即热空气平行流)，二是远红外辐射，其共同点均为干热灭菌。设备从外形设计上也非常相似。（二）隧道式干热灭菌机（1）基本结构该机为整体隧道结构，由预热区、高温灭菌区、冷却区三部分组成，分为前后层流箱、高温灭菌箱、机架、输送网带、热风循环风机、排风机、耐高温高效空气过滤器、电加热器、电控制箱等部件。1.传送带2.高效过滤器3.前层流风机4.前层流箱5.高温灭菌箱6.热风机7.热空气高效过滤器8.后层流箱9.后层流风机10高效过滤器11.排风机1、热风循环隧道式干热灭菌机隧道式干热灭菌机将高温热空气流经空气高效过滤器过滤，获得洁净度为100级的洁净空气，在100级单向流洁净空气的保护下，需干燥物料送入输送带，经预热后送入高温灭菌段，流动的清洁热空气将物料加热升温到300℃以上，经过高温区的总时间根据灭菌温度而定，一般5~20分钟，干热灭菌除热原后进入冷却段。冷却段的单向流洁净空气将物料冷却至接近室温，再送入下道工序。（2）工作原理物料从进入隧道至出口全过程的时间一般25~35分钟。由于前后层流箱及高温灭菌箱均为独立的空气净化系统，有效地保证了进入隧道烘箱的物料始终在100级净化空气保护下，且机内压力高于外界大气压5Pa，使外界空气不能侵入，整个过程均在密闭状态下进行，其生产过程符合GMP要求。（3）应用：常用于口服液瓶、安瓿瓶、西林瓶的干燥灭菌，与超声波洗瓶机、灌封机组成联动生产线。辐射式干燥灭菌机也是由预热区、高温灭菌区及冷却区三部分组成，电加热管沿隧道长度方向安装，在隧道横截面上成包围物料盘的形式。电热丝装在镀有反射层的石英管内，热量经反射聚集在物料上，以充分利用热能。电热丝分两组，一组为电路常通的基本加热丝；另一组为调节加热丝，依箱内额定温度控制其自动接通或断电。2、远红外辐射式干燥灭菌箱适用范围和热层流式干热灭菌机基本相同，结构相对简单，但热分布均匀性较差。

1、定义：湿热灭菌法是利用饱和水蒸汽或沸水来杀灭细菌的方法。由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌高。第二节湿热灭菌设备3、湿热灭菌法分类（1）热压灭菌法（2）流通蒸汽灭菌法（3）煮沸灭菌法（4）低温间歇灭菌法2、特点：灭菌可靠，操作简便、易于控制、价格低廉。湿热灭菌是制药生产中应用最广泛的一种灭菌方法。缺点是不是用于对湿热敏感的药物。一、湿热灭菌法概述手提式立式二、湿热灭菌设备（一）高压蒸汽灭菌器卧式高压蒸汽灭菌柜手提式灭菌器小型、轻便，使用方便，常用于实验室。立式灭菌器稍大于手提式，底部一般装有滑轮，属于可移动式灭菌设备，灵活方便.热压灭菌法热压灭菌法是利用高压蒸汽作为灭菌介质来杀灭细菌，是一种公认的可靠灭菌法，能杀灭所有细菌繁殖体及芽孢。所使用的设备通常称为高压蒸汽灭菌器。有手提式、立式、卧式三种。卧式高压灭菌柜属于大型压力设备，是目前工业上最常用的灭菌设备。外层夹套为普通钢制结构，并装有隔热保温外罩和夹套压力表，内层为耐酸不锈钢制灭菌柜室，并装有柜室压力表、压力真空表与温度计，灭菌柜配有蒸汽进入管道，蒸汽过滤器、蒸气控制阀、蒸汽压力阀和疏水器等。撑挡门密封门有平移门、机动门或撑挡门（仅限于小型设备），门有安全联锁装置，保证灭菌柜内有压力和操作未结束时，密封门不能打开。卧式高压灭菌柜1、热压灭菌器的灭菌条件：温度:115.5℃

,压力686kPa,灭菌时间30分钟；温度:121.5℃,压力980kPa,灭菌时间20分钟；温度:125.5℃,压力1372kPa,灭菌时间15分钟.2、主要特点:（1）该类灭菌器具有结构简单、造价低、适用范围广等特点，广泛使用于瓶装输液、口服液的灭菌、操作简单、方便。（2）升温、保温和降温靠阀门控制。（3）柜内空气要排净,否则灭菌不完全。（4）自然降温,时间长,药液容易变黄。（5）开门时,温差大,易引起爆炸（爆瓶现象）。1标准大气压=101325牛顿/米2，即为101.325帕斯卡（KPa)3、基本操作放入物品：首先将待消毒灭菌物品放入灭菌室内，关闭灭菌柜门。夹套加热：将蒸气控制阀移至关闭位置，打开夹套进气阀和气排出阀，使蒸气进入外层夹套加热柜室四壁，将室内空气受热膨胀排出。灭菌：将蒸气控制阀移至灭菌位置，此时热蒸汽从柜体底部快速进入灭菌柜内，赶走剩余的空气，当排气口排出均匀的蒸汽时，预示空气排完，关闭排气阀。观察压力表和温度显示表，待灭菌柜内压力和温度达到灭菌要求时，旋动压力调节阀，使其保持恒定，至规定灭菌时间。排气：灭菌结束后，将蒸气控制阀移至排气位置，排出灭菌柜的蒸汽。干燥：若物品需要干燥，则可待排完蒸汽后将蒸气控制阀移至干燥位置，此时，柜内被抽成负压，抽取20分钟即可达到干燥要求。消除真空状态：干燥完毕，将蒸汽控制阀移至关闭位置，此时空气经空气过滤器进入柜室，负压消失，当压力表恢复到0位，温度降至60℃以下时，可开启柜门，取出物品。1、快速冷却灭菌器：是指产品灭菌后通过快速冷却技术把产品快速冷却下来的灭菌设备。设备的温度、压力、时间显示器及记录功能，符合GMP要求，具有灭菌可靠、时间短、节约能源、程序控制先进、缩短药品受热时间可防止药品变质等优点。被广泛用于对瓶装液体制剂、软包装进行消毒和灭菌。（二）快速冷却灭菌器2、基本原理通过饱和蒸汽对瓶装液体进行灭菌，并通过冷水喷淋冷却，快速降温，灭菌时间、灭菌温度、冷却温度均可调节，柜内设有测温探头，可测任意两点灭菌物内部的温度，并有温度记录仪反映出来，全自动三挡程序控制器，能按预选灭菌温度、时间、压力自动检测补偿完成升温、灭菌、冷却等全过程。流通蒸汽灭菌法是在不密闭的容器内，用蒸汽灭菌，即为1个大气压，100℃蒸汽灭菌，灭菌时间通常为30~60分钟。本法不能保证杀灭所有的芽孢，可适用于消毒及不耐高热的制剂的灭菌.（三）流通蒸汽灭菌设备1、煮沸灭菌法是把待灭菌物品放入沸水中加热灭菌的方法。通常煮沸30~60分钟。本法灭菌效果差，常用于注射器、注射针等器皿的消毒。必要时加入适当的抑菌剂，如甲酚、氯甲酚、苯酚、三氯叔丁醇等，可杀死芽胞。水浴式灭菌器就是根据煮沸灭菌法设计的灭菌设备。（四）水浴式灭菌器2、水浴式灭菌器是利用高温水(过热水)喷淋杀生药液中的微生物。采用计算机控制灭菌柜内的循环水，换热后的循环水通过安装在腔室顶部的喷淋装置自上而下地喷淋产品，达到灭菌的目的。该灭菌器广泛用于制药行业玻璃瓶装、塑料瓶装、软袋装等输液产品的灭菌。回转式水浴灭菌器既有水浴灭菌器的特点，又有独特的优点，特别适用于脂肪乳输液剂和其他混悬剂的灭菌。1、基本结构回转式水浴灭菌器包括筒体、管路系统和控制系统三部分。由筒体、密封门、旋转内筒、消毒车、减速旋转机构、热水循环泵、热交换器及计算机控制系统等基本结构组成。这种灭菌器的特点是消毒车和旋转内筒相对固定共同回转.（五）回转式水浴灭菌器2、工作原理与静态水浴式灭菌柜基本相同，如以热水为灭菌介质，以水喷淋的方式进行加热升温，不同的是装载灭菌物品的灭菌车可以不断地正反旋转并可以调整速度，再加上喷淋水的强制对流，形成均匀趋化温度场，从而缩短柜室内温度均匀的时间，提高了灭菌质量。灭菌后冷却是靠循环水间接降温，确保了无爆瓶、爆袋现象发生。3、主要特点与静态水浴式灭菌器比较，由于该灭菌器灭菌时的回转运动，可防止药液分层，同时柜内温度较静态式更趋一致，热传递更快，无死角，因而灭菌效果更佳，灭菌周期更短。特别适用于混悬剂、乳剂、粘稠度大，热敏性高等药液的快速灭菌。六、低温间歇灭菌法是将待灭菌的制剂或药品，用60-80℃加热1小时，将其中的细菌繁殖体杀死，然后在室温或孵卵箱中放置24小时，让其中的芽胞发育成为繁殖体，再二次加热将其消灭为止。加热和放置需连续操作三次以上，至全部芽胞消灭为止。此法适用于必须用热法灭菌但又不耐较高温度的制剂或药品。本法的缺点，不仅需要时间长，并且消灭芽胞的效果常不够完全，应用本法灭菌的制剂或药品，除本身具有抑制力者外，须加适量抑菌剂，以增加灭菌效力紫外线杀菌原理紫外线是一种肉眼看不见的光波，存在于光谱紫射线端的外侧，故称紫外线。紫外线系来自太阳辐射电磁波之一，用于灭菌的紫外线波长是200~300nm，灭菌力最强的波长为254nm，可作用于核酸蛋白促使其变性，同时空气受紫外线照射后产生微量臭氧，从而起到共同杀菌的作用。第三节射线灭菌设备射线灭菌法分为紫外线灭菌法、辐射灭菌法和微波灭菌法。一、紫外线灭菌法紫外线进行直接传播，其强度与距离水平成比例地减弱，其穿透作用微弱，胆易穿透洁净空气及纯净的水，故广泛用于纯净水、空气灭菌和表面灭菌。通常将最终产品的容器和包装暴露在适宜放射源（通常用60Co）辐射的γ射线或电子加速器发出的射线中，达到杀灭细菌的方法称为辐射灭菌法。对湿热灭菌法、干热灭菌法、滤过灭菌法不适应的医疗器械、容器、不受辐射破坏的药品等可采用。γ射线是由钴-60（60Co）或铯-137（137Cs）发出的电磁波，不带电荷，即光子；γ射线穿透力很强，可使有机化合物的分子直接发生电离，产生破坏正常代谢的自由基，导致大分子化合物分解，而起杀菌作用。特点：灭菌过程中不升高灭菌产品的温度。故特别适用于一些不耐热药物的灭菌。亦适用于较厚样品的灭菌，可用于固体、液体药物的灭菌。对已包装好的药品也可进行灭菌，因而大大减少了污染机会。辐射灭菌的设备造价高，另外对药物经辐射灭菌后，有可能效力降低，产生毒性物质或发热性物质，需继续深入研究。二、辐射灭菌微波干燥也属于辐射式干燥灭菌设备，所不同的是用微波代替了电热，物料中的湿分强烈吸收微波，分子运动加剧，摩擦生热，物质温度升高。由于热是在被加热的物质内部产生的，所以加热均匀，升温迅速。又由于微波能穿透介质的深部，可使药物溶液内外一致均匀加热，故微波可用于水性药液的灭菌。三、微波干燥灭菌设备过滤除菌法是利用细菌不能通过致密具空滤材的原理，除去对热不稳定的药品溶液或液体物质中的细菌从而达到无菌的要求。其他物理除菌—过滤除菌1、微孔滤膜滤器不同孔径的高分子微孔薄膜为滤材的滤过装置。常见的有醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、硝酸纤维与醋酸纤维混合酯膜、聚酰胺膜、聚四氟乙烯膜、聚氯乙烯膜。2、垂熔玻璃滤器用硬质中性玻璃细粉经高温加热至接近熔点，融合制成均匀孔径的滤材，再粘结于不同形状的玻璃器皿内制成的滤器称为垂熔玻璃滤器，也包括直接由硬质中性玻璃烧制而成的玻璃滤棒。3、砂滤棒硅藻土滤棒，由糠灰、黏土、白陶土等材料经1200度高温烧制而成；多孔素瓷滤棒，由白陶土、细砂等材料混合烧结而成。特点：不需加热，药液澄明度好，加压减压过滤均可以。过滤材料通常有滤柱、滤膜等。适用于很不耐热药物溶液的灭菌，但必须无菌操作，供灭菌用滤材，要求能有效地从溶液中除尽微生物，溶液顺畅地通过滤器，且无任何物质脱落，才能保证制品完全无菌。（）1、下列不是湿热灭菌法特点的是灭菌可靠B.操作简便C.易于控制D.价格低廉

E.利于湿热敏感物料的灭菌（）2、下列不属于湿热灭菌法的是：热压灭菌法B.流通蒸汽灭菌法C.煮沸灭菌法D.低温间歇灭菌法E.微波灭菌法（）3、不能用干热灭菌法灭菌的是：西林瓶B.安瓿瓶C.橡胶塞D.铝盖E.固体物料（）4、不能用热压灭菌法灭菌的是：A.耐高压蒸汽的药物制剂B.软膏基质C.玻璃容器D.金属容器E.橡胶塞填空题1、流通蒸汽灭菌即为1个大气压，

℃蒸汽灭菌,灭菌时间通常为30-60分钟.2、紫外线灭菌力最强的波长是

nm。

3、灭菌法分为

、