脑出血进展与指南解读白色

脑出血进展与年指南解读白色演示文稿当前第1页\共有69页\编于星期四\22点（优选）脑出血进展与年指南解读白色当前第2页\共有69页\编于星期四\22点分子标志物进一步明确在其病程的早期发生的事件最近ICH的研究主要集中在那些可以引起早期神经性溃变并影响其远期转归的因素血肿的增长血肿周围水肿带的发展最终的组织损伤分子标志物当前第3页\共有69页\编于星期四\22点谷氨酸凝血酶细胞粘附分子-1白介素-1TNF-α分子标志物与血肿周围水肿带相关一旦发生ICH，通常在3h以内血肿周围水肿带的形成过程就已经开始了，而在至少以后的72h会逐渐加重水肿带形成机制Phase1Phase2Phase3血清释出血块退缩（<2d）凝血酶生成引发凝血连锁反应的激活（>3d）红细胞裂解血红蛋白诱导神经损害实验室和人体的实验中都发现给予凝血酶抑制剂后可以减少血肿周围水肿带的形成凝血酶关键角色凝血酶在血肿周围组织中的毒性作用是由炎症反应、细胞毒性作用和血脑屏障的破坏介导高水平血清谷氨酸则和ICH后不良的神经功能恢复有关只有TNF-α水平和水肿带体积有着独立的相关性分子标志物当前第4页\共有69页\编于星期四\22点也许糖水平与MMP-9浓度之间的关系可以解释为什么高血糖症会与动静溶栓后出现症状性ICH的高风险联系在一起分子标志物与ICH并发症和转归相关在使用静脉内tPA治疗的患者中MMP-9基础水平的抬升可以独立的作为ICH的预警器MMPs，尤其是MMP-9，在急性缺血性卒中使用tPA后可能发生的出血并发症中起到一定的作用此类酶中的MMP-9在血清中的水平与ICH发生后水肿的最初体积及后来的进一步增大有关血浆中的细胞纤维连接蛋白水平的升高可能提示有内皮损伤，而后者也是使用tPA治疗后增加出血并发症的可能机制基质金属蛋白酶（MMPs）是一类锌依赖的蛋白水解酶，可以降解内皮基底层细胞纤维连接蛋白被认为是血管内皮中的一种糖蛋白分子标志物当前第5页\共有69页\编于星期四\22点

ICH在评估与治疗方面的最新进展分子标志物与在整个病程中所发生事件有关的分子标志物的确定临床与影象学超早期,血肿扩大,大脑微出血STICH国际STICH（SurgicalTrialinIntracerebralHemorrhage)研究报告结果rFⅦa人类基因重组活性凝血因子Ⅶ在ICH中作用的研究结果当前第6页\共有69页\编于星期四\22点

ICH有关的独立危险因素慢性动脉高压酗酒抗凝治疗危险因素当前第7页\共有69页\编于星期四\22点危险因素功能恢复不良的独立危险因素在ICH的危险因素中患者年龄患者在ICH发生前摄入酒精的总量当前第8页\共有69页\编于星期四\22点超早期血肿周围病灶性质脑出血后1-4h内头颅CT显示2/3的患者显示血肿周围的低密度病灶

超早期MRI当前第9页\共有69页\编于星期四\22点超早期血肿周围病灶性质血凝块血清成分析出液对于在超早期行微创手术治疗的重要意义可在第一时间确定病灶性质当前第10页\共有69页\编于星期四\22点血肿扩大新观念以往的观点认为：脑出血以后，由于颅内容积恒定，周围脑组织的压迫会使出血在数分钟内很快停止出血后第一天所发生的神经症状恶化主要是由于血肿周围脑组织的水肿和压迫因此，传统治疗不主张使用止血剂近年来的研究表明：脑出血早起血肿扩大并不少见约1／3病例由于继续出血或者再出血，会在症状出现后的最初几个小时内发生血肿继续扩大，伴随神经系统状态的恶化所以，以阻止再出血为目标的治疗可能会有很好的临床效果当前第11页\共有69页\编于星期四\22点前瞻性和回顾性的研究表明：出血3小时之内血肿扩大的发生率为18－38％并与神经系统状态的恶化高度相关Brott等前瞻性研究脑出血3小时之内，有38％复查CT后看到血肿体积增大了33％其中2／3发生在出血后1小时内回顾性研究血肿扩大发生在6小时之内相对常见，6小时之后显著降低。血肿扩大新观念当前第12页\共有69页\编于星期四\22点继发血肿扩大进一步的CTA血管造影技术通过造影剂渗透进血肿已经证实活动性出血能够在症状出现后持续数小时在Murai等[12]和Becker等[13]发表的两项研究中，平均6小时内扫描的病例中分别有30％和46％的病人发生造影剂外渗，且越早扫描越容易发现，并且造影剂外渗与死亡率增加和继发血肿扩大均有关当前第13页\共有69页\编于星期四\22点血肿扩大的重要原因之一当前第14页\共有69页\编于星期四\22点血肿扩大的重要原因与发生时间等总之,机制不清、多根小动脉出血血压增高甘露醇不当使用血肿形态不规则抗凝剂与抗血小板药物颅内出血者的既往史入院时患者临床表现凝血功能障碍,其他相关生物学分子标记物6.5小时2小时

当前第15页\共有69页\编于星期四\22点继发血肿扩大类似的相关报道虽然在具体数值上有一些差异，但均一致认为脑出血后血肿扩大较为常见，脑出血后血肿扩大是神经症状加重和预后不良的重要原因，发病后6小时内为血肿扩大的高发期，尤其在最初的几个小时内.6小时以内最多,6-24小时内少数,24小时后少见,活动性出血是导致血肿扩大主要的原因。当前第16页\共有69页\编于星期四\22点

STICH而最新的一项国际外科手术治疗脑出血小组在2005年的研究报告STICH[16]指出：超早期手术治疗再出血的风险性大，治疗好转率为26％，并不比传统保守治疗（治疗好转率为24％）更为有效，手术治疗效果尚存在争议，不值得推广当前第17页\共有69页\编于星期四\22点脑微出血(MRI梯度回波序列广泛应用)当前第18页\共有69页\编于星期四\22点在不同人群中脑微出血的例子（GEMRI序列）A在颞叶和枕叶处有多个微出血灶的CAA病人

B在丘脑和皮质－皮质下结合处有多个微出血灶的CADASIL病人

C在深部结构及皮质－皮质下结合处有微出血的

长期高血压病史的病人。脑微出血当前第19页\共有69页\编于星期四\22点人群患病率优势受累部位相关因素风险年长健康3%-6%基底节,深部结构,年龄,HTN,吸烟,WMD未知

皮质-皮质下腔隙,男性缺血性疾病缺血性卒中18%-68%基底节,深部结构,WMD,HTN,低血清胆ICH

皮质-皮质下固醇,

高HDL,

LVH腔梗执行功能障碍CADASIL25%-69%基底节,深部结构,年龄未知皮质-皮质下出血性疾病ICH(深部或脑叶)54%-74%基底节,深部结构HTN,左室肥大,ICH

皮质-皮质下以前缺血/出血卒中腔梗,WMDCAA≈63%-73%皮质-皮质下(后部认知障碍再发脑叶ICH

优势)认知/功能减退或死亡脑微出血当前第20页\共有69页\编于星期四\22点大脑微出血(总结)大脑微出血的发生在人群中是不一样的，发生率在健康人群中是最低的，缺血性卒中中等，在出血的情况下发生率最高。当前第21页\共有69页\编于星期四\22点大脑微出血MRI上发现的微出血不再被认为是偶然的，脑微出血是潜在的小血管病变的征象。应在所有微出血的患者中:

寻找相关的可变的危险因素最引人注目的则是未控制的高血压。当前第22页\共有69页\编于星期四\22点大脑微出血在有微出血证据的脑叶ICH患者中:其出血如限于脑叶区，就能可靠的诊断为可能CAA。在这些患者中，再发ICH和功能损害的最重要的危险因素是脑微出血灶的数目。当前第23页\共有69页\编于星期四\22点大脑微出血抗凝可能提高这些患者再发ICH的风险，因此尽可能的避免。相反地，在这种情况下，基于回顾数据的决策分析模型中提示了抗血小板治疗引起出血的风险可能不显著或非常低治疗决策应权衡于患者缺血性的风险和血栓性疾病。当前第24页\共有69页\编于星期四\22点大脑微出血然而，在其他人群中，还需要进一步的研究来确定脑微出血的风险特别是健康年长人群，深部ICH的幸存者，缺血性卒中的患者。基于高场MRI的新的成像方法可大规模的用于临床，检测脑微出血的敏感度也可得到提高。当前第25页\共有69页\编于星期四\22点

ICH在评估与治疗方面的最新进展分子标志物与在整个病程中所发生事件有关的分子标志物的确定临床与影象学超早期,血肿扩大,大脑微出血STICH国际STICH（SurgicalTrialinIntracerebralHemorrhage)研究报告结果rFⅦa人类基因重组活性凝血因子Ⅶ在ICH中作用的研究结果当前第26页\共有69页\编于星期四\22点计算机断层扫描技术接下来2项研究1989

另外几个小样本随机研究以后国际STICH研究

大型前瞻性随机20051961自发性幕上ICH

前瞻性随机对照研究阴性其结果均不能说明以手术治疗基底节区的血肿可以改善患者的恢复国际STICH研究结果当前第27页\共有69页\编于星期四\22点使用与预后有关的结局评估的方法503早期手术组530初期保守治疗组1033名患者来自于27个国家83个中心平均手术时间是30h[25-75％的范围是16-49h]各组的转归则由不同的转归阈值来评估预后差GCS评分血肿体积患者年龄预后分数预后好国际STICH研究结果当前第28页\共有69页\编于星期四\22点在随机选择外科手术的患者中有26％有好的结局，而相应的选保守治疗的是24％2STICH无法确定早期手术治疗（随机定为24小时）对于自发性幕上ICH的结局是有利的3133从STICH的所有结果看并不是全部的ICH病人施行手术都是无用的STICH排除了那些被主管的神经外科医生认为需要早期手术清除血肿的病人国际STICH研究结果在特定的亚组分析中则显示对于位置表浅（距皮层表面≤1cm）脑叶血肿手术治疗可能具有优势当前第29页\共有69页\编于星期四\22点国际STICH研究结果没有实施手术，那么整体的手术治疗皮质下血肿益处可能会更为显著初期保守治疗组临床情况明显恶化原因140个患者（占26％）做了手术在出血后很快做了手术后，是否情况就将不会恶化当前第30页\共有69页\编于星期四\22点STICH的结果没有显著的改变现状皮层下或小脑的血肿直径≥3cm意识障碍壳核的ICH＋GCS在7-12分基底节或丘脑＋GCS≤8国际STICH研究结果当前第31页\共有69页\编于星期四\22点

ICH在评估与治疗方面的最新进展分子标志物与在整个病程中所发生事件有关的分子标志物的确定临床与影象学超早期,血肿扩大,大脑微出血STICH国际STICH（SurgicalTrialinIntracerebralHemorrhage)研究报告结果rFⅦa人类基因重组活性凝血因子Ⅶ在ICH中作用的研究结果当前第32页\共有69页\编于星期四\22点rFVIIa在脑出血

超早期治疗研究中的进展脑出血超早期血肿扩大

药物止血治疗的价值当前第33页\共有69页\编于星期四\22点rFVIIa的概述肝脏合成，406个氨基酸维生素K依赖的单链糖蛋白酶原生理浓度低，仅为200‑400ng/mL体内作为外源性凝血途径的启动因子相对分子量大,约为50,000kDa血浆中的半衰期约为2-3小时当前第34页\共有69页\编于星期四\22点VIIaNOVO-FVIIa:作用机理组织因子-呈递细胞VaTFXaVIIaIIa血小板XaVaIIIIaXXaIIIIaXII纤维蛋白原纤维蛋白IIaIIaPlatelet活化的血小板当前第35页\共有69页\编于星期四\22点脑出血超早期血肿扩大以往的观点不主张使用止血剂颅内容积恒定，周围脑组织的压迫血肿周围脑组织的水肿和压迫

现在的研究发现

1／3病例继续出血或者再出血最初几个小时内（6h）血肿继续扩大伴随神经系统状态的恶化因此，以阻止再继续出血为目标的治疗可能有很好的临床效果。

当前第36页\共有69页\编于星期四\22点国际外科手术治疗脑出血小组（STICH）在2005年的研究报告：手术治疗效果尚存在争议

超早期手术治疗再出血的风险性大手术治疗好转率为26％传统保守治疗为24％

采用药物超早期止血治疗具有更加独特的地位和治疗价值STICH当前第37页\共有69页\编于星期四\22点国际上大型临床试验：（一）2001．8～2002．10

Mayer

etc.目的：判断rFVIIa在脑出血早期治疗的安全性和可行性对象：7个国家14个研究中心，纳入48例脑出血病例性质：小型II期临床试验（多中心随机对照双盲）方法：3小时内分别接受安慰剂和rFVIIa（10、20、40、

80、120、160µg/kg）治疗

结果：观察不同剂量副反应的发生频率

试验结果：

从10到160µg/kg剂量范围内rFVIIa都是安全的。当前第38页\共有69页\编于星期四\22点国际上大型临床试验：（二）2002．8～2004．3

Mayer

etc.目的：验证并评估不同剂量rFVIIa在脑出血早期减轻血肿扩大的作用对象：20个国家73所医院，纳入399例脑出血病例性质：大型IIb期临床试验（多中心双盲安慰剂对照）方法：4小时之内分别接受安慰剂或者rFVIIa（40、80和

160µg/kg），分析24小时血肿增加的平均百分数。

试验结果：血肿体积相对减少了52％，总病变体积平均减少11ml

，剂量依赖关系也十分显著，3个月后总死亡率相对降低38％

当前第39页\共有69页\编于星期四\22点存在的问题:3.

时间窗太短时间窗确切时间是否可能延长时间窗当前第40页\共有69页\编于星期四\22点4.rFVIIa昂贵的费用目前国际上的价格大约为6000美元/支,1000美元如何提高生产工艺降低产品价格,开发廉价的rFVIIa，是未来努力的重要方向之一。当前第41页\共有69页\编于星期四\22点展望：

安全性有效性

最佳治疗剂量

治疗时间窗血液监测衡量指标开发廉价产品，降低价格当前第42页\共有69页\编于星期四\22点GuidelinesfortheManagementofSpontaneousIntracerebralHemorrhage2010年美国心脏病协会自发性颅内出血指南当前第43页\共有69页\编于星期四\22点当前第44页\共有69页\编于星期四\22点GuidelinesprinciplePurposeMethodsResultsConclusions介绍目前急性自发性颅内出血的诊断和治疗建议

MEDLINE证据列表美国心脏协会中风分会的证据分级法则为自发性颅内出血病人的管理提供建议颅内出血是严重的疾病，但其结局可以通过早期、积极干预来改善。中华神经科杂志，2010，43（2）146-152当前第45页\共有69页\编于星期四\22点EmergencydiagnosisandassessmentofICHanditscausesICH的急诊诊断和评估及病因当前第46页\共有69页\编于星期四\22点RecognizingICHICH？呕吐，收缩压≥220mmHg，严重头痛，昏迷，或不同程度的意识丧失，在数分钟至数小时时间内进行性加重1.CT2.MRI梯度回波T2加权像

当前第47页\共有69页\编于星期四\22点Neuroimaging行CT血管造影和增强CT以筛选具有血肿扩大风险的患者（Ⅱb，B）

CT血管造影，静脉造影，增强CT，增强MRI，MR血管造影、静脉造影对发现潜在器质性病变—包括血管畸形，肿瘤---具有一定价值（Ⅱa，B）

快速影像学检查（CT或MRI）来鉴别缺血性中风和ICH（Ⅰ，A）

(Newrecommendation)当前第48页\共有69页\编于星期四\22点

合并严重凝血因子缺乏或严重血小板减少的患者应该分别给予适当补充凝血因子或血小板（Ⅰ,C）应用rFVIIa会增加血栓形成的风险，且缺乏增加临床收益的证据，因此，在不筛选病例的条件下，不推荐应用rFVIIa（Ⅲ,A）

曾经应用抗血小板药物治疗的ICH患者，输血小板的有效性并不清楚，需要进一步研究（Ⅱb,B）NewrecommendationICH的诊治(一)当前第49页\共有69页\编于星期四\22点INR升高的OACs相关ICH患者，应停用华法林，补充维生素K依赖的凝血因子，并静脉应用维生素K

IIa，BPCCs可以作为FFP之外的替代选择

III,C不推荐常规应用rFVIIa

231I,CICH的诊治(二)当前第50页\共有69页\编于星期四\22点ICH患者可行气压动力治疗联合应用弹力袜来防止深静脉血栓形成（I,B）症状发生1-4天后活动较少的患者，在证据表明出血停止的条件下，可应用小剂量低分子量肝素或普通肝素皮下注射以预防静脉血栓形成（Ⅱb，B）

中华神经科杂志，2010，43（2）146-152ICH的诊治(三)当前第51页\共有69页\编于星期四\22点

收缩压150-220mmHg的住院患者，快速降压至140mmHg可能是安全的（ⅡaB)NewrecommendationBloodpressure(血压)当前第52页\共有69页\编于星期四\22点InpatientManagementandPreventionofSecondaryBrainInjury住院病人管理和继发性脑损伤的预防

当前第53页\共有69页\编于星期四\22点1.持续生命体征监测2.神经系统评估3.持续心肺监护(袖带血压监测、心电图监测、氧饱和度监测)1.监测颅内压、脑灌注和血流动力学2.执行颅内压、血压、机械通气、发热和血糖调整的相关医嘱并调定上述指标3.通过特定体位、保持气道通畅和允许范围内的适当活动来预防长期卧床导致的并发症GeneralMonitoringNursingCare当前第54页\共有69页\编于星期四\22点Recommendations

新入ICH患者的监护和管理应该在重症监护病房展开，并配备具有神经重症专业知识的医护人员。（ⅠB）

当前第55页\共有69页\编于星期四\22点应监测血糖，且建议维持血糖正常。（ⅠC）没有证据表明治疗发热与预后的关系.中华神经科杂志，2010，43（2）146-152GlucoseTemperatureNewrecommendation当前第56页\共有69页\编于星期四\22点抽搐的患者应该应用抗癫痫药物（ⅠA）持续EEG监测可能被用于精神忧郁超过脑损伤程度的ICH患者（ⅡaB）中华神经科杂志，2010，43（2）146-152SeizuresandAntiepilepticDrugs当前第57页\共有69页\编于星期四\22点精神状态改变且EEG捕捉到癫痫样放电的患者可应用抗癫痫药物（ⅠC）

不建议预防性应用抗癫痫药物（ⅢB）中华神经科杂志，2010，43（2）146-152SeizuresandAntiepilepticDrugsNewrecommendation当前第58页\共有69页\编于星期四\22点★系统性应用离子螯合剂去铁敏可以改善ICH诱发的改变。★去铁敏还可激动其他的神经保护机制

目前的证据尚不足以给出任何推荐意见

Iron(电解质)当前第59页\共有69页\编于星期四\22点Procedures/Surgery(手术)当前第60页\共有69页\编于星期四\22点ICH患者GCS评分小于或等于8

出现小脑幕疝的临床表现