人工合成抗菌药物()

第37章人工合成抗菌药物

(Artificialsyntheticantibacterialdrugs)第1节喹诺酮类药物(quinolones)

第2节磺胺类药物(sulfonamides)第3节其他合成抗菌药物

1本文档共31页；当前第1页；编辑于星期一\23点33分思考题

1.喹诺酮类药物的构效关系及分类（根据开发时间及抗菌谱）。2.喹诺酮类药物的药理作用（第3、4代）。3.喹诺酮类药物的抗菌作用机制是什么？4.细菌对喹诺酮类药物产生耐药性的作用机制有哪些？5.临床常用喹诺酮类药物的作用特点比较（诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星）

2本文档共31页；当前第2页；编辑于星期一\23点33分一、构效关系N1引入环丙基，对G+、衣原体、支原体作用增强。环丙沙星引入F→抗菌作用明显↑。第1节喹诺酮类药物(quinolones)哌嗪环→抗绿脓杆菌。F或Cl→内服生物利用度、抗G+和厌氧菌活性↑。3本文档共31页；当前第3页；编辑于星期一\23点33分常见的喹诺酮类药物结构4本文档共31页；当前第4页；编辑于星期一\23点33分二、发展第1代：萘啶酸（nalidixicacid）窄、差、多。第2代：吡哌酸（pipemidicacid）

1974，抗菌活性＞萘啶酸，口服少量吸收，不良反应少，用于敏感菌尿路感染与肠道感染。第3代：含氟的新喹诺酮类药（fluoroquinolones）1990年前：诺氟、环丙、氧氟、培氟、依诺沙星。

1990年后：左氧氟、洛美、氟罗、司帕、阿拉、巴洛、帕珠、西他、吉米沙星。第4代：莫西沙星、加替沙星、克林沙星、佳诺沙星。5本文档共31页；当前第5页；编辑于星期一\23点33分三、作用特点

1.抗菌谱广、活性强包括G+、G-杆菌，某些药物对厌氧菌、结核杆菌、衣原体、支原体有作用；

2.作用机制独特，与其他抗菌药物无交叉耐药性；

3.药代动力学特性好：生物利用度较高，体内分布广，t1/2长；

4.临床应用广泛，PAE较长（2～6h）；

5.不良反应较少，使用方便。6本文档共31页；当前第6页；编辑于星期一\23点33分四、作用机制

主要靶位是DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ。1.抑制细菌DNA螺旋酶（DNAgyrase），干扰DNA复制。DNA回旋酶是A亚基和B亚基组成。A亚基将正超螺旋后链切开缺口，B亚基将DNA前链经缺口后移，A亚基将切口封闭，形成DNA负超螺旋。药物作用于DNA螺旋酶A亚基，抑制其切口和封口→阻碍细菌DNA合成→细菌死亡。7本文档共31页；当前第7页；编辑于星期一\23点33分2.抑制拓扑异构酶Ⅳ，干扰DNA复制。

拓扑异构酶Ⅳ由2个C亚基和2个E亚基组成。C亚基负责DNA的断裂和重接；E亚基催化ATP水解。喹诺酮类药物抑制拓扑异构酶Ⅳ，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。

8本文档共31页；当前第8页；编辑于星期一\23点33分G-G+喹诺酮类抗菌机制示意图9本文档共31页；当前第9页；编辑于星期一\23点33分五、耐药性

1.螺旋酶A亚基基因突变→螺旋酶A亚基变异，药物与螺旋酶亲和力↓。2.细胞膜孔通道蛋白的改变→细胞膜通透性↓，菌体内药浓↓。3.细菌体内的药物泵出作用激活，将药物排出菌体。4.产生保护药物靶点的蛋白质，阻挡药物与酶的结合。

10本文档共31页；当前第10页；编辑于星期一\23点33分首选“环丙”六、临床应用用于各种敏感菌感染。1.泌尿生殖道感染：首选“加替”、“环丙”、“氧氟”，对细菌性前列腺炎、淋菌性尿道炎、宫颈炎等效果好。

绿脓杆菌性尿道炎11本文档共31页；当前第11页；编辑于星期一\23点33分2.肠道感染：治疗志贺菌肠炎、大肠杆菌、伤寒等。3.呼吸道感染：肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、军团菌、支原体、流感杆菌。对结核杆菌（TB）有效：氧氟、环丙、左氧、司帕沙星。4.骨关节及皮肤软组织感染。12本文档共31页；当前第12页；编辑于星期一\23点33分1.胃肠道反应2.中枢神经系统-兴奋症状：

焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作。3.过敏反应:4.软骨损害、腱炎、腱断裂。七、不良反应13本文档共31页；当前第13页；编辑于星期一\23点33分14本文档共31页；当前第14页；编辑于星期一\23点33分15本文档共31页；当前第15页；编辑于星期一\23点33分1.体外抗菌活性最强的药物是A、环丙沙星B、氧氟沙星C、诺氟沙星D、洛美沙星E、氟罗沙星2.不属于氟喹诺酮类药物的共同特点的是A、口服吸收好B、细菌对其不产生耐药性C、抗菌谱广D、抗菌作用强E、不良反应少3.喹诺酮类药物不宜应用于A、溃疡病患者B、肝病患者C、婴幼儿D、老年人E、妇女4.喹诺酮类药物抗菌作用机制是A、抑制细菌转肽酶B、抑制细菌DNA回旋酶C、抑制细菌二氢叶酸还原酶D、抑制细菌蛋白质合成E、抑制细菌二氢叶酸合酶16本文档共31页；当前第16页；编辑于星期一\23点33分5.不属于第三代氟喹诺酮的是A、环丙沙星B、吡哌酸C、依诺沙星D、洛美沙星E、氧氟沙星6.不符合氟喹诺酮类的叙述是A、多口服吸收良好B、口服吸收受多价阳离子影响C、血浆蛋白结合率高D、可进入骨、关节等组织E、大多主要以原形经肾排出7.属非氟喹诺酮类药物的是A、培氟沙星B、诺氟沙星C、环丙沙星D、依诺沙星E、吡哌酸8.目前不良反应最小的喹诺酮类药物是A、诺氟沙星B、环丙沙星C、氧氟沙星D、左氧氟沙星E、依诺沙星17本文档共31页；当前第17页；编辑于星期一\23点33分思考题

1.依据口服吸收的难易程度和临床应用，磺胺类药物的分类。2.磺胺类药物的抗菌作用机制是什么？3.细菌如何对磺胺类药物产生耐药性？4.磺胺类药物有哪些临床应用？5.磺胺类药物有哪些不良反应？18本文档共31页；当前第18页；编辑于星期一\23点33分第2节磺胺类药物

（sulfonamides）一、基本结构对氨基苯磺酰胺。19本文档共31页；当前第19页；编辑于星期一\23点33分二、磺胺类药分类

1.用于全身性感染的磺胺药（1）短效（t1/2＜10h）：磺胺异噁唑（SIZ）（2）中效（10-24h）：磺胺嘧啶(SD)，磺胺甲噁唑(SMZ)（3）长效（t1/2＞24h）：磺胺多辛（SDM）2.用于肠道感染：柳氮磺吡啶（SASP）3.外用：磺胺嘧啶银(SD-Ag)，磺胺米隆(SML)，磺胺醋酰(SA)。20本文档共31页；当前第20页；编辑于星期一\23点33分三、抗菌谱

广谱、慢效抑菌剂。1.敏感菌：G＋菌（溶血性链球菌、肺炎球菌）、G-菌（脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌）；2.次敏感菌：G-杆菌（流感杆菌、大肠、痢疾、变形、肺炎杆菌、变形杆菌、布鲁杆菌等；沙眼衣原体。3.寄生虫：疟原虫、卡氏肺囊菌、弓形虫等4.其他：SML和SD-Ag对铜绿假单胞菌有抑制作用；SMZ对伤寒杆菌。5.无效：立克次体，G＋杆菌、螺旋体、支原体。21本文档共31页；当前第21页；编辑于星期一\23点33分四、抗菌机制

干扰叶酸代谢：化学结构与PABA相似，竞争结合菌体二氢叶酸合成酶，阻止二氢叶酸的合成，影响核酸合成而抑制细菌的生长繁殖。注：1.二氢叶酸合成酶亲和力：PABA较磺胺类强千倍以上-首剂加倍；2.脓液及坏死组织、普鲁卡因-减弱磺胺药作用。22本文档共31页；当前第22页；编辑于星期一\23点33分磺胺药和甲氧苄啶抗菌机制23本文档共31页；当前第23页；编辑于星期一\23点33分五、临床应用（一）全身性感染药物磺胺嘧啶：流脑首选；磺胺甲噁唑：流脑预防、呼吸道、泌尿道感染，与TMP合用协同抗菌。（二）肠道难吸收药物柳氮磺吡啶：溃疡性结肠炎。（三）外用药物磺胺米隆、磺胺嘧啶银：铜绿假单胞菌感染（烧伤创面感染）；磺胺醋酰：眼科感染。24本文档共31页；当前第24页；编辑于星期一\23点33分六、不良反应1.肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以SD多见；（1）多饮水：大于1.5L/d;（2）碱化尿液（NaHCO3）；（3）老年人、肾功能不全慎用；2.过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史;

3.造血系统：粒细胞↓，血小板↓，再障;

4.消化系统：恶心、呕吐，饭后服可减轻；

5.神经系统：头晕、乏力。25本文档共31页；当前第25页；编辑于星期一\23点33分第3节其他合成类抗菌药甲氧苄啶（trimethoprim）硝基呋喃类（nitrofurans）硝基咪唑类(nitronidazoles)26本文档共31页；当前第26页；编辑于星期一\23点33分甲氧苄啶（trimethoprin,TMP）

【特点】

1.抗菌谱：与磺胺相似，较广2.机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用协同增效如：SD+TMP，SMZ+TMP。3.与磺胺合用，不单用。用于呼吸道、泌尿道、胃肠道感染及伤寒杆菌。27本文档共31页；当前第27页；编辑于星期一\23点33分

硝基呋喃类（nitrofurans）抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大呋喃妥因（nitrofurantoin）尿药浓度高，用于尿路感染。主要用于下尿路感染。呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）难吸收（仅5%），主要用于肠炎、菌痢、霍乱等肠道感染性疾病，也可用于胃、十二指肠溃疡。28本文档共31页；当前第28页；编辑于星期一\23点33分

甲硝唑、替硝唑、尼莫唑【应用】1.厌氧菌感染（需氧菌无效）2.滴虫病3.阿米巴病4.贾第鞭毛虫病硝基咪唑类(nitronidazoles)29本文档共31页；当前第29页；编辑于星期一\23点33分考查题：1.治疗流脑的首选药是(）。A.链霉素；B.四环素；C.磺胺嘧啶；D.红霉素；E.环丙沙星2.磺