第十二章抗癌药物

第十二章抗癌药物第一节直接作用DNA的抗肿瘤药物AgentsDirectDirectlyActingonDNA直接作用DNA的抗肿瘤药物种类：烷基化剂；金属铂络合物；

DNA拓扑异构酶抑制剂。

主要影响DNA结构和功能，是DNA在细胞增值过程中不发挥作用，不能复制。烷化剂：属于细胞毒类药物，又称生物烷化剂（BioalkylatingAgengts）,在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物；进而与细胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。毒副作用：这类药物在抑制增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞例如骨髓细胞，肠上皮细胞等也同样产生抑制，有较严重的毒副作用；例如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等，临床上多采用合并用药。分类：氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类。1烷化剂（Alkylatingagents）

氮芥类是β-氯乙胺类化合物。具有以下通式：1.1氮芥类氮芥芥子气载体部分：决定药物在体内的代谢、吸收，影响药物的毒性。烷基化部分：抗肿瘤活性的功能团。氮芥类作用机理：作为烷基化试剂，与肿瘤细胞中活性生物物质反应，使肿瘤细胞死亡。①脂肪氮芥：氮原子碱性较强，在游离状态和生理pH（7.4）时，易和β位的氯原子作用生成高度活泼的乙撑亚铵正离子（aziridiniumion）。乙撑亚铵正离子为亲电性的强烷化剂，极易与细胞中的亲核中心起烷化反应。

脂肪氮芥为强烷化剂，抗瘤谱广，选择性差，毒性大。R为脂肪基时，脂肪氮芥的烷化历程为SN2反应，反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。氮芥类典型药物盐酸氮芥（ChlormethineHydrochloride）化学名：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐第一个在临床中使用的抗肿瘤药，仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒性很大。－－结构改造，降低N原子上电子云密度。

芳香氮芥由于氮原子的共轭作用，使氮原子碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成环状乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应；烷化历程为SN1反应，反应速率取决于烷化剂的浓度。芳香氮芥氮原子碱性较弱，烷基化能力较低，抗肿瘤活性较弱，毒性较低。反应如下：②芳香氮芥，R=芳烃基：苯氮芥芳香氮芥烷基化亲核反应（SN1）：X、Y分别代表细胞成分的亲核中心

③应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的药物浓度。如氮甲(Formylmerphan)。化学名：

N-甲酰-对-【双(2-氯乙基)氨基】苯丙氨酸对精原细胞瘤的疗效较为显著。选择性较高，毒性较低。左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋体，因为机体对L-苯丙氨酸是主动吸收的。氮甲美法伦NH2

嘧啶是核酸的重要组成部分，所以用嘧啶衍生物作为载体。乌拉莫司汀多潘氟多潘④氮芥基团磷酰化：特点：

a、

体外无活性的前药。

b、磷酰基的吸电子作用，N电子云密度降低。

c、筛选出环磷酰胺类抗癌药物(Cyclophosphamide)是目前广泛应用的氮芥类药物。环磷酰胺异环磷酰胺氯环磷酰胺代表药物：环磷酰胺

Cyclophosphamide(掌握)P-[N，N-双-（

-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。性质；①环磷酰胺含一分子结晶水，为白色结晶或粉末。失去结晶水即液化。

②环磷酰胺可溶于水，水溶液不稳定，遇热更易被水解。注射剂为其灭菌结晶或粉末，溶解后应尽快使用。

环磷酰胺是一个前药，由于氮芥部分上连有一个吸电子的环状磷酰基，降低了烷基化的能力，体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内后经肝脏活化发挥作用。药学性质：本品在体外无效，进入机体后，经过活化才发挥作用。

本品抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻癌也有效。毒性较小。环磷酰胺合成：1.2乙撑亚胺类

氮芥类由于转变为乙烯亚胺发挥作用，因此合成了一系列乙烯亚胺衍生物。－－从代谢产物中发现药物新结构。

为了降低乙撑亚胺基团的反应性，在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用①磷酰胺乙撑亚胺类代表药物：替哌噻替哌Thiotepa噻替哌：体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，静脉给药。进入机体后迅速分布到全身，在肝脏中很快被P450酶系代谢生成替派而起效。②苯醌类乙撑亚胺类

醌类化合物可以干扰酶系统的氧化－还原过程，能够抑制肿瘤细胞的有丝分裂；连接亚乙基亚胺，氮原子电子云密度降低，毒性降低。得到多种临床药物。如：1.3磺酸酯类

非氮芥类，双功能烷基化剂。白消安：

1，4-丁二醇二甲磺酸酯化学性质：本品加NaOH水解生成丁二醇，再脱水生成四氢呋喃。药学性质：本品口服吸收良好，主要用于治疗慢性粒细胞性白血病，优于放射治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。作用机理：甲磺酸酯基是良好的离去基团，生成碳正离子，与DNA的重要组分鸟嘌呤产生交联，起细胞毒作用，阻止癌细胞生长。－－硫酸二甲酯剧毒。1.4亚硝基脲类（Nitrosoureas）基本结构：

β-氯乙基亚硝基脲结构。

此类药物由于β-氯乙基的存在，有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，主要副作用为迟发性骨髓抑制。作用机理：

N-NO的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在生理pH条件下发生分解，破坏DNA的结构。亚硝基脲类典型药物卡莫司汀洛莫司汀甲环亚硝脲嘧啶亚硝脲雷莫司汀：水溶性好，毒性较小。

环氧丙烷基可以视为乙撑亚胺基的电子等排体，但抗肿瘤活性低，因此考虑可形成环氧丙烷基前体，作为抗癌药物前体。多元醇化合物通过环合可以起相似作用：1.5多元醇类二溴甘露醇：治疗白血病。二溴卫茅醇：治疗胃癌、肺癌、结直肠癌等。双脱水卫茅醇：脂溶性好，能通过BBB,是二溴卫茅醇代谢产物，药效强3倍。1.6三氮烯咪唑类

本身没有活性，在体内代谢，得到活性烷基化产物甲基叠氮。1.7肼类烷基化剂

本身没有活性，在体内代谢，得到活性烷基化产物甲基叠氮。2金属铂配合物作用机理：金属铂配合物类药物的基本构效关系结构改造3博来霉素－抗生素类4作用于DNA拓扑异构酶的药物属于直接作用于DNA的药物。

植物中提取，具有较强细胞毒性，对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好疗效。作用于DNA拓扑异构酶I，使DNA复制、转录受阻，使DNA断裂。4.1作用于TopoⅠ的药物（抗肿瘤生物碱）缺点：毒性大，水溶性小。－－结构改造。

改造药物水溶性，降低毒性。嵌入性抗肿瘤药物：药物插入细胞DNA相邻的碱基之间，以嵌入形式与DNA双螺形成可逆结合，使DNA与TopoII形成复合物僵化，使DNA断裂达到治疗肿瘤目的。4.2作用于TopoII的药物第二节干扰DNA合成的药物AgentsInterferingwithDNASynthesis1写出药物结构式和名称：氮芥、美法伦、环磷酰胺、替哌、噻替哌、卡莫司汀、丙卡巴肼、顺铂、5－FU、甲氨蝶呤。2抗肿瘤