冠心病治疗的研究进展

冠心病治疗的研究进展

冠状动脉疾病的治疗旨在延迟病变的进展，消除或消除冠状动脉疾病的结构和功能狭窄或堵塞，并纠正心肌血氧供应不足。其目标是预防心血管疾病，延长患者的生命，缓解或缓解症状，恢复或保护心脏功能，提高生活质量。1手术治疗目前治疗冠心病心肌缺血的方法主要有药物治疗、介入治疗(PCI)和外科手术治疗(冠状动脉旁路移植,CABG)三种。冠心病的治疗除了抗心肌缺血外,还应包括综合控制动脉粥样硬化的危险因素、防治缺血所导致的心脏机械功能障碍和严重心电活动紊乱以及保持全身和冠状循环局部的良好血液流变学状态等。1.1药物治疗药物治疗主要包括抗缺血治疗、抗血栓治疗、延缓冠状动脉血管病变进展或逆转病变治疗、改善心功能和防治其他缺血相关并发症治疗等。1.1.1低分子激素a包括普通肝素、低分子肝素、维生素K拮抗剂和直接凝血酶抑制剂。普通肝素(UFH)仍是目前冠心病ACS治疗中广泛应用的抗凝制剂,在非ST段升高的ACS患者,早期应用UFH可以降低AMI和冠脉缺血事件的发生率;对于ST段升高的心肌梗死(STEMI),UFH被用于溶栓的辅助治疗和栓塞高危患者的预防;UFH是PCI术中最常用的抗凝剂。UFH临床应用中最重要的问题是剂量和监测,通常根据aPTT的值来指导肝素用量的调整,一般将aPTT维持在对照时间的1.5～2倍(50～75秒),但在PCI术中需要达到的抗凝水平超过aPTT测量范围,因此在导管室是通过测定活化凝血时间(ACT)来确定肝素的剂量。低分子肝素(LMWH)是普通肝素的解聚产物,与普通肝素相比,具有更高的生物利用度,更强的抗因子Ⅹa活性,因而有更强的抗血栓形成作用。低分子肝素使用方便,一般情况下根据体重计算给药剂量,无需实验室监测。大量临床研究表明,对于非ST段升高的ACS和STEMI患者,低分子肝素的作用和安全性至少等同于普通肝素。目前,绝大多数UFH的适应证可用低分子肝素取代。低分子肝素主要通过肾脏清除,严重肾功能不全可使药物清除下降,此时有必要监测抗Xa因子活性,静脉应用UFH可能优于低分子肝素。研究显示中危和低危冠心病患者应用调整剂量和固定剂量的华法林并不优于阿司匹林,而出血并发症增加。但某些临床情况下,仍然会涉及华法林单独或与阿司匹林联合用药的问题,包括下列情况:大面积前壁心肌梗死、严重心力衰竭、超声心动图发现心脏血栓和血栓栓塞病史的高危心肌梗死患者;持续性心房颤动、左心室功能不全和广泛室壁运动障碍的冠心病患者;发生缺血性卒中并有持续性房颤的STEMI患者;伴心房颤动、附壁血栓或节段性运动障碍等心源性栓塞危险的STEMI患者。对于上述患者应根据病情和出血风险等具体情况,选择中等强度(INR2.0～3.0)的华法林抗凝加小剂量阿司匹林(75～100mg/d)或较高强度华法林(INR2.5～3.5)抗凝治疗;冠状动脉内植入支架的患者应用中等强度华法林(INR2.0～3.0)抗凝加氯比格雷75mg服用。应用华法林期间应注意定期监测INR,同时要注意合并用药对华法林药效的影响,尽量避免对原有的合并用药随意改动,如果必须改动时应注意监测INR值,调整华法林剂量。直接凝血酶抑制剂主要包括水蛭素、阿加曲班和比伐卢定。它们克服了肝素类药物的部分局限性,其抗凝作用不依赖抗凝血酶,对血栓结合的凝血酶仍然有效,抑制凝血酶介导的血小板活化,血浆半衰期短,无需抗凝监测。这类药物在冠心病抗凝治疗中的证据正在积累。对非ST段升高的ACS患者,不推荐将其作为最初常规的抗凝治疗,主要用于肝素导致的血小板减少症患者。在STEMI溶栓辅助治疗中,直接凝血酶抑制剂没有显著的临床益处,当存在或怀疑有血小板减少症时,应将其作为肝素的替代用药,如链激酶溶栓可联合应用比伐卢定,从而替代肝素。1.1.2-受体阻滞剂①硝酸酯制剂:可以用于控制缺血发作或预防发作。速效类药物硝酸甘油是控制缺血发作的一线药物,可用于控制急性心肌缺血症状以及伴随的充血性心力衰竭或高血压的治疗,根据病情需要可选用舌下含化或经静脉给药。预防缺血发作主要应用中效和长效类,包括异山梨酯、5-单硝异山梨醇酯和5-单硝酸异山梨醇酯缓释制剂等。硝酸酯类药物易于产生耐药现象,可间断用药,提供8～12小时的无药期或称“空白期”,以避免耐药的发生。可与改善预后的药物如β受体阻滞剂和ACEI联合用药。②β-受体阻滞剂:阻断拟交感胺对心率和心脏收缩的刺激作用,减慢心率降低血压,减缓心肌收缩力,降低耗氧量,缓解心绞痛。β-受体阻滞剂不仅可以治疗心肌缺血、控制心绞痛症状,还可阻断神经体液激活,防治恶性室性心律失常,改善预后。对于冠心病患者如无禁忌证,均应给予β-受体阻滞剂治疗。其禁忌证包括严重支气管哮喘、心力衰竭失代偿期、心动过缓、严重的房室传导阻滞、低血压和糖尿病相关的低血糖等。本类药物可与硝酸酯类或钙拮抗剂合用,有协同作用。停用本类药物时应逐渐减量。③钙拮抗剂:抑制钙离子进入细胞内,也抑制心肌细胞兴奋-收缩耦联中钙离子的作用,因而抑制心肌收缩;同时可扩张周围血管,降低动脉压,减轻心脏负荷,减少心肌氧耗;还可扩张冠状动脉,解除冠状动脉痉挛,增加心肌血供。包括二氢吡啶类和非二氢吡啶两类。钙拮抗剂主要用于治疗变异性心绞痛和混合性心绞痛以及对β-受体阻滞剂和硝酸酯类治疗反应不好或不能耐受的患者。可与硝酸酯或(和)β-受体阻滞剂合用。停用本药时,宜逐渐减量然后停服,以免诱发冠脉痉挛。1.1.4类抗剂1.1.5阿富汗1.2反血药的经皮介入治疗经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是指在影像系统的支持下,借助相关器械和材料,应用导管介入技术,消除或减轻自体冠状动脉或桥血管的狭窄或堵塞,重建心脏血运,改善心肌供血的一组经皮介入治疗技术,包括PTCA、冠状动脉内支架置入、冠脉斑块旋切、斑块旋磨、血栓切除、冠状动脉激光成形等,目前PCI主要涉及PTCA和冠状动脉内支架置入,其他介入技术很少应用。介入材料不断改进,操作技术日益成熟,抗血小板和抗血栓治疗不断完善,使介入治疗的适应证不断拓宽,手术风险和并发症逐渐减少,操作成功率和安全性不断提高,并因其创伤小、疗效确切可靠成为了冠心病治疗的最重要的手段之一。药物涂层支架的诞生和他汀类调脂药物的应用,使阻碍介入技术发展的巨大障碍——支架内再狭窄的发生率大大降低。1.3动血运通道的建立冠状动脉旁路移植术(又称冠脉搭桥术,CABG)是应用取材于自身的血管,绕过冠状动脉的狭窄部位,在主动脉和冠状动脉阻塞部位的远段之间建立起一条血运通道。CABG是血运重建的重要方式之一,疗效可靠,对于严重的多支、多处和弥漫性病变以及重要血管的分叉等复杂病变具有血运重建更完全的优点,但是CABG手术创伤大,单次医疗费用相对较高,年老体弱和重要脏器功能严重受损的高危患者手术风险高,因此临床应用中应严格掌握适应证。2影响冠状动脉粥样硬化的治疗方法选择的因素2.1紧急血运重建①冠心病的类型及临床特征:冠心病类型不同、临床状态和危险层次不同,治疗方法的选择策略也不同。对于多数稳定性心绞痛患者,首先选择药物治疗,合理规范的药物治疗常常能有效地控制症状,改善预后。2007年ACC大会上公布的COURAGE试验的结果显示,根据指南强化药物治疗能够改善稳定性冠心病患者的预后。对于ST升高型急性心肌梗死患者,则不能单纯依靠药物治疗,需要紧急血运重建,开通梗死相关血管。对于病情不稳定的高危ACS患者,早期PCI治疗可能使患者受益更大。②冠状动脉的病变情况和解剖条件:冠状动脉病变的严重程度、病变性质、病变范围和分布以及冠状动脉自身特点和其与主动脉的关系等都会直接影响治疗方式的选择。冠脉狭窄程度70%以下且无缺血证据或病情稳定者,可以选择药物治疗并观察病情变化,如果狭窄大于70%并有心肌缺血的客观证据,常常需要血运重建。PCI和CABG这两种血运重建方式的选择取决于冠状动脉的病变情况和解剖条件,绝大多数的病变可以通过PCI方式成功和安全地实现血运重建,但是对于病变钙化严重、范围极其弥漫、血管极度迂曲、病变部位特殊或冠脉开口位置异常而介入器具难以到达者,选择CABG会有更高的安全性和手术成功率。而对于心包脏层下及终末血管的弥漫性病变,即使狭窄程度严重也无法通过PCI和CABG实现血运重建,只能接受药物治疗。③患者全身情况及伴发疾病:高龄、近期脑卒中和出血性疾病者,AMI时不宜选择溶栓治疗;造影剂过敏者不能做介入治疗;严重的心功能衰竭、肾功能衰竭、肝脏损害和呼吸功能障碍的患者CABG手术风险高,宜选择药物治疗或PCI。2.2其他影响因素患者及家属的观念、对于疾病和各种治疗方法的了解和认知程度、对于医院和医生完成相关治疗的信心和信任程度等影响着他们对治疗方法的选择倾向和意愿,从而影响或决定了最后治疗方法的选择。2.3者的家庭难以承受三种治疗方法的首次医疗费用存在显著差异,介入治疗和搭桥手术的单次治疗费用高,在现有国情下许多患者的家庭难以承受,即使病情适合和需要这种治疗,但因经济条件的限制迫使他们放弃最佳的治疗方法选择。另外,有些经济状况较差的患者为了追求所谓的“先进治疗方法”,倾其所有去做支架治疗或搭桥手术,因而影响或不能支持后续的冠心病二级预防和“保架”、“护桥”治疗,不仅难以获益,甚至可能有害。2.4医疗服务的可用性医务人员需要根据患者的病情和当地以及邻近地区医疗资源情况,为患者选择效价比合理的最佳治疗方案。3冠状动脉粥样硬化的临床治疗方法选择3.1沉重过血治疗的原则选择为“偏轻手术”见表1在选择治疗方法前首先要根据冠心病的易患因素、临床症状、查体信息、心电图、X线、心脏超声或核素成像、负荷试验等进行临床评估和危险分层,必要时需要做有创检查(冠状动脉造影)协助病情判断。有下列情况之一者应做冠状动脉造影检查:①尽管进行了规范的药物治疗,但仍有严重的慢性稳定性心绞痛者;②无论有无心绞痛症状或心绞痛症状的严重程度如何,无创检查显示为高危的患者;③从心源性猝死或严重室性心律失常中存活的心绞痛患者;④心绞痛伴有充血性心力衰竭的症状体征者;⑤临床特点提示冠状动脉病变严重(左主干病变或三支病变)可能性大的患者;⑥无创检查受限制或无创检查后判断预后的资料不充分的患者;⑦因为职业要求必需确诊的患者;⑧既往有CABG或PCI史者冠脉造影适应证可适当放宽。稳定型心绞痛的治疗目的一是预防猝死和MI,二是减轻症状和缺血发作,提高生活质量。在选择治疗方法时,针对死亡预防的治疗优先。在几种治疗对缓解心绞痛症状同样有效时,主张选用肯定或很可能能够防止死亡的治疗。对于临床和有创评价高危的患者,应当首选血运重建治疗,主要包括以下情况:①严重左主干病变者;②2支或3支血管严重病变,尤其是左室功能受损并有大量或中等量存活心肌者;③单支或2支血管病变,无创检查结果高危者(大面积心肌缺血证据、低负荷或静息状态下严重的左心功能不全等);④从心源性猝死或持续性室性心动过速中幸存的单支或2支血管病变者;⑤既往做过PCI,目前大面积的心肌缺血和无创检查的高危结果与再狭窄有关者;⑥左前降支近段严重狭窄的单支血管病变者。另外,经过规范的内科治疗疗效不佳而做血运重建的风险可以接受的患者,也应选择血运重建治疗。选择何种血运重建方式则需根据患者的临床情况、冠状动脉病变和冠脉自身的解剖特点、循证医学的证据以及患者的愿望等因素综合评价决定,以保证高的手术或操作成功率、良好的安全性、满意的近期和远期疗效以及良好的效价比,确保患者获益最大化。一般认为,严重的左主干病变、3支血管病变或多处弥漫性病变、严重钙化病变、血管严重迂曲或其他的解剖原因不宜做PCI者,应选择CABG,单支病变、局限性非分叉病变等应选择PCI,其他则视具体情况选择PCI或CABG均可。除此之外,大多数稳定型心绞痛的患者均可安全地接受药物治疗并获得有效的症状控制和预后改善。药物治疗中,除了抗缺血药物外,应特别重视调脂(他汀类)、抗血小板、ACEI、β-受体阻滞剂等药物治疗,这些治疗对于预防死亡和MI、改善预后具有重要意义,选择血运重建治疗的患者,也应同时坚持应用这些药物。3.2危险分层的治疗急性冠脉综合征(ACS)是一组以冠状动脉血管病变和血管内血液流变学异常为基本特征,以严重的心肌细胞缺血损害为直接结果的急性临床综合征,包括不稳定型心绞痛(UA)、非ST段升高型AMI(NSTEMI)和ST段升高型AMI。其中UA和NSTEMI因其在心电图上无ST段升高的表现而被称之为非ST升高型急性冠脉综合征。UA和NSTEMI在临床上病情均不稳定,不良事件高发,并且二者的病理机制和处理原则相似,因此通常将它们放在一起讨论。对于非ST升高型急性冠脉综合征患者,早期和连续的临床评估和危险分层同样是正确选择治疗方法的前提。通常用于这类患者危险分层的主要依据包括心肌缺血症状的发生频率、发生及持续时间、诱发症状的负荷强度、年龄和临床血液动力学状态、心电图改变以及心脏标志物cTnI或cTnT水平等。UA/NSTEMI治疗的主要目的是即刻缓解心肌缺血和预防严重不良后果。无论是否选择血运重建,都需要在严密的监测下进行积极的药物治疗,包括抗缺血、抗血栓(但不溶栓)和强化降脂治疗。ACC/AHA在《不稳定型心绞痛和非ST段升高型MI治疗指南(2002年修订版)》中提出了“早期有创治疗”和“早期保守治疗”两种不同的治疗策略。“早期有创治疗”策略是只要患者临床上没有冠状动脉血运重建的禁忌证,早期就常规做冠状动脉造影,若有可能就直接做PCI或CABG,其优势是冠状动脉造影是一种可靠的有创危险分层方法,可以及时发现左主干病变和3支血管严重病变伴左室功能不全的高危患者,这类患者能从早期的血运重建中受益。此外,与早期保守治疗相比,对罪犯血管的早期介入治疗可以减少心血管事件的发生,减少随后的住院时间,以及避免使用多种抗心绞痛药物。“早期保守治疗”策略是先行药物强化治疗,如果仍有复发性缺血或负荷试验强阳性的患者,再行冠状动脉造影检查和血运重建治疗。其优势是有可能避免有创操作带来的风险和花费,但需有一个合理的无创评估计划,以便发现高危患者并及时进行冠状动脉造影和有创干预。总之,对于危险分层属于高危和中危的患者,包括进行性缺血并对药物治疗反应差的患者和血液动力学不稳定的患者,尽早做冠状动脉造影和早期血运重建获益更多,少部分患者可能还需要置入主动脉内球囊反搏泵以支持循环和改善心肌供血。非ST升高型急性冠脉综合征患者血运重建时究竟选择PCI还是CABG,两种方法的选择原则与稳定型心绞痛相似。3.3再灌注治疗的必要性ST段升高型急性心肌梗死(STEMI)绝大多数是在动脉粥样硬化不稳定斑块破裂基础上的血栓形成,导致梗死相关血管闭塞从而引起心肌的急性缺血性坏死。血流中断时间越长心肌坏死面积越大,预后就越差,因此,尽早、充分和持续开通梗死相关血管,是挽救心肌挽救生命的最急迫需要。STEMI早期的治疗除了抗缺血、抗血栓、止痛、纠正血液动力学紊乱等药物治疗措施以外,最重要的是要立即启动再灌注治疗。再灌注治疗的方法主要有药物溶栓治疗和直接PCI治疗,极少数患者可能需要急诊CABG,在具备相应条件的情况下首选直接PCI治疗。3.3.1患者有直接pci的患者与溶栓治疗相比,直接PCI有更高的梗死相关血管开通率和3级血流比例、较少的残余狭窄、较低的再发MI和死亡率、更好的左心功能保护和较少的出血性并发症,因此推荐作为STEMI再灌注治疗的首要选择。但需满足以下条件:①有合适的导管室环境;②有经验丰富、操作熟练的医生担任术者;③有训练有素、配合默契的手术团队;④开通血管需在入院后90分钟内实现。否则应立即选择其他的再灌注治疗方法或转往邻近具备直接PCI条件的医院治疗。直接PCI的适宜人群是:STEMI发病后12小时以内,或虽已超过12小时但胸痛症状持续存在或有心肌继续缺血的客观证据者;STEMI发病后36小时内,发生心源性休克,年龄小于75岁,直接PCI可在休克后18小时内进行者;溶栓治疗有禁忌证者。直接PCI只开通梗死相关血管,不主张对非罪犯血管进行干预。对于非罪犯血管的严重狭窄性病变,可在病情稳定后做择期血运重建。溶栓治疗失败者,如果仍在再灌注治疗的时间窗内,可做挽救性PCI治疗。患者转运直接PCI:在就诊医院无直接PCI条件时,如患者STEMI症状发生时间在12小时内且有溶栓禁忌证,应立即将患者转运至有条件的医院行直接PCI治疗。对于无溶栓禁忌的患者是否行转运直接PCI需取决于对患者临床情况的评价,以及转运所导致的治疗延误时间的长短。症状发生时间小于3小时者溶栓治疗组与转运直接PCI组死亡率无显著差异,而165～280分钟者直接PCI显著优于溶栓治疗,随着时间延长直接PCI治疗的结果逐渐优于溶栓治疗,因此建议对于胸痛3～12小时内就诊的患者选择直接PCI治疗。入院时发病已超过12小时并且病情稳定的患者以及溶栓失败的患者也建议行转运PCI。3.3.2抗血栓治疗溶栓治疗可显著降低STEMI患者的死亡率。对于发病3小时以内、年龄≤75岁的STEMI患者,如无禁忌证,应选择药物溶栓治疗;对于发病时间在3～12小时的患者,如果没有直接PCI的条件,或者等待直接PCI导致时间延误过长者,也应立即进行溶栓治疗。溶栓治疗的局限性在于开通率较低、获3级血流者更低,留有残余狭窄,出血性并发症发生率较高,禁忌证较多,适应人群相对较窄。血栓栓塞是动脉粥样硬化进展及并发症的重要因素,急性血栓事件是导致心肌梗死