中国加入ICH管委会后的工作成就及相关指南转化实施计划

国家药品监督管理局ICH工作办公室药品审评中心周思源2021年5月20日中国国家药监局（NMPA）加入ICH管委会后的工作成就及相关指南转化实施计划介绍一NMPA全面并良好地履行了ICH成员义务（一）全面参加ICH各项会议 （二）全面参与ICH议题协调（三）全面实施ICH指导原则（四）全面开展ICH指导原则培训二加入ICH促进了药物创新，推动了改革进程（一）全面引入了全球通行的药物研发与注册技术要求（二）推动了药品审评审批制度与国际接轨（三）中国参与全球药物同步研发、同步注册（四）及时引入了监管新理念、新方法、新工具、新标准（五）促进了国内药品技术指导原则体系的建设（六）加深了NMPA与其他监管机构成员和工业界成员之间的交流与合作三继续发挥好ICH平台作用，推动药品审评审批制度和注册技术要求国际接轨（一）深化与国际监管机构和工业界的交流合作（二）持续做好ICH指导原则的实施工作（三）促进ICH议题协调与监管科学研究紧密结合NMPA于2017年7月成立了专门的ICH工作办公室，具体负责与ICH秘书处保持顺畅沟通。全面参加ICH各项会议NMPA派出代表按时参加ICH每年2次全体成员会议和会前的工作电话会议，积极参与ICH章程审议、工作计划协调、新议题的遴选、ICH指导原则实施与培训、财务预算等事务；参与讨论各协调议题工作组（EWG）的工作。2018年至今，ICH工作办公室共处理ICH邮件2266封，每年平均处理约500封。自2017年加入ICH以来，NMPA共派代表参加ICH71场会议。12场27场8场参加ICH会议数量ICH全体成员会议管委会工作电话会议协调员电话会议ICH实施、培训、新议题分委会会议24场全面参与ICH议题协调自加入ICH后，NMPA向所有活跃的ICH工作组均选派了专家参与议题协调工作。截至目前，共选派69名专家参与了36个ICH专家工作组。NMPA于2019年12月向ICH提交了2个战略建议书提案。《基因治疗产品风险评价及控制指导原则的开发策略》《针对干细胞产品研发技术要求进行国际协调的战略建议书》时间NMPA派出的EWG专家参与ICH工作组电话会议数量2018年8-12月61场2019年1-12月199场2020年1-12月635场2021年1-5月131场2018年8月至2021年5月，共参加1026场议题协调工作组电话会议，平均每月参与30场。中国工业界通过国际制药企业和协会联合会（IFPMA）向ICH选派EWG专家17人（主要来自中国药促会的推荐）。E6（R2）：药物临床试验质量管理规范Tier1Q1：稳定性研究Q7：活性药物成分（API）的GMP指南/问答加入ICH以前，国家药监局已实施3个ICH一级指导原则。E2A：临床安全性数据的管理：快速报告的定义和标准Tier22018年5月1日起充分实施E2B(R3)：临床安全性数据的管理：个例安全报告（ICSR）传输的数据元素/问答2022年7月1日起充分实施E2D：上市后安全数据管理：快速报告的定义和标准2018年7月1日起充分实施M1：监管活动医学词典（MedDRA）2022年7月1日起充分实施M4：通用技术文档2018年2月1日起充分实施2018年，国家药监局发布10号公告，明确了5个ICH二级指导原则的实施时间表和路线图。全面转化实施ICH指导原则（1）Tier3E系列17个2019年第88号公告（2019年11月12日）2020年第86号公告（2020年7月21日）2021年第16号公告（2021年1月25日）Q系列15个2020年第6号公告（2020年1月21日）2020年第7号公告（2020年1月21日）2021年第61号公告（2021年5月7日）S系列15个2019年第89号公告（2019年11月12日）2021年第15号公告（2021年1月25日）M系列2个2020年第7号公告（2020年1月21日）ICH三级指导原则共有55个。截至2021年5月，国家药监局共发布8个ICH三级指导原则适用及推荐适用公告，明确了49个指导原则的实施时间表和路线图，其中已充分实施了40个ICH三级指导原则，9个实施过程中。剩下的6个指导原则中，3个正在研究过程中，预计今年年底实施；1个将根据ICH议题协调进展，预计2022年实施；2个预计在2030版《中国药典》中实施。全面转化实施ICH指导原则（2）ICH指导原则议题协调·根据议题特点确定ICH指导原则的主办单位和主办部门，负责开展议题的具体处理工作；·成立核心工作组和国内专家工作组，保证其所负责的议题在各协调阶段相应范围内进行充分讨论，确保议题处理意见的协调一致。国内专家工作组的组建主要由RDPAC、中国药促会推荐相关领域的技术专家。当前，药审中心成立了16个国内专家工作组，共有来自监管机构、学界和工业界约300人参与协调工作。翻译并形成官方中文版·主办部门对指导原则议题进行原文翻译，定向征求RDPAC和中国药促会的意见，并根据反馈进行修订；·修订后的翻译稿向社会公开征求意见，主办部门根据反馈再次修订，形成指导原则的官方中文版。发布适用公告，原文实施·NMPA通过发布适用公告、同时发布指导原则官方中文版的方式，充分实施ICH指导原则。全面转化实施ICH指导原则（3）制定实施时间表和路线图·通常在Step3阶段，组织专家开展研讨，广泛听取意见，讨论在中国实施可能存在的问题和困难，制定时间表和路线图。三级指导原则培训（39个）Q系列（14个）E系列（14个）S系列（6个）M系列（5个）Q3D(R2)、Q4B、Q5A(R1)、Q5B、Q5C、Q5D、Q5E、Q6A、Q6B、Q8、Q9、Q10、Q11、Q12E1、E2E、E2F、E3、E4、E5、E8、E8(R1)、E9、E9(R1)、E10、E11(R1)、E15、E17S1、S2、S5、S6(R2)、S9、S11M2、M3(R2)、M8、M9、M10二级指导原则培训（5个）采用面对面和线上方式多次开展E2A、E2B、E2D、M1和M4指导原则培训一级指导原则培训（3个）Q1、Q7、E6(R2)指导原则全面开展ICH指导原则培训（1）近三年来，NMPA共计开展了47个ICH指导原则的培训。2021年4月，药审中心在线举办ICH指导原则实施情况宣讲会，共计14419人次观看宣讲会直播，11390人次观看直播回放。此次宣讲会视频已发布于药审中心官网和ICH工作办公室专栏中，向社会开放。2018年4月，NMPA与MedDRA的维护与支持服务组织（MSSO）合作举办M1研讨与培训会2018年9月，NMPA与PhRMA和美国东北大学合作开展Q8-Q11指导原则研讨会全面开展ICH指导原则培训（2）2018年2019年2020年2316154797261915967培训场次培训人数自2017年加入ICH以来，NMPA依托药典委、药审中心、评价中心、核查中心、国际交流中心和药学会组织开展了39场面对面培训和15场线上培训，监管机构和工业界人员共计2万余人次参加。培训师资主要由RDPAC和PhRMA、EFPIA、JPMA、IFPMA等国际工业协会推荐的ICHEWG专家组成，共计365人。NMPA开展的ICH培训活动，培训内容全面，举办频次高，参加人员范围广，且培训师资均来自ICH工业界成员和RDPAC推荐的全球EWG专家。全面开展ICH指导原则培训（3）根据《管委会议事规则》的相关要求，ICH管委会当选监管机构成员申请资质标准主要包括：申请方申请前的4年内是否参加ICH所有会议是否已向至少2个ICH工作组选派专家参与协调工作是否按照进度实施规定数量的ICH指导原则·从2021年开始需充分实施3个ICH二级指导原则，并于2023年前充分实施全部ICH二级指导原则；·2021年需充分实施50%的ICH三级指导原则。当前，NMPA在参加会议、选派专家和指导原则实施情况三个方面均符合ICH管委会当选监管机构成员的资质要求。NMPA全面并良好地履行了ICH成员义务一NMPA全面并良好地履行了ICH成员义务（一）全面参加ICH各项会议 （二）全面参与ICH议题协调（三）全面实施ICH指导原则（四）全面开展ICH指导原则培训二加入ICH促进了药物创新，推动了改革进程（一）全面引入了全球通行的药物研发与注册技术要求（二）推动了药品审评审批制度与国际接轨（三）中国参与全球药物同步研发、同步注册（四）及时引入了监管新理念、新方法、新工具、新标准（五）促进了国内药品技术指导原则体系的建设（六）加深了NMPA与其他监管机构成员和工业界成员之间的交流与合作三继续发挥好ICH平台作用，推动药品审评审批制度和注册技术要求国际接轨（一）深化与国际监管机构和工业界的交流合作（二）持续做好ICH指导原则的实施工作（三）促进ICH议题协调与监管科学研究紧密结合2016年3月4日，NMPA发布化学药品注册分类改革工作方案，明确药品注册分类，将Ⅰ类创新药定义为全球新，将仿制药定位为仿原研。如果没有以“采纳国际通行的药品研发与注册技术要求”做支持，我们仍然不能做到全球新和仿原研。2017年6月，NMPA加入ICH，接受国际注册标准，以公告方式全面实施ICH指导原则，正式对外官宣要适用国际通行的药品注册技术要求。实施ICH指导原则，全面提升了中国药物研发与注册的技术要求，使中国患者可以及时分享全球药物创新的最新成果，放心用上高质量的药品。全面引入了全球通行的药物研发与注册技术要求推动审评审批制度改革与国际接轨《药品注册管理办法》（2020年7月1日实施）：优先审评、突破性治疗、附条件批准、特别审批（一）优先审评审批程序

药品上市许可申请时，具有明显临床价值的药品：例如临床急需境外新药、罕见病、儿童药等。（二）突破性治疗药物程序药物临床试验期间，用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病，且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等，申请人可以申请适用突破性治疗药物程序。（三）附条件批准程序药物临床试验期间，治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的；公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的；应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的。按受理号计技术标准与国际接轨GLOBAL数据LOCAL数据推动了药品审评审批制度改革与国际接轨（1）TimeofapprovalDevelopmentphasePostmarket/RealworlduseICHguidelineICHE2AICHguidelineICHE2FDevelopmentSafetyUpdateReportICHguidelinesICHE2DICHguidelineICHE2C(R2)PeriodicBenefit-RiskEvaluationReportICHE2EPharmacovigilancePlanningICHguidelineICHE2B(R2/R3)andM1E系列指导原则的实施，提供了控制药品安全风险的规范，采纳了国际通行的药物警戒数据标准。使临床试验批准方式（临床试验默示许可）成为可能。药物警戒制度与国际接轨，发布实施GVP，实现了对药品全生命周期的管理。特别是2018年，因为二级指导原则的实施，被业界称为“中国药物警戒元年”。同时也带动了中国药物警戒人才由跨国企业流动至本土企业，促进了中国药物警戒的发展。推动了药品审评审批制度改革与国际接轨（2）

M4：让中国注册的申报资料与国际通行的药品注册申报资料要求一致，即在EMA、FDA申报的资料可直接用于在中国的申报。在M4的基础上，M8（e-CTD)建设工作也正在有序开展。CTD2.1CTD目录2.2CTD引言2.3药学研究信息汇总表2.4非临床研究综述

2.7临床研究概述2.5临床研究概述2.6非临床研究文字总结和表格总结“报告”总结与综述(NotPartoftheCTD)4非临床研究报告(药理毒理学)5临床研究报告3质量资料

(药学)1区域性行政管理信息模块1模块3模块4模块5模块2模块5临床研究报告内容应按照ICHE3临床研究报告的结构与内容指导原则要求进行撰写中国参与全球药物同步研发、同步注册（1）《E5（R1）：接受国外临床试验数据的种族因素》和《E17：多区域临床试验计划与设计总体原则》，NMPA已于2019年11月12日公告适用，为同步研发与注册提供了路径和原则。中国参与全球药物同步研发、同步注册（2）E5(R1)、E17等E系列指导原则的实施同步研发同步注册中国参与全球药物同步研发、同步注册（3）同步注册。在其他国家首次批准之前，在中国提交NDA。2017年1月至2020年10月期间，RDPAC成员企业的初步统计。品种企业类型适应症NMPA批准日期泽布替尼胶囊百济神州化学药创新药淋巴瘤2020年6月注射用曲妥珠单抗复宏汉霖生物类似药乳腺癌、胃癌2020年8月索凡替尼胶囊和黄医药化学药创新药胰腺和非胰腺神经内分泌瘤2020年12月注射用利培酮微球(Ⅱ)绿叶制药化学药改良型新药精神分裂症2021年1月部分全球同步注册国产品种可实现同步注册1，比例<10%2，增长可期实施ICH指导原则、参与ICH议题协调，使我们能够加强与全球监管机构与工业界沟通交流，及时引入监管的新理念、新方法、新工具、新标准，同时也带来了监管方式的调整。及时引入监管新理念、新方法、新工具、新标准Q12Q13E9(R1)E20E8(R1)E6(R3)E19E2D(R1)新理念、新方法新技术新方法新理念新理念M7(R2)、M9新标准Q8-Q11新理念E11A新工具MIDD新工具PEpi新方法PFDD新理念、新方法S11新工具围绕鼓励药品研发和创新的原则，在吸纳ICH指南以及国际先进指南要求的先进理念的基础上，NMPA积极推动药品技术指导原则体系及时引入新理念、新工具、新方法、新标准。CDE于2020年发布了105个指导原则，已送国家药监局审查待发布10个，已完成征求意见4个；2021年计划开展98个指导原则的起草工作，目前正在征求意见22个，已完成征求意见7个。·《MIDD:模型引导的药物开发》目前正处于ICHpre-Step1协调阶段，NMPA于2020年12月31日发布《模型引导的药物研发技术指导原则》。·《E20：适应性临床试验》目前正处于ICHStep1协调阶段，NMPA已于2021年1月29日发布《药物临床试验适应性设计指导原则（试行）》。·《S12：基因治疗产品的生物分布研究》目前正处于ICHStep1协调阶段，NMPA于2021年2月9日发布《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》。·NMPA开展了“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究”监管科学研究课题，向ICH提交了《基因治疗产品风险评价及控制指导原则的开发策略》和《针对干细胞产品研发技术要求进行国际协调的战略建议书》。基于这两个战略建议书提案，NMPA持续推进对基因治疗领域注册技术标准的深入研究，5个基因治疗、细胞治疗等先进疗法的相关技术指南正在起草过程中。在起草过程中，一是保证与ICH指导原则不冲突，二是充分借鉴欧美日发达国家监管机构的指导原则，三是为后续参与ICH协调做准备。促进了国内药品技术指导原则体系的建设加深了NMPA与其他监管机构成员和工业界成员之间的交流与合作加强与其他监管机构和工业界EWG专家的交流，NMPA选派的69名EWG专家共参加1026场电话会。加强与其他监管机构和工业界成员在ICH指导原则培训上的合作，请其派专家支持，共计365人次。加强与ICH管委会培训分委会的合作，NMPA于2019年、2021年分别申请获得了ICH培训资金支持，同时借助ICH培训平台，获得了来自ICHEWG专家和其他监管机构专家在师资方面的支持。加强与MedDRA的维护与支持服务组织（MSSO）合作开展培训交流，促使MedDRA管委会将对中国的本地支持服务从2019年提前到2018年下半年进行。2020年至今，按照ICH管委会的安排，NMPA与欧盟、加拿大卫生部监管机构合作，围绕亚硝胺这一热点议题开展了多次交流与研讨。一NMPA全面并良好地履行了ICH成员义务（一）全面参加ICH各项会议 （二）全面参与ICH议题协调（三）全面实施ICH指导原则（四）全面开展ICH指导原则培训二加入ICH促进了药物创新，推动了改革进程（一）全面引入了全球通行的药物研发与注册技术要求（二）推动了药品审评审批制度与国际接轨（三）中国参与全球药物同步研发、同步注册（四）及时引入了监管新理念、新方法、新工具、新标准（五）促进了国内药品技术指导原则体系的建设（六）加深了NMPA与其他监管机构成员和工业界成员之间的交流与合作三继续发挥好ICH平台作用，推动药品审评审批制度和注册技术要求国际接轨（一）深化与国际监管机构和工业界的交流合作（二）持续做好ICH指导原则的实施工作（三）促进ICH议题协调与监管科学研究紧密结合深化与国际监管机构和工业界的交流合作2021年4月7日，国家药品监督管理局召开了ICH中国进程与展望座谈会，欧洲制药工业协会联合会（EFPIA）、日本制药工业协会（JPMA）、美国药品研究与制造商协会（PhRMA）、美国生物技术创新协会（BIO）、国际仿制药和生物类似药协会（IGBA）、全球自我医疗联合会（GSCF）、国际制药企业和协会联合会（IFPMA）七大国际行业协会代表线上参会。国家药品监督管理局副局长徐景和出席会议并在会上强调，国家药监局将持续深化改革创新，加速ICH指导原则在中国的落地实施；全面深化与国际监管机构和工业界的交流合作，推进国际监管数据共享和互认；进一步参与国际标准规则的制修订，为全球药品监管贡献更多的中国智慧和力量。下一步，NMPA将加强与其他监管机构和国际行业协会的交流与合作；邀请ICH相关专家，加大对ICH指导原则的培训力度，围绕实施中存在问题或难度较大的指导原则开展研讨（M4、E17）；完善国内指导原则体系建设。NMPA将于6月18日与日本PMDA联合召开区域公开会议。ICH指导原则共63个。目前，NMPA尚在研究过程中、未明确实施时间表和路线图的指导原则6个，下一步将推进ICH指导原则在我国的全面实施，具体为：实施安排相关指导原则2021年底前，拟充分实施（3个）三级指导原则：《Q12：药品生命周期管理的技术与法规考虑》、《E18：基因组采样和基因组数据管理指导原则》、《M3(R2)及问答（R2）：支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则》2022年根据ICH议题协调进展，拟充分实施（1个）三级指导原则：《E14：非抗心律失常药物QT/QTc间期延长及致心律失常潜力的临床评价》《中国药典》的分析方法进行质量控制历史悠久、应用范围广、涉及众多上市药品的监管，计划在2030版《中国药典》实施Q4B和Q6B。（2个）三级指导原则：《Q4B：药典》、《Q6B：质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准》持续做好ICH指导原则的实施工作（1）根据ICH《实施术语定义》中的定义，“遵循”是指“监管机构在其实践中始终遵循（运用）ICH指导原则的所有相关要素、概念和原则。”“遵循”是NMPA转化实施ICH指导原则工作的目标。下一步将“遵循”作为切入点，发挥好已发布公告实施的ICH指导原则在药品研发和审评工作中的指导作用。一、共同学习、共同遵循审评人员加强对ICH指导原则的学习、理解和在实际工作中的应用，运用“相关”要素规范审评人员的自由裁量权申请人加强学习，提高认识，提升申报资料的质量。二、科学合理地评估ICH指导原则“遵循”状况目的是发现和解决ICH指导原则实施中的问题，切实保证ICH指导原则的落地实施“遵循”评估是一个复杂的过程，具体问题具体分析。评估是否“遵循”是十分慎重的，监管机构和行业协会应加强沟通。评估“遵循”应给予监管机构实施ICH指导原则的时间。三、已建立相关的异议处理机制，来处理申请人对ICH指导原则在审评过程中运用的问题。持续做好ICH指导原则的实施工作（2）系列中文名称协调阶段Q系列Q3E：杂质：对药品和生物制品的可提取物和可浸出物的评估和控制Step1Q5A（R2）：来源于人或动物细胞系生物技术产品的病毒安全性评价Q13：连续制造Q9（R1）：质量风险管理Q2(R2)/Q14：分析方法开发和Q2(R1)分析方法验证的修订S系列S12：基因治疗产品的生物分布研究Step1S1（R1）：致癌性研究Step3M11：临床电子结构化协调方案（CeSHarP）Step1M系列M12：药物相互作用研究M13：普通口服固体制剂的生物等效性M7（R2）：评估和控制药物中的DNA活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险Step3M10：生物样品分析的方法验证系列中文名称协调阶段E系列E2D（R1）：上市后安全性数据的管理：快速报告的定义和标准Step1E6（R3）：药物临床试验质量管理规范(GCP)E11A：儿科外推E19：安全性数据收集的优化E20：适应性临床试验E8（R1）：《临床研究的一般考虑》修订版Step3E14-S7B：非抗心律失常药物QT/QTc间期延长及致心律失常潜力的临床评价问答注：Step1：构筑共识—技术文件Step3：征求监管机构意见和讨论积极参与ICH议题协调工作—正在协调的新议题积极参与ICH议题协调工作—推荐的新议题提案年份新议题提案名称状态2020年MIDD：模型引导的药物开发成立了工作组《E4：药品注册所需的量效关系信息》的修订延迟《M4Q(R1)：CTD药学指导原则》的修订正在组建非正式工作组2021年《Q1：稳定性》的修订待ICH6月大会批准《Q6A：质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和可接受标准：化学药物》和《Q6B：质量标准：生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准》的修订利用真实世界数据进行药物安全性评估研究的指导原则积极参与ICH议题协调工作—制定的战略建议书中文名称英文名称备注ICH建议书：推进以患者为中心的药物开发的ICH指导原则工作（PFDD）ICHReflectionpaper:ProposedICHGuidelineWorktoAdvancePatientFocusedDrugDevelopment2020年11月