肾功不全患者的合理用药

肾功不全患者的合理用药前言肾脏在物质的排泄、体液的控制、电解质平衡以及激素内环境的稳定等方面均起重要作用。肾脏也是体内特别易受到药物毒性影响的器官之一。药物可能通过直接或间接的毒性或者免疫学的影响，对肾脏产生损害。如果通过肾脏药物浓度相对较高，肾组织要接受大量的药物及代谢产物，加重了肾脏的负担，从而造成肾脏损害。第2页,共54页，2024年2月25日，星期天3提纲肾脏易发生药物损伤的原因及机制肾功不全患者的药物代谢动力学特点肾功不全时药物剂量的调整方法常见的导致肾损害的药物药物肾毒性的预防原则第3页,共54页，2024年2月25日，星期天4提纲肾脏易发生药物损伤的原因及机制肾功不全患者的药物代谢动力学特点肾功不全时药物剂量的调整方法常见的导致肾损害的药物药物肾毒性的预防原则第4页,共54页，2024年2月25日，星期天肾脏易发生药物损伤的原因(一)肾脏是体内各器官中血流最丰富者每分钟流经肾脏的血液占心搏量的25%，而肾脏只占体重的0.4%(二)肾小球毛细血管内皮细胞表面积很大约1.5平方米，增加了抗原抗体复合物在肾小球上沉积的机会(三)肾小管上皮细胞的表面积很大药物与肾小管的作用机会增加(四)肾脏耗氧量大肾小管分泌是主动转运过程第5页,共54页，2024年2月25日，星期天肾脏易发生药物损伤的原因(五)肾髓质中对流浓缩系统的作用肾小管液中药物浓度随小管液的浓缩大大升高。(六)肾功能衰竭致药物半衰期延长药在体内蓄积引起肾中毒病变。(七)低蛋白血症，使循环中游离型药物浓度增加药物从肾脏的排泄量增加，亦增加了肾损害的机会(八)肾血流量不足的影响一些药物极容易引起肾血流动力学异常，如ACEI、NSAIDs、甘露醇、显影剂等。过度利尿脱水。第6页,共54页，2024年2月25日，星期天肾脏易发生药物损伤的原因(九)老年人肾储备力减退常已存在潜伏的肾病变（如高血压、动脉硬化或糖尿病等）。(十)肾内的一些酶将药物降解为有肾毒性的产物。例如对乙酰氨基酚、非那西丁等(十一)肾有酸化功能，尿pH较低，一些药物易沉淀析出。例如氨甲碟呤、磺胺类药物等第7页,共54页，2024年2月25日，星期天药源性肾损害的发病机制肾缺血导致循环血容量减少和(或)肾血流量下降；直接肾毒性损伤肾小管上皮，通常与剂量及疗程相关，有诱因时一般剂量也可致病；肾小管梗阻：由药物代谢产物形成结晶成分所致；免疫反应I一Ⅳ型变态反应(I、Ⅲ型较常见)，药物抗原(包括其有效成分或代谢产物、赋形剂及杂质等)多为半抗原，与体内组织或蛋白结合成为全抗原而诱发免疫反应，多与药物剂量不相关。第8页,共54页，2024年2月25日，星期天9提纲肾脏易发生药物损伤的原因及机制肾功不全患者的药物代谢动力学特点肾功不全时药物剂量的调整方法常见的导致肾损害的药物药物肾毒性的预防原则第9页,共54页，2024年2月25日，星期天A.影响药物吸收：体液中尿素氮增加、胃PH升高恶心、呕吐、腹泻影响口服药物吸收

肌肉、组织水肿肌注药物吸收延迟。

肾功不全患者的

药物代谢动力学特点第10页,共54页，2024年2月25日，星期天肾功不全患者的

药物代谢动力学特点B.影响药物分布：肾衰白蛋白丢失、摄入减少血浆白蛋白下降活性的游离药物浓度增高第11页,共54页，2024年2月25日，星期天肾功不全患者的

药物代谢动力学特点C.影响药物代谢：肾衰代谢产物排泄受阻毒素潴留生物酶活性受影响（特别是肝微粒体酶系）影响药物代谢肾衰肾性贫血组织供氧减少影响药物氧化反应、代谢第12页,共54页，2024年2月25日，星期天肾功不全患者的

药物代谢动力学特点D.影响药物排泄：

a主要以原型排泄的药物减量或延长给药间隔

b活性或毒性代谢产物主要经排泄的药物减量给药

c主要通过肝脏代谢从体内清除、仅15％以下以原型由肾排泄的药物常用剂量第13页,共54页，2024年2月25日，星期天肾功不全患者的药物代谢动力学特点小结口服、肌注药物可能吸收下降更改给药方式例：强的松po甲基强的松龙ivgtt

游离药物可能增加静脉药物代谢可能减慢减量或延长间隔排泄可能减慢

具体方式可以通过公式计算Ccr或GFR再进行调整！

第14页,共54页，2024年2月25日，星期天15提纲肾脏易发生药物损伤的原因及机制肾功不全患者的药物代谢动力学特点肾功不全时药物剂量的调整方法常见的导致肾损害的药物药物肾毒性的预防原则第15页,共54页，2024年2月25日，星期天肾功不全时药物剂量的调整方法药物以原型为主由肾排泄者药物不以原型为主经肾排泄第16页,共54页，2024年2月25日，星期天肾功能减退程度的估计表

肾功能试验正常值肾功能减退轻度中度重度内生肌酐清除率(ml/min)90-120>50-9010-50<10血肌酐μmol/L(mg/dl）88.4-132.6(1-1.5)132.6-176.(1.5-2.0)176.8-442(2.0-5.0)>442(>5)血尿素氮μmol/L(mg/dl)3.21-5.35(9-15)7.14-12.5(20-35)12.5-21.4(35-60)>21.4(>60)第17页,共54页，2024年2月25日，星期天计算血清肌酐值的

Cockoroft与Gault公式肌酐值以μmol/L表示时，K=0.814，如以mg/dl表示，K=72本公式应用于女性值，求得值需乘以0.85第18页,共54页，2024年2月25日，星期天药物以原型为主由肾排泄者肾功能不全时调整药物剂量的方法有二①给常规剂量，延长给药的间隔时间,②减小剂量，给药的间隔时间不变。测定或以血清肌酐值估计病人的肌酐清除率（Ccr），再以下列公式计算用药剂量或用药间隔时间第19页,共54页，2024年2月25日，星期天药物以原型为主由肾排泄者DREM(dosinginrenopathybyeasy-to-usemultipliers)算式病人给药间隔时间（小时）=常规间隔时间×（正常Ccr/病人Ccr

）病人用药剂量=常规剂量×（正常Ccr/病人Ccr

）Ccr可以GFR代替，两者的正常值通常都以100ml／min计对肾外清除分数很小(主要由肾脏排泄)如青霉素G、氨苄青霉素、哌拉西林、头孢羟氨苄、头孢噻啶、头孢唑啉、头孢呋辛等可直接参考DREM系算式。第20页,共54页，2024年2月25日，星期天药物不以原型为主经肾排泄部分己在体内降解者,则按下列公式计算给药间隔时间=常规间隔时间×1F(Kf-1)+1Kf=肾功不全患者Ccr正常肾功者Ccr病人用药剂量=常规剂量×F(Kf-1)+11F为正常排泄百分率比(可在有关药物文献中查询，如《新编药物等够)。如F无法查询则可根据正常的药物半衰期和肾功能终末期的药物半衰期求算：F=1-T1/2正常/T1/2终末期第21页,共54页，2024年2月25日，星期天举例：肾功能减退时抗菌药物选用肾功能减退时抗菌药物给药方案的调整第22页,共54页，2024年2月25日，星期天肾功能减退时抗菌药物选用根据抗菌药物体内代谢过程和排泄途径，对肾脏和其他重要脏器毒性的大小，可将抗菌药分为：原剂量或剂量略减者剂量适当调整者剂量必须减少者不宜应用者第23页,共54页，2024年2月25日，星期天原剂量或剂量略减的抗菌药物这类药物由肝脏代谢或主要自肝胆系统排泄，可用原剂量；包括大环内酯类、利福平、多西环素、青霉素类和头孢菌素类的部分品种。肾功轻度损伤时可用原剂量，中度损伤时应略减量的品种有氨苄西林、哌拉西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟。氯霉素、两性霉素B虽然t1/2变化不大，但因两药对血液和肾脏毒性，因此应根据病情权衡利弊后再予以减量应用。第24页,共54页，2024年2月25日，星期天剂量需适当调整的抗菌药物这类药物无明显肾毒性或轻度肾毒性，但由于排泄途径主要为肾脏，肾功能减退时药物可在体内积聚，t1/2延长，因此在肾功减退时均需根据肾功能减退情况适当调整剂量。如部分喹诺酮类药物。如青霉素血药浓度超过100mg/l或脑脊液浓度超过8mg/l

时则有出现“青霉素脑病”的可能；在青霉素每日剂量超过1000万U

，而患者的内生肌酐清除率低于20ml/min

时，则很易发生。梭苄西林治疗严重铜绿假单孢菌感染时剂量大，肾功减退者除有发生“脑病”外，还可导致电解质紊乱。第25页,共54页，2024年2月25日，星期天剂量必须减少的抗菌药物这类药物均有明显肾毒性，且主要经肾排泄。氨基糖苷类和糖肽类如万古霉素均应在调整剂量时监测血药浓度以防耳肾毒性的发生；血液透析可清除大部分氨基糖苷类，因此透析后可加用全量或半量；腹膜透析后也需补给剂量。多粘菌素类肾毒性大，尽量避免应用。第26页,共54页，2024年2月25日，星期天不宜应用的抗菌药物这类药物有四环素类（多西环素除外）呋喃类、奈啶酸等。四环素、土霉素的应用可加重氮质血症；呋喃类和奈啶酸可在体内明显积聚，产生对神经系统的毒性反应。第27页,共54页，2024年2月25日，星期天喹诺酮类药物主要通过肝代谢的FQNs：司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星(已撤市)、莫西沙星主要经肾排泄的药物：诺氟沙星，氧氟沙星，环丙沙星，左氧氟沙星，盐酸加替沙星第28页,共54页，2024年2月25日，星期天肾功能减退时给药方案的调整根据肾功试验调整剂量根据内生肌酐清除率调整剂量和给药间隔根据血药浓度监测结果制定个体化给药方案第29页,共54页，2024年2月25日，星期天

根据肾功试验调整剂量即在肾功能轻、中和重度损害时，将每日剂量分别降为原剂量的1/2~2/3，1/5~1/2和1/10~1/5。肾功能试验中以内生肌酐清除率最具参考价值；在肾功正常时其为90~120ml/min，第30页,共54页，2024年2月25日，星期天根据内生肌酐清除率调整剂量和给药间隔肾损伤时药物剂量可以减量或延长给药间隔，延长给药间隔常使血药浓度波动幅度增大，可影响严重感染的疗效；肾损伤时减量更适宜，也可两种方法结合应用；首次剂量仍按正常剂量给予。除阿奇霉素、克林霉素、多西环素和乙胺嘧啶剂量可维持原剂量外，大多数抗菌药物均需减少剂量或延长给药间隔。第31页,共54页，2024年2月25日，星期天根据血药浓度监测结果制定个体化给药方案对于毒性大的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素、氯霉素等药物调整给药剂量和给药间隔最理想的方法就是通过测定血药浓度设计个体化的给药方案。个体化给药方案的拟订可按峰—谷浓度法调整，此法简便易行，但非定量，仅作粗略估算；也可按药动学方法计算其给药剂量和给药间隔，该法较为准确；最好将两种方法结合起来进行个体化给药方案的设计。第32页,共54页，2024年2月25日，星期天肾功能衰竭者透析治疗时抗菌药物剂量的调整某些抗菌药物可通过透析从体内清除，使血药浓度降低而影响疗效，此时需补给剂量，而有些药物则不受透析影响或影响甚小，此时剂量则不需调整。氨基糖苷类、多数β—内酰胺类可通过透析清除，需补给剂量。氯唑西林、头孢克肟、红霉素、林可霉素、克林霉素、氯霉素、酮康唑、多西环素、多粘菌素和两性霉素B等不受影响，无需补充剂量。第33页,共54页，2024年2月25日，星期天第34页,共54页，2024年2月25日，星期天肾功能减退抗菌药物的应用抗菌药物肾功能减退时的应用红霉素、阿奇霉素等大环内酯类利福平克林霉素多西环素氨苄西林阿莫西林哌拉西林美洛西林苯唑西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林/舒巴坦阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸哌拉西林/三唑巴坦氯霉素两性霉素B异烟肼甲硝唑伊曲康唑口服液可应用，按原治疗量或略减量青霉素羧苄西林阿洛西林头孢唑啉头孢噻吩头孢氨苄头孢拉定头孢呋辛头孢西丁头孢他啶头孢唑肟头孢吡肟氨曲南亚胺培南/西司他丁美罗培南氧氟沙星左氧氟沙星加替沙星环丙沙星磺胺甲噁唑甲氧苄啶氟康唑吡嗪酰胺可应用，治疗量需减少庆大霉素妥布霉素奈替米星阿米卡星卡那霉素链霉素万古霉素去甲万古霉素替考拉宁氟胞嘧啶伊曲康唑静脉注射剂避免使用，确有指征应用者调整给药方案*四环素土霉素呋喃妥因萘啶酸特比萘芬不宜选用注：*需进行血药浓度监测，或按内生肌酐清除率(也可自血肌酐值计算获得)调整给药剂量或给药间期。第35页,共54页，2024年2月25日，星期天36提纲肾脏易发生药物损伤的原因及机制肾功不全患者的药物代谢动力学特点肾功不全时药物剂量的调整方法常见的导致肾损害的药物药物肾毒性的预防原则第36页,共54页，2024年2月25日，星期天引起肾脏不良反应的常见药物

抗生素：氨基糖苷类抗生素青霉素类抗生素头孢菌素类抗生素喹诺酮类抗菌药

磺胺类药物利福平抗真菌药物非甾体类抗炎药造影剂利尿剂免疫抑制剂中药第37页,共54页，2024年2月25日，星期天抗真菌药

两性霉素B对肾小管有直接毒性作用，还可引起肾入球出球小动脉收缩，使肾血流量和肾小球过滤率降低，导致急慢性肾功能损害。出现肾功能损害时，应根据其损害程度减量给药或暂停治疗。氟胞嘧啶老年及肾功能减退患者应根据肾功能减退程度调整剂量，并尽可能进行血药浓度监测。烯丙胺类抗真菌药特比萘芬肾功能受损（肌酐清除率低于50ml/min或血肌酐超过300μmol/L）的患者应当服用正常剂量的一半。第38页,共54页，2024年2月25日，星期天抗真菌药三唑类中有氟康唑和伊曲康唑，主要用于治疗深部真菌病。氟康唑的主要排泄途径为肾脏，接近80%剂量的药物在尿中以原形排出。氟康唑的清除率与肌酐清除率成正比。肌酐清除率<50ml/min需调整剂量。伊曲康唑注射剂中的赋形剂主要经肾排泄，因此注射剂不可用于肾功能减退、肌酐清除率<30ml/min的患者。伏立康唑主要通过肝脏代谢，仅有少于2%的药物以原形经尿排出。肾功能轻度减退至重度减退的患者应用口服剂均无需调整剂量中度到严重肾功能减退（肌酐清除率<50ml/min）的患者应用注射剂时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）蓄积。此种患者宜选用口服给药，除非应用静脉制剂的利大于弊。这些患者静脉给药时必须密切监测血清肌酐水平。第39页,共54页，2024年2月25日，星期天抗结核病药结核病药联合应用，可提高结核病的疗效及降低耐受性，但联合用药较单一用药更易发生急性药物性肾间质性肾炎，如利福平、异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠等都可引起急性肾间质性肾炎，间歇用药更易发生，最常见者为利福平，发病机理可能与利福平抗体产生有关常呈现发热、寒战、胁腹部痛和无尿对氨基水杨酸钠可引起结晶尿、蛋白尿、管型尿和血尿，碱化尿液可减少对肾脏的刺激和毒性。第40页,共54页，2024年2月25日，星期天非甾体类抗炎药和止痛药

肾脏与皮肤、胃肠道是非甾体类抗炎药(NSAIDs)最常累及的部位，部分肾脏病学专家认为，由NSAIDs引起的急性肾功能衰竭仅次于氨基糖苷类抗生素。前列腺素(PGI)是血管扩张剂及血小板凝聚的抑制剂，肾小动脉主要由扩张血管的前列腺素控制。在前列腺素合成方面，肾具有重要作用，肾血管内皮细胞，肾小球膜细胞，肾小球囊上皮细胞，肾髓质和乳头的间质细胞，收集管的上皮细胞，都具有合成前列腺素的能力。这也是肾脏发挥生理机能的基础。NSAID：吲哚美辛，舒林酸，托美丁，布洛芬，萘普生等止痛药：非那西丁氨基比林，对乙酰氨基酚，阿斯匹林，保泰松，安乃近等第41页,共54页，2024年2月25日，星期天NSAID和止痛药非特异抑制环氧化酶使舒血管性前列腺素合成减少，产生缩血管效应，肾脏入球小动脉收缩导致肾内血流量下降。肾损害的发生与竞争性抑制前列腺素(PG)合成密切相关大剂量NSAID和止痛药可以对肾小管产生直接毒性作用易感因素有高龄、原有基础病或低血容量状态、原有肾小球疾病或肾功能损害。肾乳头坏死最常见,约占90%.第42页,共54页，2024年2月25日，星期天ACEIACEI类药物不仅有平稳的降压作用，而且还能有效减少尿蛋白。但因其能扩张出球小动脉，降低肾小球的囊内滤过压，引起肾小球滤过率(GFR)下降及血肌酐升高。血清肌酐(Scr)<265μmol/L(3mg/dL)的肾功能不全患者,可以应用ACEI,但宜选用双通道(肾及肝)排泄药物,并根据肾功能程度适当减量。Scr>265μmol/L时,是否仍能应用ACEI认识尚未统一。第43页,共54页，2024年2月25日，星期天血管紧张素II受体阻断剂(ARB)

ARB通过阻断AT1受体,不仅降低体循环血压,还存在非血流动力学方面的作用,如抑制细胞外基质(ECM)在肾脏局部的积聚、下调肾脏皮质转化因子β(TGF2β)的表达、减少肾脏细胞凋亡、改善肾组织的高代谢状态和抗过氧化酶活性等作用来降低尿蛋白排泄量,延缓肾动脉硬化及肾脏纤维化的进展,对肾脏具有显著的保护作用。与ACEI相比，ARB有以下的优势:ARB扩张出、入球小动脉强度的差异不如ACEI明显；ARB肾脏贮钾作用比ACEI轻等。在AT1受体拮抗剂引起泌尿系统的药物不良反应(ADR)中，只报道了氯沙坦会引起肾功能改变,停药后可逆转。第44页,共54页，2024年2月25日，星期天造影剂造影剂的基本成分是有机碘，具有一定的肾毒性作用其主要发生机制包括造影剂的直接化学毒性（离子性及含碘物质）、渗透毒性及组分中与粘度相关的毒性。其中渗透压及粘度是导致对比剂肾病发生的重要因素。造影剂肾病的发生率高达70%，原有肾脏病，老年，血容量不足以及大剂量造影剂在短期内反复注射的患者，发生率更高第45页,共54页，2024年2月25日，星期天利尿剂

利尿剂是通过影响肾小管的重吸收和分泌等功能实现其利尿作用。慢性肾功能不全者因肾血流量减少，近端小管分泌功能障碍并有水钠潴留。而利尿剂过量又容易导致血容量不足，造成血压下降，而引起心、脑等器官血供不足，血肌酐可异常增高达30%，各类利尿剂均有潜在的肾毒性，应用后均有引起肾损害的可能。襻利尿剂与两性霉素、头孢霉素、氨基糖苷类等抗生素合用,肾毒性和耳毒性增加,尤其是原有肾损害者。第46页,共54页，2024年2月25日，星期天利尿剂肾功能不全者参考血肌酐水平选用利尿剂：肌酐<159umol/L(<1.8mg/dL)者可选用噻嗪类利尿剂；血肌酐>159umol/L(>1.8mg/dL)者，一般只能选用襻利尿剂。在严重肾功能不全(Scr>300μmol/L,Ccr<20mL/min)的患者中,呋塞米使用的最大剂量是静脉注射160～200mg或口服320～400mg。若对最大剂量的反应仍不满意,则需加用噻嗪类利尿剂。此外，严重肾功能不全患者应避免使用保钾利尿剂，以防发生高钾血症。第47页,共54页，2024年2月25日，星期天产生的原因1.肿瘤细胞在短时间内崩解：形成结晶，引起阻塞。2.直接损害肾脏顺铂是最易引起肾脏损害的药物抗肿瘤药物的肾毒性第48页,共54页，2024年2月25日，星期