马凡综合征的诊治

1、马方氏综合征Marfan syndrome MFS,刘 瑞 鑫 2014 . 08 .08,内容提纲,Marfan syndrome 疾病简介 病因及发病机制 临床表现 检查及诊断 治疗及预后 Marfan syndrome 临床认识发展,Marfan syndrome,马方综合征(Marfan syndrome MFS)是一种常染色体显性遗传性结缔组织病，主要累及眼、骨骼和心血管等系统，患病率为17-70/10万，无国家和性别差异。 -Dietz HC and Pyeritz RE. Mutations in the human gene for fihrillin-1 (FBN1) in

2、the Marfan syndrome and related disorders J. Hum Mol Genet, 1995, 4 Spec No: 1799-1809. 原纤维蛋白一1基因(Fibrillin-1gene, FBNI)是MFS的最常见的致病基因 该基因定位于15q2.1,cDNA全长200 kb,65个外显子，编码序列为10 kb。 FBN-1基因的表达产物为原纤维蛋白-1,原纤维蛋白,FBN-1 （fibrillin-1） 一种糖蛋白，由2 871个氨基酸组成，是构成细胞外微纤维(直径10一12 nm)的主要蛋白之一，构成微纤维的蛋白还有原纤维蛋白一2.微纤维相关糖蛋白

3、和微纤维相关蛋白。 微纤维以二种形式存在于组织中： 一种是与弹性蛋白结合形成弹性纤维的形式存在，此形式的微纤维分布广泛，如皮肤、肺、血管、肾、软骨及肌健等。 一种形式的微纤维未与弹性蛋白结合，可见于眼的睫状小带。 微纤维可作为弹性蛋白沉积及弹性纤维形成的骨架，微纤维与弹性蛋白结合形 成弹性纤维，在组织中提供弹性支持作用。 -Kielty CM,Sherratt MJ,Marson A,et al. Fibrillinmicrofibrils.Adv Protein Chem, 2005, 70: 405-36,临床表现,骨关节,Gigante等对MFS患者的骨膜、软骨膜及关节囊的电镜观察发现：

4、 弹性纤维呈断裂或锯刺状，弹性蛋白呈现为不连续的团块。 微纤维分布散乱; 弹性纤维的量也明显低于正常。 他们认为，骨膜中的弹性纤维对于骨的生长具有抑制作用，当这种抑制由于弹 性纤维发育异常而减弱时，骨便会高于常速生长，从而可以解释MFS患者骨骼 的异常表现。 由于相似的原因，我们也不难理解在富含弹性纤维的部位(主动脉、肺、皮肤 等)和富含微纤维的部位(睫状小带、皮肤等)所产生的临床改变。,骨关节,MFS累及患者的骨骼系统包括：,身材高大,蜘蛛脚样指趾,脊柱侧凸,视觉,约80%的MFS患者有晶状体异位，多为双侧 由于先天性、外伤或病变等原因使晶状体悬韧带部分或全部缺损或离断，引起对晶状体的悬挂力

5、不平衡或丧失,从而导致晶状体离开正常的生理位置称为晶状体异位(ectopia lentis) RE. P, The Marfan syndrome, In: Steinmann B, e. (ed), Connective tissue and its heritable disorders.，New York: Wiley-Liss, 1993:437-468.,心血管,MFS累及患者的心脏和大血管: 二尖瓣、三尖瓣常出现增厚、脱垂和关闭不全; 主动脉（尤其是根部）可出现进行性扩张，形成的主动脉瘤和夹层是MFS严重的并发症,心血管,有95%的患者死于心血管系统并发症主动脉夹层、破裂和充血性心

6、力衰竭。未治患者的平均寿命，男性约30岁，女性约40岁。 -Dietz HC,Cutting GR, Pyeritz RE, et al. Mafan syndrome caused by a recurrent de novo missense mutation in the fibrillin gene. Nature, 1991, 352:337-339,其他系统,MFS也可累及其他系统，出现皮肤萎缩、疝、自发性气胸、肺大泡、多囊肾、硬脑膜扩张等,诊断标准,马方氏综合征Marfan syndrome MFS,诊断标准,口前临床上MFS的诊断仍然是1996年制定的Ghent标准。结合眼部、

7、心血管和骨骼系统的累及程度、家族史和是否携带致病基因突变综合诊断。,Ghent诊断标准,1996年国际修订的马方综合征诊断新标准中，对各系统是否受累作出较具体的规定 骨骼系统病变中至少要有两项主要标准或一项主要标准加两项次要标准 视觉系统病变中有一项主要标准或至少两项次要标准 心血管系统病变中有一项标准即可 肺、皮肤和体包膜系统病变中一项病变即可 对特定病例的诊断前提是必须有以下二项中的一项存在: 如果无家族或遗传史者，至少需有两个不同系统的主要标准以及三分之一的器官受累 如果检出一个已知马方综合征的基因突变，一个系统中有一项主要标准和第二个系统受累; 对特定病例家属的诊断前提是家族史或遗传史

8、阳性、一个系统的一项主要标准和第二个系统受累即可诊断。,Ghent诊断的主要及次要标准,骨骼系统 主要标准：以下表现至少有4项鸡胸；漏斗胸需外科矫治；上部量/下部量的比例减少，或上肢跨长/身高的比值大于1.05；腕征、指征阳性；脊柱侧弯大于20度，或脊柱前移（侧弯计）；肘关节外展减小（170度）；中踝中部关节脱位形成平足；任何程度的，髋臼前凸（髂关节内陷）（X片上确定）。 次要标准：中等程度的漏斗胸：关节活动异常增强；高腭弓，牙齿拥挤重叠；面部表征：长头正常头颅指数为75.9或以下、颧骨发育不全、眼球内陷、缩颌、睑裂下斜。骨骼系统受累需符合的条件：至少有两项主要标准或一项主要标准加两项次要标准

9、。 眼睛 主要标准：晶状体脱位。 次要标准：异常扁平角膜（角膜曲面计测量）；眼球轴长增加（超声测量）；虹膜或睫状肌发育不全致瞳孔缩小。眼睛系统受累需符合标准：主要标准或至少两项次要标准。 心血管系统 主要标准：升主动脉扩张伴或不伴主动脉瓣返流，以及至少Valsava氏窦扩张；升主动脉夹层。 次要标准：二尖瓣脱垂伴或不伴二尖瓣返流；主肺动脉扩张（在无瓣膜或外周肺动脉狭窄及其它明显原因下，年龄又小于40岁）；二尖瓣环钙化（年龄小于40岁）；降主动脉或腹主动脉扩张或夹层（50岁以下）。心血管受累需符合的条件：有一项主要标准或一项次要标准即可。 肺 主要标准：无。 次要标准：自发性气胸；肺尖肺大泡（胸

10、片证实）。 如果一项存在即可认为肺系统受累。 皮肤和体包膜 主要标准：无。 次要标准：皮纹萎缩（牵拉痕），与明显超重、妊娠或反复受压等无关；复发性疝或切口疝。一项次要标准存在即可认为皮肤或体包膜受累。 硬脑（脊）膜 主要标准：CT或MRI发现硬脊膜膨出。 次要标准：无。 家族或遗传史 主要标准：父母、子女或兄弟姊妹之一符合该诊断标准；FBNI基因中存在已知的导致马凡综合征的突变；存在已知的与其家族中马凡综合征患者相同的FBNI基因单倍型。 次要标准：无。由于家族或遗传史在诊断中意义重大，主要标准中必须有一项存在。,修订的Ghent标准(2010),在缺乏MFS家族史的情况: 1. Ao (Z2

11、) 和 EL=MFS* 2. Ao (Z2) 和 FBN1=MFS 3. Ao (Z2) 和 Syst ( 7 分)=MFS 4. EL 和 FBN1 有 Ao=MFS EL 有 或 没有 Syst 和FBN1 有 Ao 或 无 FBN1=ELS Ao (Z2分) 和 Syst ( 5分) 至少有一个骨骼病变特点, 无EL=MASS MVP 和 Ao (Zb2) 和 Syst (b 5) 无 EL=MVPS 有MFS家族史的情况: 5. EL 和 FH=MFS 6. Syst ( 7分) 和 FH=MFS* 7. Ao (Z2 年龄超过20岁, 3 年龄低于20岁) 和 FH=MFS 系统评分

12、： 腕征和指征 3 (腕征或指征 1) 鸡胸 2 (漏斗状胸 或 胸部不对称 1) 足后部畸形 2 (平足 1) 气胸 2 硬脊膜膨胀 2 髋臼前凸 2 上部量/下部量的比例减少，或上肢跨长/身高的比值大于并且没有严重的脊柱侧凸 1 脊柱侧凸 或 胸腰的脊柱后凸 1 肘关节外展减小 1 面部特征, (3/5) 1 (正常头颅指数为75.9或以下、颧骨发育不全、眼球内陷、缩颌、睑裂下斜。) 皮纹萎缩（牵拉痕） 1 3屈光度 1 二尖瓣脱垂 (所有的类型) 1 总分: 20 分; 分数7 表示系统受累 缩写 Ao：乏氏窦处的主动脉根径 Z：Z分评价 EL：晶状体脱位 SYST：系统评分 ELS：晶

13、状体脱位综合征 EL：晶状体脱位 MVP：二尖瓣脱垂 MVPS:二尖瓣脱垂 综合征 FH;家族史,Z-分评价方法和体表面积解释,通常主动脉根部的扩张程度取决于年龄、身高和体重（体表面积BSA） Z-分是一个用来标化数据的统计方法，Z分的计算公式为： 主动脉根径实测值与平均值的差值（单位为毫米）再除以标准差。 每一个Z-分与一个常规区域相关。在用年龄和体表面积校正之后，用Z-分评价的主动脉根部直径2分具有诊断价值。 MFS患者与正常健康人群显著区别点在于BSA和主动脉根部直径的变化。MFS主动脉根部扩张的部位通常位于乏氏窦的三个窦的部位，并且骤然终止于三个窦管的交汇处，从而导致主动脉根部呈梨型。

14、 建议运用用Z-分评价的主动脉根部直径2分（在用BSA和年龄校正之后）和/或主动脉根径超过40 mm来定义主动脉根部的扩张。,安贞医院76例马方综合征的诊断再分析,掌骨指数=第2、5掌骨长度之和/第2、5掌骨横径之和,天才综合症,海曼 美国女排史上的“第一重炮手”，身高1米96的她身体素质超群，扣球凶狠，是美国女排获得1984年奥运会亚军的功臣。1986年1月24日，海曼在代表球队对阵日立队的比赛中突然倒下，随后在送往医院的途中心脏停止跳动。,朱刚 中国男排前国手，2001年1月4日，年仅30岁的朱刚因为心脏血管瘤破裂（马凡氏综合症）突然晕厥，死后被迅速送往四川绵阳医院，随后转至华西医科大学附

15、属医院进行抢救，但最终还是抢救无效去世。,蓝调吉他大师约翰逊,预防,妊娠MFS的检验检测 Loeys B等报道了应用羊水检查对来自9个MFS患者家庭的15对夫妇进行了产前诊断，结果在5个孕妇中确认了胎儿受累，其中一对夫妇选择了继续妊娠并产下一患病婴儿，另外四对夫妇选择了终止妊娠。 Loeys B, Nuytinck L,Van Acker P,et al:Strategies for prenatal and reimplantation genetic diagnosis in Marian syndrome (MFS ) . Prenat Diagn, 2002,22:22-28. 限制大

16、运动量的体育活动可以减缓和延迟心血管病变的发生和发展,治疗,MFS血管病变主要为主动脉瘤和主动脉夹层 手术治疗： Bentall手术(带瓣管道主动脉根部置换术) David手术(保留瓣膜的主动脉根部置换术) 受体阻滞剂 氯沙坦可通过抑制过度激活的TGF-信号转导通路来改善 异常组织结构，从MFS血管病变的发病机制上进行治疗。 -Habashi JP,Judge DP, Holm TM, et al.Losartan, an antag-onist,prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome.Science, 2006

17、, 312 (5770):117-121.,认识发展,5岁患病的女孩,骨、眼、心血管,FBN-1基因,1896年法国儿科教授,1979Makusick &Pyeritz,后来又发现相似骨骼畸形的患者尚合并晶状体脱位、常染色体显性遗传、主动脉夹层、扩张、二尖瓣脱垂和脊膜膨出。,运用原位杂交技术定位并克隆成功。该基因定位于15q2.1,cDNA全长200 kb,65个外显子，编码序列为10 kb。mRNA有9 663个核普酸，开放阅读框为8613个核苷酸。FBN-1基因的表达产物为原纤维蛋白-1,1991年Dietz等,认识发展,一些常染色体显性遗传疾病的基因诊断已经成功应用于临床，比如脆性X综合

18、征、常染色体显性遗传型(成人型)多囊肾、镰刀状贫血、脊髓小脑共济失调等 -Kahryaman S,Karlikaya G，Sertyel ,et al. Clinical aspects of preimplantation genetic diagnosis for single gene disorders combined with HLA typing Reprod Biomed Online, 2004, 9: 529-532.,基因诊断的适用范围,由于外显率下降和表现度多样导致诊断困难。 外显率下降是指在一些患某种疾病的患者中缺乏具有此病特征的表现型。 表现度多样是指某种疾病具有高

19、度可变的表型。 当临床处置受基因型或突变类型影响较大，而基因反映的信息将会改变治疗策略时 例如在长QT综合征中某一特定的基因型有发生心室颤动的高危险性，则可建议其进行预防性的室内除颤器植入以减少发生猝死的可能性。 Vincent GM, Pyeritz RE, Splawsld I, et al. Role of DNA testing for diagnosis,management and genetic screening in long QT syndrome, hypertrophic cardiomyopathy , and Marfan syndrome. Heart，2001,86.12-14.,基因筛查,也有2种情况下适合进行大规模的基因筛查: 一是致病基