恶性肿瘤骨转移诊疗专家共识之解读

恶性肿瘤骨转移诊疗专家共识（2014）,中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）中国抗癌协会临床肿瘤协作专业委员会（CSCO）全国多学科组成骨转移诊疗专家组,骨转移诊疗专家共识 编写,共识证据级别,共识证据级别A级：Ia, Ib类证据B级：IIa, IIb, III类证据C级：IV类证据GPP(Good Practice Points):推荐诊疗规范,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识,总 论,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识 ,总论,概述诊断治疗,抗癌治疗止痛治疗放射治疗双膦酸盐手术治疗高钙血症,概 述,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病常见骨转移及骨相关疾病严重影响生活质量减少骨相关事件，改善QoL，合理利用有限医疗资源,需要规范化综合治疗,概述：骨转移发病情况,概述：骨转移的影响,恶性肿瘤骨转移严重影响患者生活质量 骨疼痛 骨损伤 骨相关事件,骨相关事件skeletal-related events (SRE),严重影响生活质量(QoL-Quality of Life),恶性肿瘤骨转移机制,肿瘤骨转移的产生是一个较为复杂的过程，肿瘤细胞随血流到达骨髓后，通过与成骨细胞、破骨细胞及骨基质细胞的相互作用，破坏骨组织，释放出骨组织中贮存的多种生长因子，使肿瘤细胞不断增生形成转移灶。可分为溶骨性、成骨性、混合性三种类型。一般说来，乳腺癌和肺癌的转移以溶骨性转移为主，前列腺癌（95%）则以成骨性转移为主。,诊 断,骨转移诊断,恶性肿瘤骨转移的筛检,筛检：放射性核素全身骨显像（ECT）癌症患者出现骨疼痛、病理性骨折、碱性磷酸酶升高、或高钙血症等症状，建议ECT检查ECT选择用于高风险骨转移恶性肿瘤的检查,参考文献：El-Khoury GY, Dalinka MK, Alazraki N et al, Metastatic bone disease. America College of Radiology. ACR Appropriateness Criteria. Radiology 2000 Jun; 215 (suppl): 283-93肿瘤学临床实践指南(中国版): 乳腺癌2006年 第一版前列腺癌诊断治疗指南， 李鸣教授口头报告,恶性肿瘤骨转移的诊断,放射性核素全身骨显像 恶性肿瘤骨转移的初筛诊断方法，非确诊依据敏感性62%98%特异性仅66.7%70%假阴性率3%8%，假阳性率3340%,ECT扫描,假阳性主要见于孤立性病灶,需排除陈旧性骨折及骨代谢性疾病。骨扫描假阳性多由骨关节炎、创伤、手术、转移性钙化或其他良性骨骼疾病所致。 假阴性主要见于考虑是骨质破坏与病理修复过程进入第三阶段（骨板形成塑形期）,病灶陈旧,代谢缓慢甚至终止,因此骨显像剂沉积相对减少或仅有微量增。,X线平片 骨转移诊断的最基本和最主要的方法敏感度低，仅44%50% 骨小梁破坏50%以上，直径1.0-1.5cm以上能显示，延迟3-6个月CT扫描 骨转移诊断敏感度和特异度均高 ，可确诊ECT阳性而X片阴性的骨转移灶MR扫描 骨转移诊断敏感度高，特异度较高注：由于骨转移影像学确诊的要点指标是骨破坏，而MR在此方面不足，因此专家组对MR用于确诊骨转移尚存在争议,恶性肿瘤骨转移的诊断,PETCT扫描可以在临床早期诊断转移性骨肿瘤敏感性62-100%，特异性96-100% 活检针对可疑骨转移灶，进行细针穿刺活检或空心穿刺针活检，以明确诊断 骨代谢生化指标 (I型胶原碳端肽IC-TP、 I型胶原氮端肽NTX)已显示应用前景目前该类指标尚不能作为骨转移诊断的可靠方法,恶性肿瘤骨转移的诊断,骨ECT检查 (骨痛、骨折、高钙血症或常规检查) X线/CT/MRI (骨扫描异常),恶性肿瘤骨转移诊断流程,骨转移,常规检查：血常规、肌酐、血钙、肝肾功能及生化指标胸、腹、骨盆影像学检查,骨转移诊断,骨转移诊断,骨转移诊断标准需具备两个条件：1.组织病理学或细胞学检查诊断为恶性肿瘤，或骨病灶穿刺活检或细胞性诊断为恶性肿瘤；2.骨病灶经X片、或MR扫描、或CT扫描、或PET-CT诊断为恶性肿瘤骨转移,治 疗,骨转移治疗前评估及治疗,基础治疗方案,治疗方法：抗肿瘤治疗止痛药物治疗放射治疗（体外照射，放射性核素治疗）双膦酸盐治疗手术治疗高钙血症治疗,止痛药物治疗,骨转移治疗：止痛药物治疗,（推荐级别A，证据类型I，共识推荐）,放射治疗（体外照射，放射性核素治疗）,骨转移治疗：放射治疗,骨转移放射治疗的作用：缓解骨疼痛减少病理性骨折的危险减轻照射区病灶进展 有效率59%-88%，需要约3个月内显效,参考文献：Ben-Josef E, Shamsa F, Youssef E, Porter AT. External beam radiotherapy for painful osseous metastases: pooled data response analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45:715-719JS Wu, R Wong, M Johnston et al Radiotherapy fractionation for the palliation of uncomplicated painful bone metastases practice guideline report 13-2, report Date: March 14, 2003. Cancer Care Ontario & the Ontario Ministry of Health and Long-term Care. www.cancercare.on.ca,骨转移治疗：放射治疗,骨转移治疗：体外放射治疗,局部体外照射有症状的骨转移，选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗可选择照射方案300cGy/次，共10次400cGy/次，共5次800cGy/次，单次照射三种照射方法在缓解骨疼痛的疗效及耐受性无显著差异,特点：放射性核素聚集于转移病灶区止痛显效及持续时间类似体外照射优点：缓解广泛性骨转移疼痛出现新的骨转移疼痛病灶发生率较低缺点：骨髓抑制，发生率较高，且恢复缓慢（12周）禁忌用于硬脑脊膜外的病变 10%治疗初期短暂疼痛加重,骨转移治疗：放射性核素治疗,证据类型：II，推荐级别：C，共识推荐,适应症及禁忌症,目前骨转移癌放射性核素治疗的常用药物包括：89Sr和153Sm。89Sr：是骨转移内科放射治疗中最常用的核素药物，半衰期50.6天，组织中最大射程6.67 mm，发射纯射线，化学性质类似于钙，聚集在成骨活跃的部位。153Sm：半衰期46.3小时，组织中射程3.4 mm，发射及射线。,核素治疗适应症及禁忌症,适应症：骨转移肿瘤患者伴有明显骨痛；经临床、CT或MRI、全身骨显像和病理确诊多发骨转移肿瘤，尤其是前列腺癌、乳癌和肺癌骨转移患者且全身骨ECT显像病灶处有放射性浓聚；原发性骨肿瘤未能手术切除或残留者，或伴转移者；WBC3.5109/L，PLT80109/L。禁忌症：骨显像示转移灶仅为溶骨型冷区；严重骨髓、肝、肾功能障碍的患者；近期（6周内）进行过细胞毒药物治疗的患者。,放射性核素治疗骨转移4项随机对照研究的系统分析结果及评价：病例数不多(共325例)，而且观察时间较短。放射性核素缓解疼痛持续时间16个月白细胞减少和血小板减少是不良反应Roqu et al, Cochrane Review 2004,骨转移治疗：放射性核素治疗,Meta分析：20项体外照射43种分次方式，8项放射性核素试验。结果：（1）单次放疗与分次放疗止痛疗效无明显差异，不良事件（恶心呕吐，腹泻及骨折）相似（2）体外照射与放射性核素止痛效果相似放射性核素或半身放疗可减少骨痛新病灶McQuay et al，The Cochrane Library, Issue 2, 2005.,骨转移治疗：放射治疗,双膦酸盐治疗,骨转移治疗：双膦酸盐治疗,双膦酸盐治疗骨转移的地位基础用药不能取代现有的疼痛治疗不能取代放射治疗和其他治疗手段证据水平推荐级别推荐治疗骨转移疼痛：IA共识推荐降低骨相关事件：IA共识推荐治疗高钙血症：IA共识推荐,双膦酸盐药理作用及机制,1）可以被破骨细胞选择性吸收，并选择性抑制破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡，从而抑制骨吸收； 2）抑制破骨细胞成熟； 3）抑制成熟破骨细胞的功能； 4）抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集； 5）抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨质。双膦酸盐能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，因此能阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变、减少骨吸收、减轻骨痛及由骨转移所致的高钙血症及其他骨相关事件。 6） 部分双膦酸盐对癌细胞有直接抗肿瘤作用，抑制肿瘤细胞浸润和骨基质的粘附性，阻断肿瘤细胞释放破坏骨质释放的细胞因子和生长因子，并可诱导肿瘤细胞凋亡。,骨转移治疗：双膦酸盐,证据水平推荐级别推荐治疗骨转移疼痛：IA共识推荐降低骨相关事件：IA共识推荐治疗高钙血症：IA共识推荐,骨转移治疗：双膦酸盐,氯膦酸盐1600 mg/d，口服；或 氯膦酸盐注射液 1500mg/d，iv 4h帕米膦酸盐 90 mg iv 2h 34周唑来膦酸 4 mg iv 15min，3-4周伊班膦酸 6mg iv，3-4周,Diel ASCO 1999;Untch SABCS 2001,身体状况评分的变化,口服=静脉？固令静脉口服与帕米膦酸盐的随机对照研究,口服双膦酸盐和静脉双膦酸盐等效，且更适合长期使用,双磷酸盐使用适应症和用药时机,骨转移治疗：双膦酸盐,双膦酸盐的用药时间开始用药时间：确诊为骨转移即开始应用持续用药时间：建议持续用药6个月以上，长期能获益的患者，用药时间可达2年中位用药时间6-18个月停药指针：出现不能耐受的不良反应，或预期继续用药不能获益，经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸盐的停药指针。,双膦酸盐临床疗效,Meta分析：绝大部分研究结果支持双膦酸盐可降低骨相关事件的发生率双膦酸盐降低椎体骨折、非椎体骨折、复合型骨折、骨转移病灶的放疗、高钙血症有显著意义,骨转移治疗双膦酸盐的不良反应,流感样症状（如发热、疲乏、寒战、骨关节痛和肌痛）胃肠道反应（如恶心、消化不良、腹痛和食管疾病）低磷血症（无明显临床症状）肾功能不良（监测肾功能）下颌骨坏死（保持口腔清洁及慎行口腔外科治疗）,双膦酸盐副反应,毒性,与沙利度胺（反应停）合用造成肾功能受损比例12.5%,主要发生颌骨坏死双膦酸盐类型,报道病例,静脉制剂帕米磷酸盐唑来磷酸盐,口服制剂阿伦磷酸盐,高风险！,肿瘤类型 多发性骨髓瘤 乳腺癌 肺癌 前列腺癌,1203 patients (904 MM, 299 BC) in survey.Incidence of ONJ (6.2%) and suspected ONJ (6.4%),双膦酸盐应用后不可逆下颌骨坏死的发生率,Durie et al, 2004.,双磷酸盐用药注意事项,监测患者血清电解质水平；患者一般状况、疾病的总体情况；可与化疗、靶向治疗、放疗等抗癌治疗及镇痛药联用；用药期间应定期（3个-6个月）监测血钙，长期使用双膦酸盐应注意每日补充500 mg钙和适量维生素D；应定期（3个-6个月）监测肾功能，肌酐清除率30 L/min的患者，除口服氯膦酸盐和伊班膦酸无需调整剂量外，其他双膦酸盐应根据产品说明书进行减量或延长输注时间；对少数患者长期使用双膦酸盐后有发生颌骨坏死的风险（由高到低为唑来膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸，应在用药前进行口腔检查，并进行适当的预防性治疗。,骨转移治疗：手术治疗原则,预计病人可存活三个月以上；全身状况好，能够耐受手术创伤及麻醉；预计外科治疗后较术前更好的生活质量，能够立即活动，要有助于进一步治疗和护理；预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期；经全身治疗后，溶骨病灶趋于局限、骨密度增高；孤立的骨转移病灶；病理骨折风险高者。,骨转移治疗：手术治疗,外科手术治疗适应症骨损伤固定术、置换术和神经松解术手术治疗选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间3月的骨转移患者预防性固定术选择性用于负重长管状骨转移灶直径2.5cm，或股骨颈骨转移，或骨皮质破坏50%，预期生存3月的骨转移患者,骨转移治疗：手术治疗适应证,负重长管状骨内固定的适应证即将发生骨折已发生骨折病变直径 2.5 cm病变 50% 皮质完全溶骨负重下疼痛放疗后疼痛,骨转移治疗：手术治疗适应证,脊柱转移癌神经功能受损脊柱不稳定即将发生骨折疼痛,骨转移治疗：手术治疗适应证,骨盆转移癌 髋臼即将或已发生病理骨折 顽固性疼痛 对侧即将发生骨折,骨转移治疗：手术治疗,骨转移外科治疗必须与其他治疗相结合骨转移癌外科治疗综合评估有利于正确决策,高钙血症治疗,高钙血症,高钙血症是威胁患者生命的严重并发症发病率低：国内调查其患病率0. 92 % 中、重度高血钙需立即治疗,参考文献王涛，宋三泰，江泽飞等，伊班膦酸治疗恶性肿瘤性高钙血症的临床研究，中华肿瘤杂志Chin J Oncol , December 2004 , Vol 26 , No. 12:739-741Body JJ . Current and future directions in medical therapy : hypercalcemia. Cancer , 2000 ,88 (12 Suppl ) :3054-3058.,高钙血症治疗,治疗前评估：高钙血症血总钙值轻度