吉西他滨乳腺癌临床应用策略

BC selling story,GEM-3-20140213-017,Key message,复发或转移性乳腺癌一线选择一线联合健择，患者获益显著显著提高缓解率延迟疾病进展延长总生存内脏转移患者，获益更多,Story line,乳腺癌高发健择/紫杉醇一线用于转移性乳腺癌患者有效安全转移性乳腺癌GT维持有效安全内脏转移患者可以在健择治疗中获益内脏转移患者比例高、预后不佳，值得临床关注GT一线支持内脏转移患者临床治疗JHQG注册临床入组患者中内脏转移患者73%，亚组分析有内脏转移的患者GT组缓解率高达67%GT维持内脏转移亚组分析KCSG-BR0702 内脏转移亚组GT维持治疗缓解率更高,晚期乳腺癌的概况,大部分转移性乳腺癌是早期乳腺癌治疗后复发的病例5%初诊时即为转移性乳腺癌晚期乳腺癌不可治愈晚期乳腺癌的中位生存期在2-3年晚期乳腺癌的治疗目的:控制疾病缓解症状提高患者生活质量延长患者生存时间,Howlader N, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010. Bethesda, MD. National Cancer InstituteWang, et al. BMC Cancer 2012,美国乳腺癌发病率/死亡率,Rebecca Siegel, et al. CA CANCER J CLIN 2014,2014年 美国恶性肿瘤估计,Estimated new cases,Estimated Deaths,中国乳腺癌发病率和死亡率,中国肿瘤2012 年第21 卷第1 期,2008 年中国恶性肿瘤登记,乳腺癌的五年生存率,Howlader N, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010Bethesda, MD. National Cancer Institute,IV期乳腺癌病人的五年生存率仅约20,2018/4/24,8,晚期乳腺癌化疗指证,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2011版）指出，具备下列因素之一患者应首选化疗：,晚期乳腺癌,晚期乳腺癌,ER和/或PR 阳性,ER和或PR阴性,HER2阳性化疗+靶向治疗,HER2 阴性化疗,疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移,伴有症状的内脏转移,对内分泌治疗无效,内分泌治疗,化疗,1. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75.2. NCCN乳腺癌指南.Ver 3 2013.,健择/紫杉醇一线用于转移性乳腺癌内脏转移患者疗效确切GT一线支持内脏转移患者临床治疗JHQG注册临床入组患者中内脏转移患者73%，亚组分析有内脏转移的患者GT组缓解率高达67%,健择联合紫杉醇对比紫杉醇单药治疗蒽环类耐药的转移性乳腺癌的III期临床研究,JHQG,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,健择作用机制,DNA合成抑制健择-三磷酸盐渗入到DNA抑制DNA链的继续延长 (隐蔽链中止),自增强作用增加健择-三磷酸盐的形成减少健择的清除,掩蔽链终止,自增强作用,正常DNA复制,脱氧胞苷激酶,脱氧胞苷脱氨酶,dFdUMP,代谢与排泄,DNA聚合酶,核糖核苷酸还原酶,dFdCMP,-,CDP,dFdCDP,dFdCTP,gemcitabine,-,-,-,dCTP,dCDP,修复、填补,校读,健择联合紫杉类的作用机制,ANTICANCER RESEARCH 28: 1245-1258 (2008),健择与紫杉类：单药治疗转移性乳腺癌有活性作用机制不同 对细胞代谢和细胞周期作用不同 毒性不叠加=联合治疗有效,紫杉醇通过阻断细胞周期中的G2/M有丝分裂期，导致G2/M期停滞和凋亡,紫杉类,有丝分裂,合成有丝分裂所需的成分,形成DNA合成所需的成分,DNA合成,G0,GEZAR阻断细胞周期进展,晚期MBC一线治疗：GT Vs. T,既往接受过一次蒽环类辅助或新辅助治疗后局部复发或转移性乳腺癌具有至少一个在两维上可测量的病灶 (影像学：11cm2；体检： 22cm2)，且在原放射治疗野外KPS评分良好足够骨髓储备，肝肾功能良好，血钙水平正常预期生存12周既往未接受过健择和紫杉醇治疗未接受过针对转移病灶的化疗不包括仅有脑转移或骨转移患者,随机分组,健择 +紫杉醇组 (GT，n=266)健择1250mg/m2，静滴 30-60分钟，D1/8紫杉醇175mg/m23小时的静脉注射，D121天方案,紫杉醇单药组 (T，n=263)紫杉醇175mg/m2，3小时静脉注射，D121天方案,主要终点：总生存期 (OS)次要终点：至肿瘤进展时间 (TTP)无进展生存时间 (PFS)有效率 (RR)反应持续时间不良反应,研究设计,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,基线特征,*Balanced for these stratification factors and others (prior hormonal therapy, PD within 6 mo of adjuvant, and study center),晚期MBC一线治疗：GT Vs. T,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,与紫杉醇单药相比，健择/紫杉醇可显著延长患者OS,晚期MBC一线治疗：GT Vs. T,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,与紫杉醇单药相比，健择/紫杉醇可显著延长患者TTP,晚期MBC一线治疗：GT Vs. T,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,与紫杉醇单药相比，健择/紫杉醇可显著延长患者ORR,晚期MBC一线治疗：GT Vs. T,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,健择/紫杉醇: 缓解持续时间更长,晚期MBC一线治疗：GT Vs. T,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,内脏转移患者缓解率60%,对于内脏转移患者，健择联合紫杉醇同样显著提高缓解率60% 1,6 *,* 与紫杉醇单药相比较,1. Albain KS, Nag SM, Calderillo-Ruiz G, et al. Gemcitabine plus Paclitaxel Versus Paclitaxel Monotherapy in Patients With Metastatic Brest Cancer and Prior Anthracycline Treatment. J Clin Oncol 2008; 26; 3950-3957.,6. Data on file.,健择/紫杉醇方案副反应可控*,* 级血液学毒性,晚期MBC一线治疗：GT Vs. T,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,3/4级非血液学毒性：健择 /紫杉醇与紫杉醇无显著差异,* 药物相关毒性：所有毒性发生率 5%,晚期MBC一线治疗：GT Vs. T,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,健择/紫杉醇在治疗后显著改善总体生活质量,Moinpour C et al. J Clin Oncol 2004;22(14S): 621.,晚期MBC一线治疗：GT Vs. T,健择/紫杉醇方案可缓解疼痛，更多的病人减少了对止痛剂的使用,Moinpour C et al. J Clin Oncol 2004;22(14S): 621.,晚期MBC一线治疗：GT Vs. T,进展后的治疗,两组均有约55% 的患者进展后接受化疗1-2 线治疗 (36.5%健择/紫杉醇组， 39.5%紫杉醇组) 3线治疗 (16.5%健择/紫杉醇组，17.1%紫杉醇组)两组化疗选择相似，除健择外紫杉醇单药组有更多患者进展后接受健择治疗 (15.5% vs 4.1),晚期MBC一线治疗：GT Vs. T,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,GT在中国患者中得到验证，缓解率达到 50%,Xu B, Shen Z, Jiang Z, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2010 Dec;6(4):320-9.,中国数据JHST：GT一线治疗中国MBC患者,JHST：GT一线治疗中国MBC患者,健择/紫杉醇在中国患者中得到验证，缓解率达到 50%,Xu B, Shen Z, Jiang Z, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2010 Dec;6(4):320-9.,研究结论,健择联合紫杉醇一线治疗转移性乳腺癌与紫杉醇单药比较：显著延长患者的总体生存期及TTP健择联合紫杉醇的方案耐受性好，毒性可控健择联合紫杉醇是转移性乳腺癌一线标准治疗方案之一,晚期MBC一线治疗：GT Vs. T,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,2014NCCN指南推荐：GT一线治疗MBC,Breast Cancer. NCCN Guidelines Version 1.2014.,转移性乳腺癌GT维持治疗KCSG-BR0702 6个周期GT一线治疗后4个周期维持是安全有效,2011年荟萃分析：增加化疗周期可延长晚期乳腺癌患者PFS和OS,Gennari A. et al. J Clin Oncol.2011 Jun 1;29(16):2144-9.,更长的一线化疗时间有显著改善患者OS，肿瘤相关死亡率降低9%（HR=0.91，P=0.046） PFS有显著改善（HR=0.64，P18岁ECOG PS 0-2绝经前或绝经后乳腺癌，有可测量或不可测量的病灶，适合接受化疗预计生存期3个月既往未接受针对转移性或复发乳腺癌的化疗允许既往接受针对转移性乳腺癌的内分泌治疗足够肝、肾、骨髓功能储备填写知情同意书,Park YH, et al. J Clin Oncol.2013;31(14):1732-9.,KCSG-BR0702 CONSORT流程图,6周期GT的缓解率ORR：50%DCR：78.6%,CONSORT: Consolidated Standards of Reporting Trials, 报告试验的强化标准,Park YH, et al. J Clin Oncol.2013;31(14):1732-9.,KCSG-BR0702患者基线特征 (1),* 激素受体+：ER阳性，和/或PR阳性,Park YH, et al. J Clin Oncol.2013;31(14):1732-9.,KCSG-BR0702基线特征 (2),Park YH, et al. J Clin Oncol.2013;31(14):1732-9.,GT一线治疗后疾病控制患者继续GT维持治疗可显著延长PFS和OS (ITT),中位随访时间： 33个月,PFS,OS,Park YH, et al. J Clin Oncol.2013;31(14):1732-9.,PFS亚组分析显示：GT维持治疗使特定亚组获益更大,Park YH, et al. J Clin Oncol.2013;31(14):1732-9.,进展后的全身治疗,Park YH, et al. J Clin Oncol.2013;31(14):1732-9.,不良事件 (3级)随机前与随机后,毒性可耐受，容易控制,Park YH, et al. J Clin Oncol.2013;31(14):1732-9.,GT维持化疗的剂量强度得到保证,IQR：四分位距 ( 2575)* 2例患者8个周期，1例患者10个周期,健择1250mg/m2 d1,8; 紫杉醇175mg/m2 d1; q3w,Park YH, et al. J Clin Oncol.2013;31(14):1732-9.,GT维持化疗，无生活质量的恶化,Park YH, et al. J Clin Oncol.2013;31(14):1732-9.,专家评述,Andrew D. SeidmanMemorial Sloan-Kettering Cancer Center,本试验旨在对转移性乳腺癌的化疗策略给出合理的答案“GT维持化疗组的PFS获益的患者主要是年轻、绝经前、激素受体阴性和疾病负荷较大的患者。”,该研究比较了两种治疗策略：维持治疗 vs. 观察等待 维持治疗显著延长了PFS和OS 毒性增加，但未影响生活质量 该研究结果依然符合前面所述的荟萃分析的结论：延长化疗时间可延长患者的生存,Miller KD . 2012 ASCO; Seidman AD, et al. J Clin Oncol.2013;31(14):1732-9.,2012ASCO评论,2013JCO评论,Kathy D. Miller, MDIndiana University School of Medicine,内脏转移患者可以在健择治疗中获益内脏转移患者比例高、预后不佳，值得临床关注GT一线支持