β氯乙烯噻烷和不饱和羰基化合物的3+2反应研究

毕 业 论 文论文题目（中文）-氯乙烯噻烷和不饱和羰基化合 物的 3+2 反应研究 论文题目（外文）Research on the 3 + 2 Reactions of Vinyl chloride and Unsaturated Carbonyl Compounds -氯乙烯噻烷和不饱和羰基化合物的 3+2 反应研究摘 要不饱和羰基化合物是许多药物分子或机体内生物学活性分子发挥药物活性或生物活性的重要结构。而 3+2 环化反应是制备不饱和羰基化合物特别是五元环不饱和羰基化合物最为重要的方法，这种反应通常用烯酮和联烯在有机碱催化下进行的一种环化反应，但通常这些大多数反应都不能很好实现区域选择性，使得反应产物出现两种或两种以上。故找出一种合成方法可以很好地实现区域选择合成五元不饱和羰基化合物是个值得的课题。噻烷及其衍生物可以参与许多官能团的转化，在药物合成中很具有价值。现已发现炔类能与 2-氯代-1,3-二噻烷化合物可以生成 -氯代-，-不饱和-1,3,-二噻烷化合物在氧化剂下通过自由基反应，该产物可以在碱性环境下转化成联烯噻烷，可以发生亲核亲电加成反应。基于区域选择性亲核/亲电两组分环化反应模式，若氯乙烯基二噻烷和 ，-不饱和羰基化合物反应，那会增加 3+2环化的范围。基于以上原因，我们在不同当量碱和不同溶剂用 -氯乙烯噻烷衍生物和不饱和羰基化合物在温和条件下可以实现高度区域选择生成取代环戊烯结构衍生物的模式。该反应具有可以得到较好的产率，很好的底物使用范围，以及操作简单等优点。 关键词：-氯乙烯噻烷;不饱和羰基化合物环戊烯酮结构;3+2 反应IStudy on 3 + 2 Reaction of - Vinyl chloride and Unsaturated Carbonyl CompoundsABSTRACTUnsaturated carbonyl compounds are important structures for many drug molecules or in vivo biologically active molecules to play a pharmacological or biological activity. The most important method for the preparation of unsaturated carbonyl compounds, especially the five-membered ring unsaturated carbonyl compounds, is the 3 + 2 cyclization reaction, which is usually carried out by the cyclization reaction of ketene and alkene under the catalysis of an organic base, but usually Most of these reactions do not achieve good regional selectivity, resulting in two or more reaction products. It is worthwhile to find a synthetic method which can be used to synthesize -unsaturated carbonyl compounds.Thioxane and its derivatives can be involved in the transformation of many functional groups and are valuable in drug synthesis. It has now been found that the alkyne can react with the 2-chloro-1,3-dithiane compound to produce a -chloride-, -unsaturated-1,3-dithiane compound under an oxidizing agent by free radical reaction , The product can be converted to dithiane in alkaline environment, can occur nucleophilic electrophilic addition reaction. Based on the region-selective nucleophilic / electrophilic two-component cyclization reaction mode, if the vinyl chloride thiophene react with the , -unsaturated carbonyl compounds, it will increase the range of 3 + 2 cyclization.Thus, different substituted vinyl structural derivatives can be produced by varying the regional selection of -vinyl chloride thiophene derivatives and carbonyl compounds with different bases in different equivalents and different solvents under mild conditions. The reaction has the advantages of good yield, good substrate use range, simple operation and so on.Keywords：- Vinyl chloride; Unsaturated carbonyl compounds Vinyl structure; 3 + 2 reactionII目 录中文摘要 .英文摘要 .第一章 研究背景 .11.1 环戊烯(酮)结构化合物在医药食品中的应用研究现状 .11.2 甲基环戊烯醇酮的研究现状 .21.2.1 甲基环戊烯醇酮的介绍 .21.2.2.甲基环戊烯酮的合成原理 .31.3 环戊烯酮前列素的研究现状 .41.3.1 环戊烯酮前列素的介绍 .41.3.2 环戊烯酮前列素抗动脉粥样硬化的应用 .41.4 -氯乙烯噻烷的介绍 .5第二章 实验材料与方法 .62.1 实验试剂与仪器说明 .62.2 原料的制备及试验条件筛选与优化 .62.3 实验具体操作步骤 .8第三章 实验结果 .113.1 合成化合物的谱图数据 .113.2 实验结论 .15参考文献 .17致 谢 .18本科生毕业论文 -氯乙烯噻烷和不饱和羰基化合物的 3+2 反应研究 1第一章 研究背景1.1 环戊烯(酮)结构化合物在医药食品中的应用研究现状环戊烯酮结构化合物在食品、医药等领域广泛应用，在食品领域中经常作为添加剂使用，如甲基环戊烯醇酮具有焦糖样香甜味，是咖啡豆主要香气成分之一，在国外长期作为香料，随着食品工业的发展甲基环戊烯醇酮开始在巧克力、面包、咖啡及烟草中使用。在医药中应用更为广泛，有众多药理作用，如抗炎、抑制细胞增殖、病毒复制以及发现可以抑制动脉粥样硬化的作用。如环戊烯酮前列腺素（CP-PG ） 。环戊烯酮结构是一个不饱和的共轭酮，是一个亲电子中心，容易与亲核试剂反应，如在生物化学中，环戊烯前列素与半胱氨酸残基发生迈克尔加成，生成CP-PG15d-PGJ2，CP-PG15d-PGJ2 是抗动脉粥样硬化的物质基础之一。通过半胱氨酸修饰的环戊烯酮前列素细胞介导的信号引导动脉粥样硬化中的脂质代谢，从而使得细胞中得胆固醇和胆固醇值得含量减少。环戊烯酮化学基团还可以和许多细胞靶标发生作用，产生多种药理作用。如环戊烯酮化学基团与谷胱甘肽反应为其产生抗癌药理作用提供物理基础。表 1-1 列举一些具有 取代的具有抗癌活性的环戊烯酮结构的活性药物分子 1，以及表 1-2 列举了一些具有环戊烯酮结构的化合物调节生长相关因子和应激诱导因子。表 1-1 列举具有抗癌活性的环戊烯酮衍生物名称 结构式2-正丁基环戊烯酮2-异丁基环戊烯酮OCH22CH23OCH(CH3)2本科生毕业论文 -氯乙烯噻烷和不饱和羰基化合物的 3+2 反应研究 22-正庚基环戊烯酮2-甲氧基环戊烯酮续表 1-1 列举具有抗癌活性的环戊烯酮衍生物2-异丙氧基环戊烯酮2-苄氧基环戊烯酮表 1-2 列举具有环戊烯酮结构的应激诱导因子和生长相关因子OCH2(CH2)5CH3OOCH3OOCH(CH3)CH3OOCH2C6H5PGA1PGJ212-PGJ2O OHOOHClavuloneIIO OOHOHO OOHOHOHO OOHSP70,IGF-I,NF-PPAR-HSP70,IGF-I,NF-BPPAR-HSP70GRP78cyclinD1BaxMcl1Bid本科生毕业论文 -氯乙烯噻烷和不饱和羰基化合物的 3+2 反应研究 31.2 甲基环戊烯醇酮的研究现状1.2.1 甲基环戊烯醇酮的介绍甲基环戊烯醇酮主要存在于山毛榉干馏的焦油、葫芦巴和焙炒咖啡等中，是这几种植物的香气成分之一。白色结晶体，因其具有特殊的香气，会释放出枫槭-甘草香气，故其常被用用做食品添加剂。随着食品工业的发展其主要被用于咖啡、面包、牙膏、巧克力、以及烟草中作为増香剂使用以及在医药行业。甲基环戊烯醇酮不仅可以单独使用还可以与其他香料联合使用，这使得它的增广，与麦芽酚用途相似。据报道合成此类香味剂方法较多 2，诸如异戊二烯法、5-甲基糠醇法等。上世纪九十年代我国科研人员借鉴国外先进的技术以较易得到己二酸二酯为原料研究出符合我国国情的甲基环戊烯醇酮工业合成方法并达成量产。根据 IUPAC 规定，甲基环戊烯醇酮命名为 3-甲基 -2-羟基-环戊-2-烯-1-酮，简称 CMP，其结构在上世纪二十年代被确定。其有三种互变异构体如图 1所示： OOHCH3 OOCH3 HOCH3O图1本科生毕业论文 -氯乙烯噻烷和不饱和羰基化合物的 3+2 反应研究 41.2.2.甲基环戊烯酮的合成原理 3己二酸二脂在碱性催化剂（醇钠）作用下发生狄克曼缩合生成 2-乙酯基环戊酮，而 2-乙酯基环戊酮与甲基试剂卤代烷，如碘代甲烷，生成 2-甲基-2-甲酯基环戊酮，该生成物经过纯化后与卤素，如与氯气反应，生成 5.5-二氯-2-甲基-2 甲酯基环戊酮，最后经酸性脱羧生成甲基环戊烯醇酮。其化学反应方程式如图 2 所示：1.3 环戊烯酮前列素的研究现状1.3.1 环戊烯酮前列素的介绍环戊烯酮前列素是在环氧合酶 COX-2 作用下花生四烯酸代谢(arachidonic acid，AA)的产物之一，在机体的各个组织细胞都可以产生，其具有抗炎，抗增生作用。环戊烯酮前列素具有不饱和羰基结构，是一个亲电基团，可以与机体内一些具有亲核基团生物活性分子如半胱氨酸巯基(cysteine thiol group)发生迈克尔加成反应，从而调控一些生理功能。根据研究显示 4环戊烯酮前列素可以抑制炎症细胞减少如肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor- TNF-)、白三烯OCOORCH3 Cl2 OCOORCH3ClClH+ OOCH3 OOHCH3溶 剂 脱 羧 水 解图2ROOC(CH2)4COORC(CH2)4COORROONaOROCOORCOORORCH3XOCOORCH3碱 性 催 化 剂 环 化水 解 甲 基 化本科生毕业论文 -氯乙烯噻烷和不饱和羰基化合物的 3+2 反应研究 5（leukotriene;LT）和白细胞介素 6（interleukin-6, IL-6）炎症因子的产生从而减少炎症因子的产生，预防因炎症刺激机体组织和细胞而产生的发热、疼痛、血管扩张、通透性升高及白细胞渗出等炎症反应。环戊烯酮前列素主要应用于抗炎、抗肿瘤和抗动脉粥样硬化等。1.3.2 环戊烯酮前列素抗动脉粥样硬化 5的应用动脉粥样硬化是一种多因素的血管性炎症性疾病，在工业化发达的国家每三个人中就有一个人因动脉粥样硬化而去世。目前主要用营养、药理学和外科手术等手段治疗不过这仅能限制血管疾病的恶化，很难彻底的治愈这一疾病。动脉粥样硬化起始作为炎性疾病的一个主要特征是内皮细胞内不同内皮应激因子激活核因子 B（NF-B） 。 激活核因子活化反过来导致炎症和免疫应答以及细胞间粘附分子的关键介质的表达，通过切换核因子 B，内皮细胞表达选择素和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1） ，负责为了将单核细胞牢固地停留在动脉壁上，使得它们易于经内皮移行。此外，受损的内皮细胞产生的生长因子也诱导单核细胞/巨噬细胞中的血管细胞粘附分子-1 表达。因此，血管细胞粘附分子-1 以及其他白细胞内皮粘附分子的 NF-B 依赖性表达响应于某些领域的内皮侵袭可能触发动脉粥样硬化。此外，由活化的巨噬细胞和内皮细胞诱导的氧化应激介导 NF-B 的活，从而导致增加的白细胞对内皮的粘附并延续这种炎症反应。 在上世纪九十年代意大利科学家认为环戊烯酮前列素可抑制核因子 B，经文献查阅，发现环戊烯酮前列素还刺激热休克蛋白（hsp） ，促进组织修复，因为伴侣休克蛋白 70 具有细胞保护作用，以及发现环戊烯酮前列素 PGA2 对炎性巨噬细胞的胆固醇代谢有很强的抑制作用，