中枢感染

新生儿细菌性脑膜炎,胡 兰,内 容,2,内 容,临床表现及病理,抗生素治疗,3,内 容,中枢感染的预后,GBS脑膜炎,李斯特菌脑膜炎,疱疹病毒脑炎,4,发 病 率,细菌性脑膜炎在新生儿期发病率最高发达国家发病率为千分之0.22-0.3，美国0.4-2.8；中东地区0.33-1.5；发展中国家0.81-4.2低出生体重儿及早产儿（18h绒毛膜羊膜炎低收入人群男性有创监测/复苏操作迟发型：母亲产道细菌定植垂直传播或家庭成员及医院人员水平传播,6,致病率及死亡率,死亡率由70年代的50%降低到目前的 10%-20%早产儿死亡率较高神经系统后遗症发生率20%-58%，大肠杆菌及GBS感染者后遗症发病率高,7,致病率及死亡率,常见后遗症类型,8,病 原 学,常见致病菌,9,病 原 学,GBS（B族溶血性链球菌、无乳链球菌）50%G-杆菌 30-40% 大肠埃希菌 50% 克雷伯菌、肠杆菌、沙雷菌李斯特菌 5-20%凝固酶阴性葡萄球菌,10,2001-2007 法国252家儿科医院（61%）168家微生物实验室 444例新生儿细菌性脑膜炎确诊新生儿细菌性脑膜炎分为早发型（4天）及迟发型（5-28天）两组；再根据胎龄及体重分层进行统计分析 Gaschignard J; Levy C; Romain O; Cohen R; Bingen E; Aujard Y; Boileau P. Neonatal Bacterial Meningitis: 444 Cases in 7 Years. The Pediatric Infectious Disease Journal 2011 Mar; Vol. 30 (3), pp. 212-7.,病 原 学,11,病原学分析：GBS 59% Ecoli 28% G-杆菌4% G+球菌4% 李斯特菌1.5%早发型及迟发型脑膜炎GBS都最常见（77% vs 41%）早产儿Ecoli为最常见致病菌，占45%;极低出生体重儿Ecoli致病率为54%在惊厥患儿中GBS为最常见致病菌，占41%平均死亡率为13%，但早产儿及SGA死亡率达25%,病 原 学,12,病原学,1997-2007 爱尔兰 1家大学附属医院31例新生儿细菌性脑膜炎肺炎克雷伯35.5% 肠杆菌29% Ecoli 10% 肠球菌 9.4% G+球菌3.2%男女发病比例2:1体重50%惊厥 40%激惹 32%前囟饱满 28% Leigh L, Stoll BJ, Rahman M, et al. Pseudomonas aeruginosa infection in very low birth weight infants: A case control study. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 367371.,17,病理表现,急性期病理改变蛛网膜炎脑室炎血管炎脑水肿脑梗脑病：胶质细胞增生、皮质层神经元损伤、脑白质软化,18,远期病理变化脑积水多囊性脑软化及脑穿通脑皮质及白质萎缩,病理表现,19,细菌性脑膜炎的诊断,腰穿诊断标准：脑脊液多核细胞增多、蛋白增高、糖减低G-杆菌脑膜炎比李斯特菌或GBS脑膜炎的脑脊液改变显著脑脊液培养阳性为诊断的金标准脑脊液细菌涂片在G-杆菌感染中阳性率高用药48-72小时复查腰穿进行脑脊液评估 ，对用药及预后有指导意义。脑脊液无菌化延迟提示细菌耐药或存在脑脓肿的情况，需要进一步检查及治疗,20,腰穿的选择,何时腰穿？PSWU/FSWU,研究表明目前新生儿腰穿率仍低一定要等到血培养阳性时才进行腰穿吗？脑脊液检查阴性一定能除外细菌性脑膜炎吗？脑脊液化验时间与结果准确性（2h 53%）腰穿的姿势,21,抗生素治疗,抗生素能否透过血脑屏障根据可能的病原体选择用药患儿的来源及生后的日龄,22,水、离子及脂质可自由通过血脑屏障，蛋白及其他极性分子则不能通过血脑屏障中枢感染时细胞间紧密连接疏松，胞饮作用增强，使得亲水性抗生素通过细胞旁途径进入血脑屏障，如内酰胺酶类及万古霉素通过跨细胞转运的亲脂性抗生素如喹喏酮、利福平不受影响,抗生素治疗,23,其他因素：高蛋白结合率抑制通透率 青霉素及头孢曲松存在主动转运系统，但能力有限 致病菌的特性：李斯特及流感嗜血杆菌感染抗生素脑脊液浓度高于大肠埃希菌及肺炎链球菌感染,抗生素治疗,24,抗生素治疗,25,根据病原体选择用药大肠埃希菌GBS李斯特菌CONS,抗生素治疗,26,经验性用药必须同时覆盖G+及G-菌多选用氨苄西林+庆大霉素或氨苄西林+第三代头孢菌素对于小于3个月的婴儿，氨苄西林+头孢噻肟可覆盖大部分的致病菌联合用药至少持续至脑脊液培养明确,抗生素治疗,抗生素治疗,27,单纯应用氨苄西林的，疗程至少至培养阴性后2周虽然头孢噻肟对GBS敏感，但不作为GBS脑膜炎的用药选择李斯特菌及肠球菌脑膜炎应用氨苄西林+庆大霉素或氨苄西林+第三代头孢菌素至少2周,抗生素治疗,28,G-杆菌脑膜炎易选用头孢三代菌素，如头孢噻肟，疗程至少3周肠道杆菌属（沙雷菌、枸橼酸杆菌）耐药性强，易联合用药或选择更广谱的抗生素,抗生素治疗,29,根据患儿特点选择：是否用过广谱抗生素、 肠道手术、慢性肺病激素治疗、其他院内感染途径，细菌可能高度耐药极低出生体重儿感染CONS、真菌可能性是否有中心静脉置管万古霉素,抗生素治疗,30,患儿是否是社区来源的病人NICU来源病人可能存在耐药细菌定植可能存在医院出院病人在社区发生耐药菌感染的细菌性脑膜炎,抗生素治疗,31,不需鞘内注射 试验证实，庆大霉素治疗G-杆菌感染脑膜炎，鞘内注射及静脉应用抗生素，患儿死亡率(32%)及致病率(36%)无显著差异。McCracken GH, Jr., Mize SG. A controlled study of intrathecal antibiotic therapy in gram-negative enteric meningitis of infancy. Report of the neonatal meningitis cooperative study group. J Pediatr. 1976;89:6672.McCracken GH, Jr., Mize SG, Threlkeld N. Intraventricular gentamicin therapy in gram-negative bacillary meningitis of infancy. Report of the Second Neonatal Meningitis Cooperative Study Group. Lancet. 1980;1:78791.,抗生素治疗,32,G阴性杆菌至少3周或脑脊液阴性后2周（取长者）疗程满前复查腰穿，如果脑脊液异常，则继续治疗GBS至少两周疗程结束前复查腰穿，脑脊液异常则继续治疗其他临床特征如抽搐、休克、影像学异常可延长疗程,抗生素疗程,33,其他特殊病原金葡菌至少3周脑脓肿至少4-6周,抗生素疗程,34,激素治疗,很早就有回顾分析的文章证实激素治疗新生儿脑膜炎可降低死亡率：41% vs. 75% (p = 0.05). 对于HIB及肺炎链球菌引起的细菌性脑膜炎有荟萃分析支持应用激素可降低神经系统后遗症的发生率，但对GBS及其他病原体脑膜炎目前没有很强的证据,35,1992-1995 尼日利亚 69例新生儿细菌性脑膜炎 前瞻性研究地塞米松应用降低死亡率及后遗症发生率但无远期随访,激素治疗,36,影像学检查,头颅B超安全方便观察脑室大小，监测脑积水发生脑室周白质损伤不能确诊脑梗、脑脓肿及硬膜下出血,37,CT 可发现脑脓肿、硬膜下出血、脑积水MRI指征: 头颅B超异常, 惊厥, CSF 持续阳性，特殊病原体 (脆弱类杆菌, 真菌)有人推荐所有脑膜炎患儿都应进行MRI检查,影像学检查,38,辅助检查,脑电图背景电活动变慢、痫样放电及睡眠样循环脑电波提示预后不良其他辅助检查 每个脑膜炎患儿都应进行听力检查 视力检查,39,中枢感染的预后,致病菌的毒性诊断及治疗开始的时间宿主炎性反应脑脊液恢复正常的时间,40,连续及长期的随访很重要一些神经系统后遗症在学龄期才出现常见于G-菌感染脑膜炎者，Ecoli 58% vs GBS 35%,中枢感染的预后,41,大肠杆菌产生K1多糖荚膜抗原抑制细胞吞噬作用抑制非抗体性血清杀菌活性大肠杆菌分泌S菌毛粘附素细菌较易粘附于脑脉络丛、脑室及血管内皮下,中枢感染的预后,42,其他预后不良的高危因素有惊厥昏迷应用血管活性药物粒细胞减少或血小板减少脑电图背景异常影像学证据脑脓肿形成,中枢感染的预后,43,GBS脑膜炎,2001-2005 法国276例GBS脑膜炎病史分析 65%新生儿期发病，1-3m 29%，3m 6%男女发病率相同发病没有季节流行倾向血清型III最常见，其次为血清型I Georget-Bouquinet E; Bingen E; Aujard Y; Levy C; Cohen R. Group B streptococcal meningitisclinical, biological and evolutive features in children . Archives De Pdiatrie: Organe Officiel De La Socite Franaise De Pdiatrie. 2008,15(3):126-132,44,统计分析2001-2004年早发型GBS脑膜炎发病率明显下降，迟发型没有明显变化83%为足月儿，早产儿发病高峰期为7天-3月死亡率14%,GBS脑膜炎,45,GBS脑膜炎死亡高危因素早产儿惊厥休克机械通气CSF蛋白细胞分离粒细胞减少,GBS脑膜炎,46,李斯特菌脑膜炎,G+杆菌75%母亲产前有感染表现孕妇感染后通过胎盘或产道感染胎儿或新生儿 对青霉素、氨苄西林及庆大霉素最为敏感,47,疱疹病毒脑炎,两个血清型：HSV-1 及 HSV-2新生儿发病多为HSV-1感染感染途径：宫内5%、围生期85%、新生儿期10%死亡率50%神经系统后遗症发生率70%,48,临床表现分为3个类型局部感染;中枢感