成人ALL-GLPPT演示课件

,成人急淋巴细胞白血病的治疗进展,.,急性淋巴细胞白血病是起源于骨髓和其它淋巴系统的淋巴细胞的恶性病，在其增殖分化过程中发生了基因的改变，导致增殖失控、克隆性扩增而发生。ALL实际上是淋巴细胞在某一分化发育阶段的异常克隆性扩增，所以它是一种异质性疾病，各种亚型的细胞形态学特征、免疫学表型、异常基因表达，以及临床对化疗的反应和预后有较大的差异.约占成人急性白血病的15%25%.,概述,.,Scheme of B-cell differentiation,ANTIGEN,Precursor-B lymphoblast,Naive B cell,Marginal zone &monocytoid B-cell,Plasma cell,Centrocyte,FollicularB-blast,Plasmacytoidlymphocyte,B-immunoblast,Mantle cell,Centroblast,.,Scheme of B-cell differentiation-showing postulated normal counterpart of B-cell neoplasma,ANTIGEN,Precursor-B lymphoblast,Naive B cell,Marginal zone &monocytoid B-cell,Plasma cell,Centrocyte,FollicularB-blast,Plasmacytoidlymphocyte,B-immunoblast,Mantle cell,Centroblast,Precursor BALL/LBL,B-CLL/SLL,LBCL,LPL,Plasmacytomamyeloma,LBCL,Burkitts L,MCL,Marginal zone L,FL,.,NK progenitor,BM,Thy-c,CD4+,CD8+,CD4+,CD8+,T-干细胞,T- LB,LN-P,Thy-m,ANTIGEN,CD4+,CD8+,Blood,N-T,T-IB,Effector-T,T/NK progenitor,NK细胞淋巴瘤,NK样T细胞淋巴瘤,Scheme of T-cell differentiation-showing postulated normal counterpart of B-cell neoplasma,.,儿童ALL的完全缓解（CR）率达90%95%，三分之二患者可望治愈对成人ALL的疗效较差，虽CR亦达到70%90%。5年无病存无病存活率甚低，虽然在国外先进单位可达30%45%，但通常尚不足30%，国内疗效则更差一些反映成人ALL的许多生物学特征与儿童ALL者不同。探讨成人ALL各亚型细胞生化特性和预后因素，组成不同的有效治疗方案，进行个体化治疗，谋求对复发和难治病例的治疗方案，加强有效的“庇护所”防治措施，提高CR率，延长生存期，使病人达“治愈”,治疗现状与挑战,.,.,.,EHA 2004,6,.,.,急性淋巴细胞白血病的预后因素预后因素 预后较好 预后较差白细胞计数（X109/L） 50诊断时的年龄(岁) 3-7 10性别 女 男达缓解的时间（天） 28肝脾及淋巴结肿大 无 肿大纵隔肿大 无 有中枢神经系统白血病 无 有 血红蛋白水平（g/L） 10 100 30血清免疫球蛋白水平 正常 减少FAB形态学分型 L1 L2，L3白血病细胞的免疫表型 早前B细胞 T、B细胞 双表型细胞细胞基因学特征 高二倍体 假二倍体 6q- t(9;22) t(8;14) t(4;11) t(14q+),Whitlock等，1999,.,ALL各亚型及其染色体异常核融合基因的表达,.,Antigen expression during B-cell differentiation,Stem cell Pre-Pre-B Pre-B Immat-B Mat-B Actived-B Plasma Antigen independent Antigen dependentTDTCD19CD10CD20Neoplasma,Precursor B-cell Peripheral B-cell LPL/plasma celllymphoma/leukemia lymphoma myeloma,.,.,.,成人与儿童ALL免疫表型分类的比较 成人 儿童 膜表面标记 （%，n=946） （%，n=1756）B细胞系 早前B-ALL 11 5 HLA-DR+, TdT+, CD19+ 普通ALL 51 65 HLA-DR+, TdT+, CD10+， CD19+ 前B-ALL 10 15 HLA-DR+, TdT+, CD10， 胞浆Ig+ B-ALL 4 3 HLA-DR+, CD10,CD19+, 胞膜Ig+T 细胞系 前T-ALL 7 1 TdT+, 胞浆CD3+, CD7+ T-ALL 17 11 TdT+, 胞浆CD3+, CD1a/2/3+,Hoelzer,1999,.,成人ALL与儿童ALL患者染色体异常的比较染色体异常 成人（%） 儿童（%）超二倍体（51+） 49 1427超二倍体（47-51） 717 616近三/ 四倍体 5 1,Fader,2000,.,PCR检测成人ALL-MDR的分子靶位及与儿童检出率的比较 检出率（%） ALL细胞系 染色体异常 分子靶位 成人 儿童 B-ALL - TCR(DNA) -45 -55 - TCR(DNA) -60 -60 - IgH(DNA) -80 -90 - IgK-Kde(DNA) -50 -35 t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL(RNA) 25-30 4-6 t(4;11)(q21;q23) MLL-AF4(RNA) 5-8 3-5 t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1(RNA) 5 25-30 t(1;19)(q23;p13.3) E2A-PBX1(RNA) 2-3 5-6 t(8;14)(q31;q32) MYC-IgH(DNA) 4-5 1-2 t(5;14)(q31;q32) IL3-IgH1(DNA) 1 1 t(11;19)(q23;p13) MLL-ENL(RNA) 1 1 t(17;19)(q22;p13) E2A-HLF(RNA) 1 1 t(9;11)(p21-22;q23) MLL-AF9(RNA) 1 1,.,T-ALL - TCR(DNA) -70 -50 - TCR(DNA) -85 -90 - IgH(DNA) -5-10 -10-20 - IgK-Kde(DNA) 0 0 - TAL1 deletion(DNA) -10-20 10 t(11;14)(p13;q11) RHOM2- TCR -5-10 -5-10 t(1;14)(p34;q11) TAL1-TCR 20109/L 2.Null（O）或成熟B细胞表型（B-ALL） 3.年龄60岁 4. ph染色体阳性 5.达CR的时间5周最好预后组：无或仅有上列一项者中度预后组：达CR的时间5周，加上列1-4中的任何一项差的预后组：上列1-4项中至少两项者,Clarkson等，1990,.,02/84 03/87 04/89 05/93,B and T lineage B-LineageWBC30000Age35yesCR4wksNull-ALL Pro-B-ALL t(8;22) BCR/ABL t(4;11)/ ALL1-AF4,06/99B-ALLWBC30GCR4WksPro-BALLT(8;22)/BCR/ABLt(4;11)/ALL1/AF4T-ALLWBC100GCR4WksEarly-T,Development of High Risk Feartures in GMALL Studies,.,几种检测MRD方法的比较标 记 方 法 敏感性（细胞） 免疫表型 细胞流式仪（多参数） 10-210-4 荧光显微镜 10-210-4细胞核型分析 染色体分析 10-110-2 荧光原位杂交（FISH） 10-210-4分子标记 Southern印迹法 10-110-2 多聚酶链式反应（PCR） 10-410-2细胞克隆性 克隆性培养 10-4,.,成人的ALL治疗,制定根治性整体治疗策略： 充分评估病人的个体特点，如年龄、白血病 细胞形态学、动力学、免疫表型、染色体和 癌基因异常表达等生物学特征，分析发病时 的高危因素； 合理地综合利用现代化疗、生物学治疗、造 血干细胞移植及强有力的支持措施，发挥各 种治疗杀伤白血病细胞的优势，避免和减少 各种毒副作用，使病人能最终长期生存。,.,成人的整体综合ALL治疗,初诊时对患者的评估和支持治疗 造血细胞生长因子的应用成人ALL的化学治疗 诱导缓解治疗 强化巩固治疗 维持治疗“庇护所”白血病的防治难治与复发成人ALL的治疗特殊难治成人ALL的治疗造血干细胞移植成人ALL的细胞生物学治疗,.,初诊时对患者的评估和支持治疗,前瞻性、随机性的临床对照研究证实G-CSF和GM-CFS对ALL细胞并无刺激生长的作用，在外周血白细胞减少时应用，有许多优点：促进中性粒细胞的恢复，减少化疗后白细胞减少的程度及时间，保证患者能按期接受化疗，顺利完成个体化治疗的整体方案；减少或减轻感染并发症，缩短中性粒细胞减少性发热的时间；减少抗生素的应用，缩短住院日；改善全身状态，提高生活质量。 临床还证实当化疗方案结束时应用HGF，它的优点是有限的，如果与化疗同时应用，可能更有价值。,感染、出血、贫血及代谢紊乱等及时有效治疗,造血细胞生长因子的应用,.,GMALL-German Multicenter Study Grioup for Adult ALLMRC-Medical Research Council in UKCALGB-Cancer and Leukemia Group B-USAMemorial Sloan-Kettering Cancer Center-New YorkALL Verona Study, ItalyMDACC-M.D.Anderson Cancer Center, HoustonFred Hutchinson Caner Research Center, SeattleSFOP-French Pediatric Oncology Society, FranceBFM-Berlin-Frankfurt-Munster German group,Germen,Groups Studing Adult ALL,.,.,GMALL治疗成人ALL的06/99方案示图,.,成人ALL的诱导缓解化学治疗,VP方案 儿童ALL的CR率达80%-90% 成人ALL的CR率仅为36%-67%,VP方案中加任何一种蒽环类药物 成人ALL的CR率提高到70%-85%,VP+左旋门冬酰胺酶（Aase）方案 不加DNR治疗成人ALL的疗效， CR率仅47% 加DNR的CR率83%,标准诱导治疗为DOLP CR率达60%-90%,问题：缓解期短、复发率高、长期存活率低,.,GMALL 01/8005/93 06/99,.,.,GMALL治疗成人ALL的诱导方案(01/81) 药 物 剂 量 时 间（天）前期用药（对具有高白细胞的患者） 长春新碱 2mg，IV 1 泼尼松 20mg，tid，PO 1-7诱导I期 长春新碱 2mg，IV 1，8，15，22 泼尼松 20mg，tid，PO 1-28 柔红霉素 45mg/m2，IV 1，8，15，22 L-门冬酰胺酶 5000U/m2，IV 15-28 甲氨喋呤 15mg，IT 1诱导II期 环磷酰胺 1000mg/m2，IV 29，43，57 阿糖胞苷 75mg/m2，IV 31-34, 38-41 45-48, 52-55 6-巯基嘌呤 60mg/m2，PO 29-57 甲氨喋呤 15mg，IT 31，38，45，52,Hoelzer R,MD.2000,.,GMALL治疗成人ALL的诱导方案(01/81),Hoelzer R,MD.2000,Cases: 384Age: 25 (15-65)CR: 74% 诱导死亡 11%诱导失败: 15%中位缓解: 24月 CCR（10年）: 35%危险因素： 年龄（ 35岁）； 免疫表型:(null-,muture B); WBC(300000/l); 达CR时间：（4wk),.,INTERNATIONAL APLLICATION OF GERMAN MULTICENTER STUDY GROUP FOR ADULT ALL PROTOCALS,Country Center Age(range) No. CR(%) LFS(%),Germany 33 25(15-65) 384 74 35Germany 48 27(5-65) 569 75 39Argentina 18 29(16-67) 145 78 34Austria 1 29(14-81) 61 85 49France 9 31(17-68) 135 96 44Canada 1 31(17-68) 50 82 27Malaysia 1 24(15-69) 74 73 29HongKong 1 37(15-65) 39 87 43,Gokbuget NC,Hoelzer D, 2000,Hemat Oncol Clin Nort Amer 6:1307,.,Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,MA+G-CSF Regimen,Are-C 3.0/m2.d, iv, 3hr, d1-5Mitoxantrone 80mg/m2 ,iv, d3G-CSF 200g/m2.d d7ANC5X109/L,Weiss M, MD, 2001,.,COMPARISON OF HIGH AM WITH TRANDITIONAL 4-DRUG REGIMEN,AM 4-DRUGResults of treatmen (N=37) (N=78),Incidence of CR 84% 67%Deaths during induction 8% 8%Failure with resistant D 8% 25%Time to CR (day) 34 54CR by 5weeks 71% 29%Median survival (months) 20 15Cytogenetic CR in Ph+ALL 100% 45%,Weiss M, MD, 2001,.,HIGH-DOSE ANTHRACYCLINE INDUCTION IN ADULT ALL,( DOLP) 5 年DFS (%) PDNR 175mg/m2 in IR 55% 21mg/m2 .wk in IR 48% 175mg/m2 in IR L-asparaginase was anticipted Steroid dose was reduced HD-AreC was introduced in consolidation 2 cycles in younger than 50 yrs, 1cyc in 50-60yrs, none in over 60yrs CNS radioprophylaxia 2.42.01.8 according to number of HD-AreC cycles,.,HIGH-DOSE ANTHRACYCLINE INDUCTION IN ADULT ALL,EFS 5 年DFS (%) PALLVR589 (60 cases) 62% 0.01ALLVR74 (68 cases) 25%ALLVR589 (Ph-/?) 68% 50%,Leukemia and Lymphoma, Vol.26 Suppl. 1. pp89-97,.,IDA联合CsA在CEM-VBL中的细胞毒性作用接近饱和,100,80,60,40,20,CEM-VBL,CEM-VBL+CsA,CEM,细胞毒性指数（%）,90,Leukemia and Lymphoma, Vol.26 Suppl. 1. pp89-97,.,化疗方案与患者分组,分组:传统方案（OLAP）治疗组 N=148 IVAP方案治疗组 N=173,方案:,Leukemia and Lymphoma, Vol.26 Suppl. 1. pp89-97,.,IVAP与OPAL方案完全缓解率相同,完全缓解率(%),N=173,N=148,P=NS,Leukemia and Lymphoma, Vol.26 Suppl. 1. pp89-97,中位CR时间23天,中位CR时间23天,.,难治率 （%）,N=173,N=148,P=0.033,IVAP方案具有更低的难治（Refractory）率,Leukemia and Lymphoma, Vol.26 Suppl. 1. pp89-97,.,尽早使用G-CSF可以 减少骨髓抑制的时间,减少并发症,善唯达治疗ALL期间使用G-CSF不同时间的骨髓抑制中位天数,ANC0.5 109/l（天）,P50%,其细胞杀伤毒性在90%以上善唯达是一种对临床成人急性淋巴细胞白血病治疗非常有效的药物，诱导缓解率，难治率低 善唯达治疗中出现的骨髓抑制现象，可以通过尽早使用G-CSF缩短骨髓抑制的时间以及减少感染的机会,Leukemia and Lymphoma, Vol.26 Suppl. 1. pp89-97,.,善唯达代谢产物血药浓度可 短期（4天）到达平稳状态,虚线表示的是根据第三天检测到的血药浓度而推测出第一、二天的血药浓度,醇化去甲氧柔红霉素平均血药浓度是善唯达的5-10倍,血药浓度（ng/ml）,首次用药后的时间,100.0,10.0,1.0,0.2,1000.0,0hr,24hr,48hr,72hr,96hr,善唯达,醇化去甲氧柔红霉素,善唯达与醇化去甲氧柔红霉素血药浓度曲线 善唯达12.5mg/m2患者组 (每天1次3天,每3周重复),Cancer Research, Vol 50（20） 6525-6528,.,善唯达代谢产物血药浓度可长期（18天）保持相对平稳,血药浓度（ng/ml）,100.0,10.0,1.0,0.1,0d,6d,12d,18d,首次用药后的时间,善唯达,醇化去甲氧柔红霉素,善唯达与醇化去甲氧柔红霉素血药浓度曲线善唯达10mg/m2患者组 (每周1次,共3周),Cancer Research, Vol 50（20） 6525-6528,.,用药18-30小时后，患者脑脊液中去甲氧柔红霉素/醇的检出率,N=21,善唯达代谢产物可以透过血脑屏障,Cancer Research, Vol 50（20） 6525-6528,患者百分比(%),.,各患者醇化去甲氧柔红霉素在CSF内的浓度,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,15,20,25,30,35,醇化去甲氧柔红霉素浓度（ng/ml）,初次用药后时间（小时）,脑脊液中善唯达代谢产物可达到有效浓度,Cancer Research, Vol 50（20） 6525-6528,抗白血病细胞的有效浓度 0.5-1.0ng/ml,0.5,10.0mg/m2组平均浓度0.51ng/ml,12.5mg/m2组平均浓度0.57ng/ml,.,GIMEMAALL-0288 For adult ALL-Rome, Italy,1988-1994, Blood 2002,99:863-871,PrephesePDN20-60mg/m2d,Induction IVDAsPCy,CR,NR,SalvageHDAraC+Mit+PND,Induction IIV+Mit+Ara-C,IntensificationL+VAMPx3VM26+Ara-C,Maintenance6MP+MTXVCR+PDNpulses,ConsolidationA:Cy+Ara-CB:VDPC:VMitPD:Vm26+Ara-CE:L+VAMP,Maintenance6MP+MTXVCR+PDNpulses,x3,.,GIMEMAALL-0288 For adult ALL-Rome, Italy,1988-1994, Blood 2002,99:863-871,Cases 794 (778eligible) ; Median age 27.5(12-60);Median follow-up 7.3 years;B-ALL 0.73;T-ALL 0.22;+M markers 0.18Ph+ 0.22 (47/216),Response to pre- PDN65%CR 82%Resistant 11%Induction death 7%,Annino L,et al,.,GIMEMAALL-0288 For adult ALL-Rome, Italy,1988-1994, Blood 2002,99:863-871,Significant factor for predicting OS,DFS,and CCR Risk ratio PSurvival Age 1.018 0.0001 PDNresp 1.632 0.0001CCR WBC 1.000 0.0007 PDNresp 1.495 0.0044DFS Age 1.009 0.0343 WBC 1.000 0.0029 PDNresp 1.491 0.0028,.,HYPER-CVAD REGIMEN IN ADULT ALL,Hyperfractionated CP,VCR,DNR and DXM-MDACC,强化治疗方案 Hyper-CVAD方案（1，3，5，7周期的用药）： （）环磷酰胺,300mg/m2 IV（ 3h ），1/12h,d1-3， （）美司钠(Mesna),300mg/m2 IV（与CTX同时给药，并 持续 9h）， （）长春新碱,2mg IV,d1,d4， （）阿霉素,50mg/m2 IV,d4， （）地塞米松(Dex),40mg/d, d1-4,d11-14。 MTX/HIDAC(高剂量Are-C)(，周期的用药)： （）氨甲喋呤,200mg/m2 ，IV（ 2h ），随后800mg/m2 ， IV（ 24h ），d1， （）亚叶酸(CF),15mg 1/6h x 8次，在MTX注射完后24小 时内应用， （）阿糖胞嘧啶(Ara-C),3g/m2 ，IV（ 2h ），1/12h,d2-3， （）甲基强的松龙,50mg ，IV 2/d，d1-3。,.,中枢神经系统的预防治：（）氨甲喋呤，12mg， IT，每疗程d2，（）阿糖胞嘧啶，100mg， IT, 每疗程d8，（）对中枢神经系统疾病的高危患者应用髓内注射16次， 对低危患者次，一般患者接受治疗次。抗生素的防治：（）环丙沙星, 口服 500mg,1/d, 或左氟沙星, 口服500mg,1/d，（）氟康唑， 口服200mg,1/d，（）无环鸟苷,口服200mg,2/d,或伐昔洛韦,口服500mg,1/d。,HYPER-CVAD REGIMEN IN ADULT ALL,Hyperfractionated CP,VCR,DNR and DXM-MDACC,.,药物剂量的调整：（）如血清总胆红素2mg/dl，VCR减少至1mg,（）如血清总胆红素为2-3mg/dl, 阿霉素剂量减少25%,如果为 3-4mg/dl,剂量减 少50%,如总胆红素大于4mg/dl,剂量减少75%,（）如肌酐在1.5-2.0mg/dl之间，MTX剂量减少20%,如大于2.0mg/dl, MTX剂量减少50%,（）HIDAC在如下任一种情况下减少至1g/m2：60岁以上的老年患者； 血肌酐2mg/100ml；输注MTX后血液浓度20umol/L;（）在MTX/HIDAC疗程（第4,6,8周期）中，如发生反复严重的毒性反 应，则要将药物剂量减少25%至33%，其中MTX减少为750mg/m2,然后 为500mg/m2；最后减少至250mg/m2；HIDAC减少为2g/m2，然后为 1.5g/m2；最后至1g/m2。,HYPER-CVAD REGIMEN IN ADULT ALL,Hyperfractionated CP,VCR,DNR and DXM-MDACC,.,、维持治疗 POMP方案治疗： （）6-巯嘌呤(6-MP),50mg 口服（空腹），3/d; （）氨甲喋呤(MTX),20mg/m2 口服,1/周; （）长春新碱(VCR),2mg IV,1/月； （）强的松(Pred)，200mg/d, 5/月，首次与VCR联合应用； 按照肿瘤细胞免疫表型几何行维持治疗： Ph染色体阳性ALL 成熟B-ALL 其它ALL 异基因造血干细胞 不维持治疗 POMP维持2年 移植或IFN+Are-C 维持2年,HYPER-CVAD REGIMEN IN ADULT ALL,Hyperfractionated CP,VCR,DNR and DXM-MDACC,.,HYPER-CVAD REGIMEN IN ADULT ALL,Hyperfractionated CP,VCR,DNR and DXM-MDACC,204例的结果（中位随访40，4-83月）CR 185（91%）例； 7（3%）耐药； 12（6%）例TRD达CR中位21天； 151（81%）例一疗程CR；34（18%）例二疗程后CR；死亡原因：霉菌感染4例，细菌感染8例，出血3例；96（47%）例存活，其中41%CCR1；5年存活率39%，中位存活35月。118例接受POMP维持治疗： 60例口服POMP； 58例静脉POMP；3年CR率 52% 63%3年存活率 70% 62%,.,HYPER-CVAD REGIMEN IN ADULT ALL,Hyperfractionated CP,VCR,DNR and DXM-MDACC,ALL亚型结果：24例T-ALL 全部CR，5年CR47%，5年存活43%；29/32（91%）例Ph+ALL达CR，5年存活7%；,进一步的改进：对60岁老年患者提供LAFR；诱导方案中加大蒽环类药物剂量成熟B-ALL加用美罗华（Rituximab);对Ph+ALL加用格列卫（STI571）；加IT（6次，1200cGy)放置CNL加用CAMPATH-1H,.,UKALL 12/ECOG E2993 Trial (Durrant IJ,et al 2000),.,成人ALL中约20%Pht（9;22）(q34;q11)染色体阳性。 90%儿童ALL表达p190蛋白，而25%-50%的成人ALL和几乎所有CML则表达p210 蛋白。 Ph+的成人ALL预后甚差。用常规化疗诱导的CR率约80%-80%，CR期1年，长期存活者10%，如果同时有其他染色体异常者则预后更差。 Hyper-CVAD）治疗,其CR率和CR期有所改善，长期存活也分别为43和29月. 靶向治疗（STI 571) 有条件者应作造血干细胞移植，他可是这类患者的无病存活达50%或以上。,Ph染色体阳性ALL的治疗,.,.,.,.,伯基特ALL约占成人ALL的5%;临床上除了特征性的形态学外，细胞膜表达sIg，常伴髓系标记,具有t(8;14)(q24;q32)染色体易位，CNS易受累，易早期复发，预后不好。 常规DOLP或MTX鞘内注射的CR率约30%-50%。采用强的联合诱导化疗、巩固治疗及早期CNS的治疗，特别是大剂量MTX和CY的应用，使儿童ALL-L3的疗效有了明显改善，将这些方案应用到成人ALL的治疗已取得初步的效果，使CR率达60%-80%以上，4年的存活率达50%以上。,伯基特(Burkitts)ALL（ALL-L3）的治疗,.,作者 病例数 中位年龄 诱导治疗 后续治疗 CR（%）LFS（%）SFOP 17 C,V,P,Ad V,P 76 58 HdM 3-8g HdM 8g HdC 0.5-1g HdAc 3gMDACC 13 V,Ad,Dx HdM 1g 85 46 HdC 1.8g HdAc 3gGMALL 24 33 C,Ac,VM,P C,Ad,P 63 50 IdM 0.5g IdM 0.5g 35 36 V,Ifo,VM,Ac, V,C,Ad, 74 71 Dx,HdM 1.5g Dx,HdM1.5gCALGB 24 45