卵巢储备功能评估及卵巢储备功能减退的助孕策略 - 副本

卵巢储备功能评估及卵巢储备功能减退的助孕策略女性 35 岁以后生育能力开始明显下降，38 岁以后呈现急剧下降趋势，随着 2 胎政策的开放，许多高龄女性要求生育，对这部分人卵巢储备功能评估相当重要。目前临床依据的预测卵巢储备功能的指标包括：年龄、抗苗勒氏管激素（anti-Mullerian hormone，AMH ） 、月经周期第 23 天基础性激素、基础窦卵泡数（Antral follicle count，AFC） 、抑制素-B （INH-B） 、超声测量卵巢体积等。临床常用的指标抗苗勒氏管激素（AMH） 、月经周期第 23 天基础性激素、基础窦卵泡数（AFC） 。根据 2013 年欧洲人类辅助生殖协会的数据，AMH 及 AFC 是与卵巢储备功能相关性最强的独立预测因素。卵巢储备功能评估1 基础性激素要求在月经周期第 2 3 天，且采血前至少一月未使用激素类药物（药物治疗后复查不受此限制） 。FSH10mIU/mL，提示可能为卵巢功能衰退的隐匿期，我们称之为第二阶段，可以有临床症状（我们常称为：精不足即精力下降、记忆力下降、易失眠或眠差、皮肤可变差。 ） 。FSH升高比 LH 要早几年出现，甚至早 10 年。原因可能是当卵巢功能衰退时，抑制素的分泌减少，解除了其对 FSH 的抑制，使 FSH 水平升高更显著，导致 FSH/LH 比值上升。因此卵巢储备能力降低时可首先表现为 FSH/LH 比值升高，FSH/LH3 可作为评价卵巢储备减退(DOR) 的指标，俞瑾教授认为 FSH/LH2 即可诊断 DOR。其实 FSH 水平并不稳定，当卵巢功能开始衰退时，FSH 水平在短时间内上升，会加速残存卵泡的发育，从而增加 E2 水平，反馈抑制了 FSH 的分泌，从而出现暂时性的上升后又有所降低。早卵泡期 E2 为 25-50pg/ml,E280pg/ml 可作为评价卵巢储备降低的指标，E2100pg/ml 卵巢储备更差。2 抗苗勒氏管激素（AMH）主要由窦前卵泡（初级、次级卵泡）和窦状卵泡的颗粒细胞分泌，已确定是卵泡和卵巢老化的敏感指标，在最后一次月经前 5 年就开始下降。血清 AMH 水平具有一定的稳定性，不随月经周期而波动，可在月经任何一天采血，能反映始基卵泡发育成窦状卵泡的水平，是目前评估卵泡总体数量（包括静息卵泡）的唯一潜在标志。通过血清 AMH 水平能够初步判断卵巢内是否存留卵泡，是早期准确反映卵巢储备功能的理想指标，AMH 正常值是 2-6.5ng/ml，AMH12 预示卵巢高反应，OHSS 发生率较高。但需注意不同周期会有差别，并受B 超机性能和医生主观判断的影响。卵巢功能的判断不能仅靠 AMH 或 AFC，需要多指标、多个性周期，以及不同性周期时间点等综合判断。结合 FSH、雄激素、雌激素以及孕、雄、雌激素之间的协调性，卵巢和性轴激素之间的协调性，卵巢容积等影像特征，窦卵泡数等综合判断，才更能利于正确或准确判断。卵巢储备功能减退的助孕策略1 生活调理健康心态、均衡饮食、规律作息、适量运动、控制体重、适量补充钙剂和维生素 D，避免接触有害物质。2 辅助用药辅酶 Q10脂溶性物质，与线粒体代谢和氧化磷酸化相关，是人类不可缺少的重要元素之一。辅酶 Q10 的最主要作用是抗氧化（俗称 “抗衰老”） ，其抗氧化能力是维生素 E 的 40 倍。研究表明，随年龄而增加的氧自由基导致卵子质量下降，非整倍体上升，高龄妇女卵子中功能完整的线粒体减少，ATP 含量降低，而胚胎中当 ATP 含量 2pmol时，受精卵才能着床和继续发育。所以在高龄人群中可以补充辅酶Q10（100300mg/天）来提高卵子的质量，改善妊娠结局。脱氢表雄酮 DHEA脱氢表雄酮 (DHEA) 本身雄激素活性较低, 在体内可转化为活性较高的雄激素。研究证实，对高龄及卵巢功能减退患者，添加 DHEA 六周以上可增加卵巢内窦前卵泡与窦卵泡的数量。提高卵巢反应性, 增加获卵数, 改善卵子及胚胎质量, 提高临床妊娠率。生长激素据报导，IVF 促排卵中高龄卵巢功能减退及卵巢低反应患者辅助生长激素（GH）的应用，可以通过增加人卵母细胞 GH 受体表达，提高功能性线粒体数量和活性，从而改善卵母细胞质量，提高妊娠率和活产率。是目前唯一有循证证据的“抗衰老”药物。生长激素中医药调理研究发现补肾中药可改善卵巢功能、调节女性内分泌激素的水平，促进卵泡发育、提高卵子质量，有利于排卵。常用的中药有坤泰胶囊、滋肾育胎丸、麒麟丸等。3 人工周期针对卵泡发育异常者可改善卵巢功能、促进卵泡发育。雌激素的补充可解除残留卵泡的抑制状态使 FSH、LH 下降，衰退卵巢内残留卵泡FSH 受体的功能复苏，回复排卵。4 促排卵治疗及辅助生殖治疗促排卵治疗（1 ）抗雌激素类 CCCC 对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用，首先拮抗占优势，通过竞争性占据下丘脑雌激素受体，干扰内源性雌激素的负反馈，促使黄体生成激素(LH)与促卵泡生成激素(FSH) 的分泌增加，刺激卵泡生长，卵泡成熟后，雌激素的释放量增加，通过正反馈激发排卵前 Gn 的释放达峰值，于是排卵。（2 ）芳香化酶抑制剂 来曲唑(LE)LE 促排卵机制目前尚不十分明确，推测可能分为以下 2 个方面：阻断雌激素的产生，降低机体雌激素水平，可解除雌激素对下丘脑 垂体性腺轴的负反馈抑制作用，导致 Gn 的分泌增加而促进卵泡发育；在卵巢水平阻断雄激素转化为雌激素，导敛雄激素存卵泡内积聚，从而增强 FSH 受体的表达并促使卵泡发育。同时，卵泡内雄激素的蓄积可刺激胰岛素村生长因子-I(IGF-I)及其它自分泌和旁分泌因子的表达增多，在外周水平通过 IGF-I 系统提高卵巢对激素的反应性。（3 ） Gn 类Gn 类药物分为 2 大类：天然 Gn 和基因重组 Gn。天然 Gn 包括从绝经妇女尿中提取的的 Gn，如人绝经促性腺激素(hMG)、尿源件人卵泡刺激素(uFSH)；从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素(uhCG)，基因重组 Gn 包括重组 FSH(rFSH)、重组促黄体生成素(rLH)和重组hCG(rhCG)。LH 主要药理作用为与卵泡膜细胞膜上 LHhCG 受体结合，刺激其分泌雄激素，为颗粒细胞合成雌激素提供底物，以支持FSH 诱导的卵泡发育；在卵泡发育末期，高水平的 LH 启动黄体形成并且排卵。FSH 可促进性腺功能障碍 (卵巢功能衰竭除外)妇女卵巢卵泡的生长，并可用于 ART 促使多个卵泡发育。（4 ）促性腺激素释放激素类似物GnRH-a：GnRH-a 与 GnRH 受体结合形成激素受体复合物，刺激垂体 Gn 急剧释放(flare up)，在首次给药的 12h 内血清 FSH 浓度上升 5 倍，LH 上升 10 倍，E2 上升 4 倍。若 GnRH-a 持续使用，则垂体细胞表面可结合的 GnRH 受体减少，对进一步 GnRH-a 刺激不敏感，即所谓降调节作用(down regulation)，使 FSH、LH 分泌处于低水平，卵泡发育停滞，性激素水平下降，用药 714d 达到药物性乖体 -卵巢去势，由此作为临床应用的基础。停药后垂体功能会完全恢复，具有正常月经周期的妇女停药后卵巢功能的恢复约需 6 周。GnRH-a 有短效制剂和长效制剂，短效制剂为每日使用，而长效制有 1、3 、4、6 和 12 个月使用 1 次之分。GnRH-A：GnRH-A 与垂体 GnRH 受体竞争性结合，抑制垂体 Gn 的释放，起效快、作用时间短，停药后垂体功能即迅速恢复，抑制作用为剂量依赖性，发挥线性药代动力学。在低反应患者中，GnRH-A 和 GnRH-a 长方案对于 IVF 的临床结局无显著性差异。辅助生殖治疗对 DOR 的辅助生殖治疗主要有常规 IVF、ICSI、PG