NIPA温敏型水凝胶的药物缓释性能研究【说明书论文毕业】
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NIPA温敏型水凝胶的药物缓释性能研究【说明书论文毕业】,nipa,温敏型水,凝胶,药物,性能,机能,研究,钻研,说明书,仿单,论文,毕业
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目 录摘 要.Abstract.1 绪 论.11.1 温敏型水凝胶的简介.11.2 凝胶的药物缓释研究进展.11.3 NIPA 温敏型水凝胶的应用与研究进展.31.4 本课题研究内容及目的.42 HEMA-NIPA 水凝胶的合成与表征.52.1 实验部分.52.2 结果与分析.62.3 本章小结.73 NIPA 温敏型水凝胶的药物缓释性能研究.83.1 药物缓释.8 3.2 实验部分.103.3 结果与分析.103.4 本章小结.114 结 论.12参考文献.13致 谢.14NIPA 温敏型水凝胶的药物缓释性能研究摘 要N-异丙基丙烯酰胺(NIPA)具有温度敏感的特点，因此在生物医用领域具有广泛的应用前景。本论文以 N-异丙基丙烯酰胺（NIPA）和甲基丙烯酸 -羟乙酯（HEMA）为原料单体，以偶氮二异丁腈（AIBN）为引发剂，通过自由基聚合反应成功制备了 NIPA 温敏型水凝胶，利用红外、扫描电镜对其进行了定性分析。在此基础上研究了左氧氟沙星在该水凝胶中药物缓释的性能。关键词：水凝胶；药物缓释；N-异丙基丙烯酰胺；左氧氟沙星Study on drug sustained release ofN-isopropylacrylamide temperature sensitivehydrogelAbstractN-isopropylacrylamide has the characteristics of temperature sensitive, so in the biomedical field has broad application prospects. In this paper, NIPA temperature sensitive hydrogel were synthesized by copolymerization of the raw material with N-isopropylacrylamide and 2-Hydroxyethyl methacrylate and the initiator with employ 2,2-azobis(isobutyronitrile), was successfully prepared by using free radical polymerization method. Then we did characterization analysis for NIPA temperature sensitive hydrogel with infrared and scanning electron microscope. On the basis of this study, the drug release properties of levofloxacin in the hydrogel were studied.Key words:Hydrogels; Drug release; N-isopropylacrylamide; Levofloxacin01 绪 论1.1 温敏型水凝胶的简介一般情况下，将那种体积会随着温度的变化而变化的高分子水凝胶称之为温敏型水凝胶。由于温度变化（刺激）不仅存在于自然条件下，并且很容易通过人工达到，因此温敏型水凝胶是最重要的、研究最为广泛的一种智能水凝胶。随着温度的改变，水凝胶的溶胀度和透光率发生变化：在很小的温度变化范围内，溶胀度可能有几十倍的变化甚至有可能出现不连续突变的状况，或者水凝胶透光率发生突变（出现透明-不透明的转换）的情况，都可以定义为发生相变行为。温敏型水凝胶存在一定的亲/疏水基团或分子链间氢键作用，这些会受到温度变化的影响，因而水凝胶的结构会发生改变，即发生相变行为，此时的温度称为相变温度。温敏型水凝胶对温度变化的响应通常有两种：正向温度响应水凝胶和逆向温度响应水凝胶。目前为止, 被研究的最多的一类具有温度敏感性质的水凝胶是具有热缩性质的 N-异丙基丙烯酰胺(NIPA)系水凝胶。1984 年，Hirokawa 等人 1发现聚 N-异丙基丙烯酰胺(PNIPA)水凝胶具有温度敏感的特点，人们对于研究 NIPA 系的水凝胶有非常浓厚的兴趣。聚 N-异丙基丙烯酰胺(PNIPA)水凝胶的低临界溶解温度 (LCST)在 33.2左右，比较接近于人的体温,在药物缓释、物料分离、酶的固定以及生物医学材料等方面有广泛的的研究与应用。Tanaka 2及 Ilman3等人从热力学角度对温敏型水凝胶的体积相转变行为进行了全面的研究, 将诱导水凝胶体系相转变的分子间相互作用分为 4 类:疏水作用、范德华力、氢键以及离子间作用力, 并探讨了离子化对这些作用力的影响效果。 Tanaka 等通过测定聚合物链的持续长度 b 和有效半径 a 的比(代表聚合物链的刚性)和敏感性之间的关系, 提出以半经验参数 s 作为依据判断其有无敏感性。实际上 ,自 NIPA 系水温敏凝胶出现以来,其温敏机理还未得到完善的解释,这一领域尚待深入探索 4。1.2 水凝胶的药物缓释研究进展1.2.1 药物缓释 药物缓释是指用某种材料包埋药物或其他生物活性剂，使药物长期且有效的释放，或者延长药物在体内的循环时间，还可以使药物响应刺激信号后释放。这一技术最先在农业领域，主要应用于化肥、农药物（如多肽）之类的释放，80 年代人们开始致力于对药物缓释控制机制的研究，90 年代转向智能控制药物释放的研究。20 世纪 60 年代慢慢发展到医学领域，70 年代中期拓展到分子药制缓释方面。受到高度发展的高分子科学和现代化医学的影响，药物缓释在医学方面的研究应用逐渐受到重视，已然成为了现如今医学高分子的研究内容中最为热门的一块 5。药物缓释的目的是提高治疗效果的同时，减少由于过多或过少服用药物而引起的副作用。另外，通过控制释放的药物还可将人体内药物的浓度维持在一个适宜的范围内，1减少病人服药次数的同时达到最佳的治疗效果。关于药物缓释的研究目前主要集中在如何使药物可以在人体内释放的缓慢而恒速，以便药物更长时间的产生作用，并减少病人服药的次数，使血药浓度稳定在一个最佳范围内 6。在药物使用的合理化上，药物缓释技术已经取得了显著的成果，如今已不仅限于改善多数药物的治疗效果，还能使一些有副作用的药物有更好的治疗效果以及安全性。经过不断的努力，药物缓释在方法和剂型上都有了极大的进展。高分子药物缓释体系，就是采用天然的或是合成的高分子化合物作为药物的载体，制成一定的剂型，然后放到需要释放的环境中，再控制药物按照事先设计好的剂量，在特定的时间内，以某种特定的速度，缓慢而持续的释放到指定的环境中，以便达到对疾病最好的治疗效果 7。1.2.2 药物缓释的优点药物缓释有以下几个优点 5：（1）被释放到环境中药物的浓度波动较小。常规方法给药后，环境中药物的浓度快速上升到最大值，随后由于排泄、代谢及降解等，快速下降，难以把环境中药物的浓度控制在有效浓度的最小和最大的安全浓度之间。（2）尽量让药物在病源附近释放，提高药物治疗疾病的效果，减少可能会出现的副作用，避免出现全身性的副作用。（3）药物利用率最大化，按常规方法释放的药物的利用率仅有 40%60%，而经过控制的药物释放可以较长时间将环境中药物控制在治疗效果的浓度范围内，使药物治疗的效率达到 80%90%。（4）减少病人服药的次数，这样就不会存在因为多次服药而使体内药物的浓度变得很高或是因为忘记吃药而产生的问题，给服药者带来了极大地便利。（5）用现有的、已知的药物制成控制释放的药物，可以较方便的改善其性能，提高其治疗效果，为药物的进一步发展提供更好的前景。1.2.3 药物缓释载体药物的治疗效果和毒副作用是缓释研究需要考虑的十分重要的两个问题，近几年来，逐渐的人们意识到，在人体内药物长时间以较高的浓度的释放容易降低人体的敏感性，而且细菌很容易产生耐药性而使释放的药物失去作用。药物载体是因为药物学、生物材料科学和临床医学而新兴发展的给药材料，在得到了药学、材料学等相关学科的推动后有了极快的发展。这一技术的关键在于载体材料的选择，例如用纳米材料包裹药物而形成的载药纳米粒（或纳米囊），可以保护药物在到达病灶部位前不被胃酸、酶之类的侵蚀或降解，并且药物的释放速度还受载体材料的生物降解速度的影响。因此通过对载体材料的结构及性能的改变来改变缓释药物的理化性质，从而可以更好的调节药物缓释的速度及时间，真正意义上做到对药物进行控制释放。2药物缓释根据给药部位和给药方式可分为口服型、植入型、透皮吸收型以及宫腔给药等；根据给药的释放机制可分为扩散控制型释药机制、溶蚀释药机制、溶胀控制型释药机制、渗透释药机制、离子交换型释药机制以及 pH 梯度释药机制。1.2.4 水凝胶药物缓释载体的特点水凝胶是一种不能溶于水但可以吸收大量水分的高分子材料，是一种柔软的、橡胶状的物质，物理化学性质类似活组织 8。由于其良好的生物相容性以及无毒性，所以是作为给药生物材料的最好选择。用于控制给药的水凝胶具有亲水性、生物相容性、多效性以及多用途性等特点。在现有的给药技术条件下，水凝胶因为其独特性而具有不可替代的作用，在药物输送中的应用也得到了极大地关注。水凝胶极易通过调节而变成高度多空的结构，这种结构可以通过凝胶基质的交联密度以及其在水环境中的溶胀亲和力来进行调控。水凝胶良好的生物相容性主要是通过高水分含量以及其与天然细胞外基质相类似的理化性质体现，后者包括成分（特别是以碳水化合物为基材的水凝胶的情况下）和机械性能两方面。水凝胶相对易变形，容易契合它们所应用的表面形状。尽管水凝胶有很多好处，但也有一些局限性。例如其拉伸强度比较低低，限制了其在承重方面的发展，且容易导致过早地从目标位点溶解或流失。更重要的是，水凝胶的给药性质（特别是输送疏水性药物的情况下）导致了可以负载到水凝胶上的药物的数量及均匀性可能会受到影响。怎样更易于应用也是个问题，虽然一些水凝胶可以被注射，但是很多都不具备这种能力，需要通过手术来植入。这些缺陷在很大程度上限制了水凝胶进行药物输送的临床应用。1.3 NIPA 温敏型水凝胶的研究进展与药物缓释1.3.1 NIPA 温敏型水凝胶的研究进展NIPA 系水凝胶作为一种新型温敏型材料,近年来取得了巨大的研究进展,且日益受到人们的关注 9。目前,除了部分在凝胶响应机制的理论解释及实验验证的研究之外,大部分的研究是通过 NIPA 与其它单体进行共聚、改性, 进一步获得多重敏感的水凝胶,以实现在各个领域中的应用 10。多数研究者 11认为 NIPA 系水凝胶的温敏性与其分子结构中的疏水性的异丙基和亲水性的酰胺基有关。在这个体系中存在着水分子与高分子链二者之间的氢键以及高分子链之间的氢键。当所在环境的温度比水凝胶的低临界溶解温度(LCST)还要低的时候,两种氢键相互之间协调，围绕水凝胶内部的疏水性基团形成一个相对稳定的水合结构。温度的升高会破坏这一水合结构,这时疏水性的基团之间的作用占据主要位置,使得水凝胶体系中的束缚水变成了自由的水分子向外不断扩散开来,进而使水凝胶内部发生相分离,微观结构塌陷,最终导致体积剧烈的收缩 12。NIPA 系温敏型水凝胶现有的缺陷基本有两点 :响3应速率慢和机械强度差。这些缺陷极大的影响了其实际应用。所以近些年来,这一领域的研究主要集中在改善 NIPA 系水凝胶响应速率和机械强度上 13。随着对温敏性材料不断深入的研究,各种各样的自我感知、自我调节的机制会愈来愈多并服务于人类 10。1.3.2 NIPA 温敏型水凝胶的药物缓释研究NIPA 系水凝胶的 LCST 接近于体温，是目前为止研究最广泛的温敏型水凝胶。近年来,NIPA 系水凝胶在药物缓释方面已有许多研究报道 14,15。 利用 NIPA 系温敏型水凝胶对药物进行缓释主要有两种模式:(1)当外界温度低于LCST 时,水凝胶溶胀并吸附药物,当外界温度高于 LCST 时,药物随水凝胶的收缩而快速释放。(2)开- 关 0 模式。在 NIPA 系水凝胶中引入疏水组分，当环境温度高于 LCST 时，水凝胶表面形成薄而致密的皮层，阻止凝胶内部的水和药物向外释放，此时水凝胶处/关0 的状态；当环境温度低于 LCST 时，皮层溶胀消失，水凝胶处/开 0 的状态，内部的药物以自由扩散的方式向外快速释放，此即药物控制的/开-关 0 模式。第一种模式存在的缺点是当水凝胶处于溶胀状态时，包含在内部的药物也会向外扩散，而升温后水凝胶迅速收缩药物又释放太快，不能达到所希望的控释要求。因而这种释药模式已基本被第二种模式替代 4。1.4 本课题研究内容及目的由于具有体积随温度的变化发生不连续相转变的性质，聚 N-异丙基丙烯酞胺（PNIPAm）的制备及在可释放药物组分的研究等方面的应用已经成为当前的研究热点之一。本文以甲基丙烯酸 -羟乙酯（HEMA）、温敏性的 N-异丙基丙烯酰胺（NIPA）为原料，使用偶氮二异丁腈（AIBN）作为引发剂来制备水凝胶，并研究其药物缓释性能。42 HEMA-NIPA 水凝胶的合成与表征2.1 实验部分2.1.1 试剂表 2.1.1 实验药品一览表试剂名称 等级 生产厂家甲基丙烯酸 -羟乙酯(HEMA) 分析纯 上海永正化工有限公司N-异丙基丙烯酰胺（NIPA） 分析纯 上海化学试剂公司偶氮二异丁腈（AIBN） 分析纯 国药集团化学试剂有限公司2.1.2 仪器设备表 2.1.2 实验仪器一览表实验仪器名称 仪器型号 生产厂家电子分析天平 FA2204C 常州杰博森仪器有限公司超声波清洗机 HN1006 广州市华南超声波设备有限公司电热鼓风干燥箱 HN101-1 上海苏进仪器设备厂电热真空干燥箱 ZKXFB-2 上海树立仪器仪表有限公司冷冻干燥机 FD-1A-50 北京博医康实验仪器有限公司傅立叶变换红外光谱仪 NicoletiS10 美国赛默飞HITACH 场发射扫描电镜 SU8010 日立专利2.1.3 实验步骤取 0.3gHEMA、0g 或 0.3gNIPA、0.2706g 蒸馏水和 0.0063g 引发剂 AIBN 混于离心管，置于超声波中振荡，直至溶液澄清。同时，在塑性聚氨酯弹性体橡胶（TPU）膜上刻出一定大小圆形的孔，然后在 TPU膜的一侧均匀的涂抹上凡士林使膜紧紧地贴在干燥好的载玻片上，最终制成一个简易的反应用的模具。用移液枪吸取一定量的溶液，滴入之前做好的反应模具上的小孔中，然后在盖上一片载玻片使其密封，将做好的凝胶放到温度为 60烘箱中烘干 2.5 小时，使其能完全固化成膜。5成品如图 2.1 所示，其中图 a 为 PHEMA 水凝胶，图 b 是 PHEM-co-NIPA 水凝胶。 图 2.1 水凝胶成品a：PHEMA 水凝胶；b：PHEMA-co-NIPA 水凝胶2.2 结果与分析2.2.1 水凝胶红外光谱研究图 2.2.1 HEMA-NIPA 水凝胶红外图谱a：PHEMA 红外图谱；b：PHEMA-co-NIPA 红外图谱图 2.2.1 是 PHEMA、PHEMA-co-NIPA 水凝胶的红外光谱图，a 图中 3435cm-1 处为羟基中的 O-H 伸缩振动,2951cm -1 处为-CH 3、-CH 2
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