双乳液法制备功能化的环糊精纳米粒子【说明书论文毕业】
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双乳液法制备功能化的环糊精纳米粒子【说明书论文毕业】,乳液,法制,功能,环糊精,纳米,粒子,说明书,仿单,论文,毕业
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目 录摘 要 .IIIAbstract .IV1 绪 论 .11.1 聚合物纳米粒子的简介 .11.2 聚合物纳米粒子的制备方法 .11.2.1 乳化溶剂挥发法 .11.2.2 溶剂扩散法 .21.2.3 盐析法 .21.2.4 单体聚合法 .21.3 基于环糊精的智能响应型聚合物纳米粒子 .21.4 本论文研究思路和主要内容 .42 双乳液法制备功能化环糊精纳米粒子 .52.1 前言 .52.2 实验部分 .52.2.1 实验试剂及仪器 .52.2.2 双乳液法制备功能化环糊精纳米粒子 .62.2.3 纳米粒子的表征 .72.2.4 体外药物释放 .72.3 实验结果与讨论 .82.3.1 PVA 浓度对纳米粒子的影响 .82.3.2 水油比对纳米粒子的影响 .92.4 本章小结 .113 纳米凝胶/环糊精纳米复合粒子的制备 .133.1 前言 .133.2 实验部分 .133.2.1 实验试剂与仪器 .133.2.2 纳米凝胶/环糊精纳米复合粒子的制备 .14I3.2.3 纳米粒子的表征 .143.3 实验结果与讨论 .153.4 本章小结 .18参考文献 .20致 谢 .22II双乳液法制备功能化的环糊精纳米粒子摘 要环糊精因其特殊结构和低免疫原性，在生物医用方面极具吸引力。pH 敏感的环糊精衍生物除了具有环糊精本身固有的特点，还能响应于 pH，在酸性条件下溶解，碱性条件下沉淀。这对于药物定向释放具有十分重要的意义。本文旨在利用 pH 敏感的环糊精制备具有不同结构与功能的纳米粒子。首先，利用双乳液法制备包裹生物大分子的环糊精纳米粒子，通过制备条件如两层乳液不同的水油比、乳化剂的浓度、环糊精的浓度等来调节纳米粒子的结构与性能，并通过 BCA 方法测定了蛋白质分子在环糊精内的包封率，探索了生物大分子的释放行为。其次，通过原位自由基聚合制备了纳米凝胶复合纳米粒子，以期在生物医用领域得到更广泛的应用。关键词：功能化环糊精；纳米粒子；双乳液法；纳米凝胶IIIPreparation of functionalized cyclodextrin nanoparticlesby double emulsion methodAbstractThe biomedical applications of cyclodextrins are extremely attractive due to their low toxicity and low immunogenicity. Except for the natural properties, pH-responsive cyclodextrins derivatives are pH-sensitive, which will degrade in the acid solution but exist in the solution when the pH is over 5. It is seriously important for drug release in the particular situation.This article aims to introduce the preparation of functionalized cyclodextrin nanoparticles of different structures and functions by double emulsion method in the use of pH-sensitive cyclodextrins. First of all, using the pH-sensitive cyclodextrin to make out nanoparticles including biomacromolecule. The preparation conditions such as two layers of different emulsion of water oil ratio, the concentration of the emulsifier,etc.affect the structure and properties of nanoparticles. As is also with the protein molecules package entrapment efficiency. Then, exploring the release behavior of biological macromolecules by the BCA method. Lastly, preparing composite nanoparticles by in situ free radical polymerization to get more extensive application in biomedical field.Key words: functionalized cyclodextrin; nanoparticles; double emulsion method; nanogel01 绪 论1.1 聚合物纳米粒子的简介纳米技术 1是近年来出现的一门新兴技术，是研究结构尺寸在 1100nm 范围内的物质的运动规律和性质的科学技术。纳米材料有很多独特的性能，比如小尺寸效应、宏观量子隧道效应及表面和界面效应等，受到人们的广泛关注。纳米粒子是纳米技术在生物医用领域的应用，是纳米科学技术领域的一个重要的研究方向。纳米粒子包括微粒、纳米球、脂质体、纳米囊等。根据制备纳米粒子所用的材料的来源，可以将纳米粒子分为聚合物纳米粒子、无机纳米粒子和生物活性结构纳米粒子等 2。其中，聚合物纳米粒子是研究最广泛的一类纳米粒子,尺寸通常为 101000 nm。根据相关研究，目前为止，用于药物传输的纳米材料主要是以聚合物为主体。药物既可以通过物理包埋，又可以通过化学键接的方式结合到聚合物纳米粒子中 3。聚合物可以使天然高分子和合成高分子，用于制备纳米粒子的聚合物也是如此。一些可生物降解的合成高分子材料因具有良好的生物相容性而被广泛使用。可生物降解高分子材料制备成纳米粒子可以携带多种治疗药物,包括亲水性药物、亲脂性药物、生物大分子等,还可能作为疾病治疗的药物载体，靶向传输药物到病灶处 4。药物在体内能够持续稳定释放,并且载体可生物降解，所以不会在体内蓄积。与普通制剂相比，用于药物传递的聚合物纳米粒子 5有以下优点：（1）尺寸小，有利于将药物带入细胞内，提高药效；（2）聚合物的分子量较大，因而用聚合物作为药物载体时可以延长其在病灶部位的停留时间。药物包封在聚合物内部，还起到了保护作用，防止药物被提前代谢；（3）聚合物可以进行表面修饰，从而具备靶向性或刺激响应性，能够达到靶向治疗和控制释放药物等目的；（4）聚合物降解后释放药物，不会再体内蓄积。1.2 聚合物纳米粒子的制备方法材料、药物的性质不同，纳米粒子的制备方法也有所不同，迄今为止所采用的制备聚合物纳米粒子的方法主要有乳化溶剂挥发法、溶剂扩散法、盐析法和单体聚合法等。1.2.1 乳化溶剂挥发法溶剂挥发法是制备纳米粒子最常用的方法之一，乳化溶剂挥发法分为单乳液法和双乳液法，最本质的区别在于单乳液法所载药物为油溶性药物，双乳液法可以载水溶性药物。单乳液法：将聚合物溶解于有机溶液中形成油相，然后将其加入到含有乳化剂、保护胶体的水溶液中,通过高速乳化、超声分离等方法直接分散有机相,形成水包油乳液,粒1子中的有机溶剂挥发后即可得聚合物纳米载药粒子。超声或者搅拌设备会影响有机相分散的效率，最终影响粒子的尺寸。双乳液法：这种制备聚合物粒子的方法是由单乳液法进一步发展得到的，将聚合物溶解于有机溶液中形成油相，水溶性药物或生物大分子加入到水相中，通过超声细胞粉碎进行乳化，形成油包水乳液，随后将其加入到含有乳化剂、保护胶体的水溶液中，通告超声细胞粉碎再次乳化，形成水包油包水乳液，最后利用持续搅拌，保证乳液的稳定以及促进溶剂挥发，从而固化形成聚合物微/纳米粒子。乳化溶剂挥发法中对于溶剂的要求是，有机溶剂对聚合物以及药物的溶解性强，在水中的溶解度小，几乎不溶于水，二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯为常用的有机溶剂，聚乙烯醇和明胶是常用的乳化剂。 Julienne 等 6的研究表明,在乳化挥发过程中 7,乳化剂的类型、浓度及水相与油相的体积比直接影响粒子的粒径及粒径分布范围。研究发现,有机相的浓度较低时,粒子尺寸较小,粒度分布窄,尺寸均一。聚合物分子量高，溶液黏度大,不利于液滴的分散,制得的粒子较大。最近的研究显示，对于加入 PVA 乳化剂制备得到的聚合物粒子，粒子表面的分散剂无法通过洗涤和纯化除尽，且在分散剂容易与环糊精衍生物发生粘粘，使得在洗涤过程中损失了大量的纳米粒子。此外，当分散剂无法完全除去时，粒子的表面特性以及对药物的控释能力都会受残余在粒子表面的分散剂影响。1.2.2 溶剂扩散法将药物溶于含部分水溶性有机溶剂的不溶于水的有机溶剂中形成水油混合相，油相中的水溶性有机溶剂会自动向水相中扩散,在两相界面形成湍流，降低表面张力，使液滴不断变小，进而形成载药的纳米粒子。这种方法适用于脂溶性药物。1.2.3 盐析法盐析剂能够将有机溶剂从水溶液中分离出来，盐析法就是将聚合物和药物溶解在丙酮中,均质化之后加入到含有分散剂和盐析剂的水溶液中,形成水包油乳液,然后用大量的水稀释该乳液,使丙酮扩散到水相后,即形成了载药聚合物纳米球。1.2.4 单体聚合法 8通过单体聚合反应也可以制备载药纳米粒子。主要采用乳化聚合法和界面缩聚法。在乳化聚合法中,表面活性剂形成胶束，引发剂引发单体在胶束表面进行聚合反应，最后加入终止剂终止聚合反应即可得纳米粒子。这种方法最大的优点是没有引入有机溶剂。界面聚合法是将两不相溶的液体混合，反应在两相界面进行，具体地讲就是将单体溶于醇，药物溶于有机溶剂，混合注入水中。醇溶液是水相，有机溶液时油相，醇从油相扩散进入水相的过程中,降低了表面张力，高速剪切后形成油性小液滴。单体因具有两亲性滞留在两相界面,同时进行聚合反应。21.3 基于环糊精的智能响应型聚合物纳米粒子用于制备纳米粒子的理想的载体材料应具有良好的生物相容性,并且不与药物发生化学反应而失去药效。载体材料需有一定的强度,与药物结合后稳定,同时给药后能以一定的速度释药。环糊精（CDs） 9是由 D-吡喃葡萄糖单元通过 -1,4-糖苷键首尾连接而成的大环分子，自 1891 年被 Villiers 发现之后成为各个领域的研究热点 10-18,如图 1 所示。其中，- ，-，-环糊精是最常见的 ,他们分别由 6,7,8 个葡萄糖单元构成。环糊精截面为锥形状，拥有中空的结构，如图 2 所示，锥形腔深约 0.79nm，上下两端直径随着葡萄糖单元的增多而增大。锥腔外存在大量的羟基而呈亲水性，锥腔内呈疏水性。这种疏水的空腔利用疏水作用力、氢键和范德华力等进行分子识别，能与许多带有疏水基团的化合物形成主客体包合物。环糊精不可避免的存在一些局限性，比如未经修饰的环糊精在水中溶解性较差，缺乏生物酶分子的有效功能位点等，限制了它在水相中的进一步应用。因此人们对环糊精进行适当必要的化学修饰使环糊精主体功能化，很好地扩展了它的应用。图 1.1 -环糊精立体结构图和环糊精结构特征示意图通过带电基团、亲水基、疏水基或者亲疏水单元结构性改装环糊精，从而增强它的物理化学性能和分子识别能力。而且，环糊精可以连接到不同结构的聚合物上，使材料具有独特的性能和良好的生物相容性。环糊精及其衍生物由于其良好的生物相容性，在制备治疗性纳米粒子方面极具吸引力。刺激响应性纳米粒子已被认为是最具发展前景的药物载体。它可以通过在特定位置释放药物，触发疾病相关的病理生理信号后释放药物，通过特定的传送途径释放药物，从而提高治疗效果，减少副作用。环糊精及其衍生物是最流行的有机材料之一，被用于制备响应性纳米载体。查阅相关文献可知，利用缩醛化试剂 2-甲氧基丙烯与环糊精反应，二甲基亚砜为溶剂，吡啶对甲苯磺酸盐为催化剂，在氮气的保护下，恒温磁力搅拌若干小时后向该体系中加入三乙胺终止反应，碱性水中沉淀并过滤，最终可以得到具有 pH 敏感的环糊精衍生3物。合成环糊精衍生物过程结构示意图如下：图 1.2 环糊精衍生物合成示意图其中，2- 甲氧基丙烯（MPP）是缩醛化反应的重要原料，英文名称 2-methoxypropene，其分子式为 C4H8O，无色透明液体，有特殊的气味，不溶于水，与甲醇、丙酮等互溶，在酸性条件下，易与醇等进行反应。这种 pH 敏感的环糊精可以利用其空腔实现对药物的包合作用，在酸性条件下将药物释放出来，以此为基础制备的纳米粒子不仅具备 pH 敏感的环糊精固有的特点，还具有纳米粒子作为药物载体的优点，比如尺寸小，易穿透细胞的特点，可以靶向释放药物，实现药物控释 19等。1.4 本论文研究思路和主要内容本论文的核心内容是用双乳液法制备功能化环糊精的纳米粒子，并对其制备工艺进行优化，从而获得尺寸分布均匀，形状规则的纳米粒子。选取最优的方案，以双键化明胶这种生物大分子和左氧氟沙星为模拟药物，测试载药纳米粒子的药物包封率和体外药物释放行为。以双键化明胶中的双键为着手点，进行自由基聚合，目的在于在纳米粒子中填充一定数量的凝胶，对这种两相结构进行表征，进一步扩大纳米粒子的应用范围。42 双乳液法制备功能化环糊精纳米粒子2.1 前言众所周知，环糊精及其衍生物有良好的生物相容性和包容性，这些特点使得他们在开发治疗性纳米粒子方面极具吸引力。载药纳米粒子 20是纳米技术与现代医药学结合的产品。纳米粒子是一种超微小球型药物载体，是近年来出现的药物控释和缓释的新剂型，它的突出优点是比细胞还小（10-1000nm 之间），因此可
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