缺血性卒中二级预防PPT课件

缺血性卒中二级预防-抗血小板药物预防卒中，预防卒中复发，减少死亡，减少致残，迫在眉睫！卒中 中国头号健康 “ 杀手 ” 1，沉重社会家庭负担中国现存卒中患者 700多万 2，缺血性卒中约占 70%存活者中约 3/4丧失 劳动能力 2平均每 3个卒中患者中，就有 1人卒中复发 2每年用于卒中治疗的费用高达 200亿 元 11. 中国脑卒中防治 , 2011;1(1): 4-62. 卫生部脑卒中筛查与防治工程工作进展汇报会议资料 ,2011;3:2相对危险减少 % 绝对危险减少 % NNT抗血小板 (阿司匹林 ) 13 1.0 100他汀调脂 16 0.44 230抗高血压 (卒中 /TIA后，血压升高 )31 2.2 45抗凝治疗 （房颤） 67 8.0 13颈动脉内膜剥离 44 3.8 26脑卒中的二级预防效果Cerebrovasc Dis 2008;25:457507每年避免一例严重血管事件所需要治疗的人数（ NNT）缺血性卒中二级预防的三大基石抗血小抗血小板药物板药物1996年 发 表 证实Aggrenox优 于阿司匹林 预 防 脑 梗死的随机、双盲、 对 照研究ESPS21977年发表首个证实阿司匹林预防脑梗死的随机双盲安慰剂对照研究三大 药 物： 氯 吡格雷，阿司匹林，阿司匹林 和 缓释 双 嘧 达莫的复合制 剂 波立 维1998年在美国上市阿司匹林1988年 FDA批准阿司匹林用于缺血性卒中的防治Aggrenox1998年在欧盟上市1999年在美国上市1977 1988 1998-19991996 2001 2011背景介绍 -主要抗血小板药物1996年 发 表 证实氯吡格雷 优 于阿司匹林预 防 动 脉粥 样 硬化血栓形成事件的随机双盲、 对 照研究CAPRIE波立 维2001年在中国上市20082008年 发 表全球 规 模最大的 IS二 级预 防试验 :Aggrenox和 氯吡格雷直接 对 照随机双盲研究 PRoFESS何时启动抗血小板药物防治卒中复发？尽早干预，更大获益卒中二级预防应该从急性期就开始实施DaysNeurology 2005; 64: 817-20.小卒中发生后 48小时 之内卒中再发风险最高051015202530350 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14患者比例 4项队列研究， 2,416例缺血性卒中患者 23%(549例 )的卒中患者既往有 TIA病史 超过半数卒中复发在 48小时内小卒中后 7天内卒中复发风险高达 8 12 ！Coull A, et al.BMJ.2004;328:326-3287天 1个月 3个月卒中发生率（%） 牛津血管研究，基于人群的前瞻性队列研究，纳入英国牛津郡 9个家庭卫生中心 174例小卒中 /TIA患者小卒中 /TIA后缺血性卒中发生后为何需要早期抗血小板治疗？l 病理生理机制： 多数缺血性卒中都以大动脉粥样硬化病变为主要原因 ,粥样斑块多发生大血管分叉处，致使管腔狭窄，甚至可完全阻断某枝动脉；再者因血管内膜粗糙（管壁不完全、溃疡、狭窄）可使血小板发生粘附、聚集、形成凝集块，脱落后流向血管末端，使血管栓塞导致短暂性脑缺血，或脑栓塞。l 抗血小板药物的作用机制： 抑制各种因素（ ADP受体 、 TXA2）导致的血小板激活、粘附、聚集，和血栓形成。l 抗血小板药物的治疗目的： 在缺血性卒中急性期的主要治疗目的是阻止血小板激活粘附聚集过程，从而避免进一步加重血栓负荷，以预防缺血事件复发，减少下一次缺血发作带来的神经功能损害，而并非改善或逆转卒中后的神经功能缺损。l 所以： 急性缺血性卒中的口服抗血小板治疗实际上属于卒中的二级预防范畴。血小板聚集形成白色血栓 血流中的正常血小板血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活 血小板内皮细胞内皮下血小板粘附到内皮下血小板血栓血小板在生理性止血过程中的重要作用动脉粥样硬化血栓形成事件 AT事件血栓形成血栓形成动 脉粥 样 硬化血栓形成的抗血小板治 疗 ：Time Is Brain!血栓事件后需要急性抗血小板治 疗早期抗炎、抗氧化、修复血管壁治 疗Eisert et al. In Michelson AD, 2nd ed. Chap 63. Platelets Amsterdam: Elsevier 2007: 11651179.关键所在：血栓形成急性期尽早干预！ASA=阿司匹林 ; COX=环氧化酶 ; PDE=磷酸二酯酶 . cAMP=环磷酸腺苷 , cGMP=环鸟苷酸Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.作用机制ASA: 通过抑制环氧合酶减少 TXA2的形成而减少血小板活化和聚集双嘧达莫：通过增加血小板内 cAMP浓度而抑制血小板活化和聚集cGMP双嘧达莫ASA小卒中发生后紧急启动抗血小板治疗有效么？l 历时历时 5年观察年观察 , 入选所有英国牛津郡的入选所有英国牛津郡的 TIA患者患者 , N=1,278;l 分两期观察，每个观察期为分两期观察，每个观察期为 30个月个月 ;l 首要终点为首要终点为 90天的卒中再发风险天的卒中再发风险Rothwell et al, Lancet. 2007;370:1432-144Phase I2002年 4月 1日 , 至 2004年 9月 30日Phase II 2004年 10月 1日 , 至 2007年 3月 31日社区医师接诊，日间预约 TIA专病门诊医师，由神经科专科医师传真治疗建议无需预约，患者立即收入 TIA门诊，并立即给予治疗病情评估延迟（中位时间）3天 (2-5 d) 1天 (0-3 d) (p30 mg以上任何剂量的阿司匹林仅对缺血性脑血管疾病有中等保护作用n 剂量增加获益并未增加n 需要更多更有效的药物治疗方式Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.0.5 1.0 1.5 2.0500-1500 mg 34 19160-325 mg 19 2675-150 mg 12 3275 mg 3 13抗血小板更好 抗血小板更差阿司匹林剂量 研究数 OR*(%) Odds Ratio0出血发生率 200mg 3.7% 200mg 2.8% 100mg 1.9%Any aspirin 65 23 （ P.0001）增加阿司匹林剂量不能进一步减少心血管事件发生率增加阿司匹林剂量不能进一步减少心血管事件发生率反而增加出血的危险反而增加出血的危险需要更多更有效的药物治疗方式 !增加阿司匹林剂量 却会增加严重出血风险严重出血发生率%100mg n=5320101-199mg n=3109200mg n=4110阿司匹林剂量Peters. Circulation 2003;108:1682Insights for CURE阿司匹林对缺血性卒中预防的总结l 除溶栓外，目前仅仅有的证据仍然是 IST和 CAST关于阿司匹林的研究；l 急性期应用 ASA预防卒中进展疗效局限；l 应用阿司匹林仍有相当一部分患者再发脑血管事件；l 阿司匹林对有高危因素譬如糖尿病者其疗效降低；l 胃肠道反应和阿司匹林哮喘等副作用限制临床应用Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.J Neurol Neurosurg Psychiatry.1999; 66: 557-559Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care. 2003 Dec;26(12):3264-72.阿司匹林是可以预防卒中的经典方法，但并非唯一标准治疗需要寻找更有效更安全的治疗药物缺血性卒中抗血小板治疗：比单用阿司匹林更强的抗血小板策略-单用氯吡格雷？-合用阿司匹林和缓释双嘧达莫？-合用氯吡格雷 +阿司匹林 ?阿司匹林 阿司匹林 缓释双嘧达莫ESPS-2ESPRITASA+双嘧达莫 疗效优于 ASA /=三大经典抗血小板药物证据三角三大经典抗血小板药物证据三角氯吡格雷氯吡格雷疗效和胃肠道安全性优于ASA氯吡格雷和 ASA+双嘧达莫比疗效相当，而且颅内出血更少25累计事件发生率 (心肌梗死 , 缺血性脑卒中 或 血管性死亡 )随访月数04812160 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36累计事件发生率(%)氯吡格雷 75mg(n=9,599)1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339. 2. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.*意向治疗分析阿司匹林(n=9,586)总体相对危险降低 *8.7%p=0.043CAPRIE： 氯吡格雷 vs ASA 的经典临床试验氯吡格雷显著降低缺血性事件发生率优于 ASA1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939. 2. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777. 3. Ringleb PA et al. Eur Heart J 1999; 20: 666.临床事件的预防 / 年 / 1,000名患者 (与阿司匹林对比 )152200238141172204050100150200250300全体 CAPRIE 患者 (n=19,825)有缺血事件史的患者(n=8,854)有终点事件史(MI 或 IS)的患者(n=4,496)事件发生率* / 1000名患者(平均随访时间, 2 年)阿司匹林氯吡格雷 75mg1128343*指心肌梗死 , 缺血性脑卒中和血管性死亡的发生率CAPRIE: 氯吡格雷对高危血管事件患者的疗效更强1. Bhatt DL et al. Am J Cardiol 2002; 90: 625628. *MI, stroke, vascular death or rehospitalization for ischemic events/bleedingNumber of events prevented per 1000 patients per year compared with ASAASAClopidogrel12.7%17.7%21.5%11.8%15.6%17.7%0510152025不伴糖尿病的患者 (n=15,233)伴有糖尿病的患者 (n=3866)用胰 岛 素治 疗 的患者 (n=1134)Event rate*/year (%)92138p=0.096p=0.042p=0.106CAPRIE:氯吡格雷对合并糖尿病的患者作用更强ESSEN3分的高危患者，预防卒中复发 氯吡格雷优于阿司匹林 11. Diener HC, et al. Expert Opin Pharmacother, 2005,6(5):755-764.2. 缺血性卒中 /TIA二级预防中抗血小板药物规范化应用的中国专家共识 .中华内科杂志 ,2009,48(3):256-2583. 中国缺血性脑卒中和 TIA二级预防指南 2010.中华神经科杂志 .2010;43(2):154-160 n 2010中国缺血性卒中二级预防指南高级别 IA推荐 氯吡格雷优于阿司匹林，高危患者获益更显著 3。CAPRIE : 氯吡格雷整体安全性与 ASA相当，胃肠道安全性优于 ASA有事件的患者百分数（ %）阿司匹林(325 mg/日 )波立维(75 mg/日 )颅内出血 1 0.49 0.35胃肠道出血 1 2.66* 1.99胃肠道溃