β-内酰胺酶抑制剂

陈亚军-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂病原菌质粒传递产生 -内酰胺酶，致使一些药物 -内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的 -内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要方式 -内酰胺酶抑制剂是一类 -内酰胺类药物，可与 -内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失活， 和其他抗生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。制剂分类 按作用分为三类： （ 1）可逆的 竞争性抑制剂 ，如邻氯西林、 双氯西林 等； （ 2）不可逆的竞争性抑制剂，既与 -内酰胺竞争 酶 的活性部位，又与酶发生不可逆的 化学反应 ，使酶失去 活性 ，如 棒酸 、 舒巴坦 、 他唑巴坦 等； （ 3）非竞争性抑制剂，不与 -内酰胺竞争酶的催化活性 部位，而在远离此部位的适当部位与酶结合，使酶变态而丧失作用，如 甲氧西林 等。不可逆的竞争性抑制剂已用于临床的品种包括 :舒巴坦（ sulbactam）克拉维酸（ clavulanic acid）他唑巴坦（ tazobactam）都属于不可逆的自杀性 -内酰胺酶抑制剂。克拉维酸又名棒酸，属于氧青霉烷类青霉素类理化性质 链霉菌的代谢产物，为 -内酰胺酶的有效抑制剂，具有抗革兰氏阳性菌和阴性菌的活性 理化性质： 系不稳定的油状物 克拉维酸钾为针状结晶，易溶于水。 其钠盐为羽毛状结晶 (丙酮水溶液 )，带 4分子结晶水， mp.68 。 结构中含有 -内酰胺环，与青霉素类及头孢菌素类的区别在于其硫原子为氧原子所替代。克拉维酸是各种青霉素酶型的强力和不可逆抑制剂，不论在体外还是体内都能抑制耐药的革兰阳性菌和阴性菌，特别是金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和奇异变形杆菌所产生的酶。抗菌作用 克拉维酸为广谱 -内酰胺酶 抑制剂，本身仅有微弱的抗菌活性，但却是很多 -内酰胺酶的强力抑制剂，能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产 -内酰胺酶微生物的抗菌活性，减少这些药物的剂量。 不良反应 克拉维酸毒性小，临床应用副反应小。对青霉素等过敏者不宜应用。常用的复方制剂注射用阿莫西林钠克拉维酸钾注射用替卡西林钠克拉维酸钾舒巴坦 属于半合成青霉烷砜类，是用于临床的第二种 -内酰胺酶抑制剂。舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似，但抑酶作用稍弱，抗菌活性略强。理化性质 外观：白色或类白色结晶 熔点： 146oC151oC 溶解性：易溶于水和甲醇 ,醋酸乙酯药理作用 不可逆的、竞争性 -内酰胺酶抑制剂，通过竞争 -内酰胺酶的活性部位而发挥抑酶作用。由于舒巴坦抑酶作用随时间延长而增强，所以也被称为进行性抑制剂。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，常可单独用于淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染。临床应用 单独应用对淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染有效不良反应 可能引起过敏反应：皮疹 ,药热 ,面部潮红或苍白 ,气喘,心悸 ,胸闷 ,腹痛 ,过敏性休克 .相互作用 (1)丙磺舒可减少舒巴坦和氨苄西林经肾的排泄，所以与后两者合用时将增高和延长舒巴坦和氨苄西林血药浓度。 (2)别嘌醇与氨苄西林合用可使皮疹反应发生率增高。注意事项 (1)交叉过敏反应：舒巴坦禁用于对青霉类抗生素过敏者。 (2)舒巴坦可透过胎盘到达胎儿，母乳中亦含有本品， 对于孕妇及哺乳期妇女应慎用 (3)肾功能减退病人应用本品时须适当减量 (4)单核细胞增多症患者应用本品时皮疹发生率较高，本品一般不用于此病患者。常用的复方制剂 注射用阿莫西林钠舒巴坦钠 注射用美洛西林钠舒巴坦钠 注射用氨苄西林钠舒巴坦钠 注射用哌拉西林钠舒巴坦钠 注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠 注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠他唑巴坦 舒巴坦衍生物，自身只有弱的抗菌活性，但抑酶谱广，能抑制革兰阴性菌产生的各种质粒介导的 -内酰胺酶，对染色体介导的 型酶也有效。理化性质 本品为白色或类白色粉末，无臭，味微苦。本品在二甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇、丙酮、乙醇中溶解，在水中微溶。药物相互作用 丙磺舒：与本品联合应用，可以使用他唑巴坦半衰期延长。 本品不得与含碳酸氢钠的溶液混合，不得加入血制品及水解蛋白液。 不良反应 皮肤反应：如 皮疹 、瘙痒等。 消化道反应：如腹泻、恶心、呕吐等。 局部反应：注射部位刺激反应、疼痛、 静脉炎 、血栓性静脉炎和水肿等。 其他反应：鼻炎、呼吸困难等。 常用的复方制剂 注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠 注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠 注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠三种抑制剂的比较 舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似（均能有效抑制细菌产生的 、 、 和 型酶），但抑酶作用稍弱，抗菌活性略强。他唑巴坦，对染色体介导的 型酶也有效，抑酶谱比克拉维酸和舒巴坦都要广。 抑酶作用强度为：他唑巴坦舒巴坦克拉维酸。 诱导细菌产生酶的作用：他唑巴坦 舒巴坦 克拉维酸。 他唑巴坦的抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都强于克拉维酸和舒巴坦，因此是目前最好的 -内酰胺酶抑制剂。为什么氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺类 可干扰青霉素的活性？ 氯霉素、红霉素、四环素类都是通过阻碍细菌蛋白质的合成而达到抑菌作用，属于速效抑菌剂。由于速效抑菌药使细菌迅速处于静止状态，导致青霉素不能发挥繁殖期杀菌作用而降低疗效。 磺胺类通过抑制二氢蝶酸合成酶，干扰叶酸的代谢，阻碍核酸前体物质嘌呤、嘧啶的合成，从而发挥抗菌作用，属于慢效抑菌剂，同理也会使青霉素的疗效降低。丙磺舒药理 （ 1）抑制尿酸盐在肾小管的主动重吸收，增加尿酸盐的排泄，降低血中尿酸盐的浓度，从而减少尿酸沉积。防止尿酸盐结晶的生成，减少关节