分子生物学10-恶性肿瘤发生的分子机制

恶性肿瘤发生的分子机制目录一、概况二、恶性肿瘤病因的研究（ 1）细胞病（ 2）细胞周期病 细胞周期的概念 细胞周期的调控（ 3）基因病 病毒癌基因和细胞原癌基因 抑癌基因三、其他肿瘤恶性表型相关基因四、恶性肿瘤发生的分子机制为普查、预防提供理论依据一、概 况v恶性肿瘤 (cancer)是 一种常见病和多发病，也是当今人类死亡的最主要疾病之一。v世界年发病约 870万，死亡约 690万。v我国年发病约 152万，死亡约 105万。v传染病得到基本控制和步入老龄化国家，心血管疾病死因第一位，肿瘤为第二位，就死亡率而言，肿瘤居各病首位。v我国的肿瘤死亡率较欧美国家相对低，但部分城市已呈明显上升趋势。从 70年代到 90年代，肿瘤死亡率由 86.35/10万到 108.26/10万。其原因是其他疾病死亡率降低1. 老龄化。2. 环境污染。3. 生活节奏、饮食结构的变化。4. 诊断水平提高。肿瘤发病率升高的原因：二、恶性肿瘤病因的研究随着基础研究的全面展开，一直在不断的深化（ 1）细胞病： （长期以来的认识）细胞生长失控高度增殖低度分化不死化浸润、转移破坏正常组织功能障碍营养耗竭器官衰竭恶液质 死亡先天遗传： 不全排除，有遗传性的个体易感性细胞行为异常的原因？失控增殖、低分化后天获得： 外界环境诸因素 (理化、生物等 )体细胞基因突变细胞增殖周期紊乱（ 2）细胞周期病 细胞周期周期一个细胞周期分： G1、 S、 G2、 M四个期。 细胞周期的概念细胞周期 间期丝裂期（ M期）DNA合成前期（ G1期）DNA合成期（ S期）DNA合成后期（ G2期）前期中期后期末期细胞周期中的细胞G1期G2期S期 M期 细胞周期分期 细胞周期的生化行为 细胞周期的速率 细胞周期的动力学连续分裂细胞休眠 G0细胞终末分化细胞l不是各种细胞均不断按周期分裂增生 ,依各种细 胞合成 DNA和分裂的能力分成三类l细胞周期的驱动和监控机制B、 细胞周期监控 检查点细胞周期的完成不仅是一分为二 ,还需保持质量上的忠实复制检测点 : 1 G1/S, S期 DNA复制前对 DNA损伤的检测2 S-G2-M各期 ,对时相次序的检测 A、 细胞周期驱动增殖调控点 restriction point酵母细胞 start ， 启动因素为营养素，细胞体积人类细胞 restriction point, 多为生长因子 细胞周期调控 细胞周期的正性调控l一 组蛋白激酶CDKs(cyclin-dependent-kinase)它们在细胞周期被cyclin时相性激活。人类细胞 CDK主要有 CDK1, CDK2, CDK4， CDK5, CDK6, CDK7l一组周期素cyclins： 人类细胞主要有： cyclinA、 B1、 E、 D1、 D2、 D3， 它们的表达水平随细胞周期有特异性起伏。所有 cyclin分子上，均含有一个相对保守区，称“cyclin box”， 其与 CDK有特异结合并激活之。如cyclinD/CDK4 , cyclinE/CDK2.lCyclin CDK复合物才具酶活性常将 cyclin称做调节亚基 , CDK为催化亚基lCyclin 的表达依赖多种生长因子的调节若生长因子失活或去除 ,cyclin D立即停止表达 ,周期不能越过 restriction point细胞停止在 G0期若生长因子异常或过表达 ,则细胞过度增生 , 即 可导致细胞癌变编码生长因子的基因 ,有很多被称为原癌基因l正性调控的机理Rb 细胞周期的负性调控周期蛋白依赖性激酶 (CDKs)的抑制剂 - CDKIs由图可见 p15,p16,p21等与 cyclin竞争结合 CDK，抑制 CDK的 正性调节作用 ，它们延缓或抑制细胞增生，一般将他们称为抑癌基因P53虽不直接参与竞争 CDK，但它直接在转录水平上激活 p21的表达，p53是研究最多的一个抑癌基因（ 3）基因病l癌是一类多步骤、多基因突变的疾病，这些基因主要是编码调控细胞周期的 各种蛋白因子 的基因l原癌基因和抑癌基因调控细胞增殖的关系 病毒癌基因（ V-onc）和细胞原癌基因（ C-onc） V-onc 癌基因一词的由来应追述到逆转录病毒致癌的研究： 1911年， Rous发现鸡肉瘤病毒（ Rous sarcoma virus， RSV）可使鸡发生白血病，首先将病毒与肿瘤联系起来。 （一度有病毒致癌学说）l研究方法： 用病毒癌基因制备 cDNA探针与正常细胞杂交，出现阳性结果，表明正常细胞有病毒癌基因的同源序列l研究结果： 病毒感染宿主后，俘获了宿主细胞基因组中的一段序列，即细胞原癌基因。它们是正常细胞的正常成分 C-onc它们是细胞基因组的正常成分，编码的蛋白（如 Src， ras及 raf等） 参与调节正常细胞的生长与分化，在细胞增殖的信息传导途径中起重要作用。这些基因在生物进化中高度保守，如 C-myc是脊椎动物（含人）的基因，在果蝇和海胆中也存在，果蝇到哺乳动物已经历了 6亿多年，由此推测他们在正常细胞的生命活动（生存、生长、发育分化）具重要作用。故有 “看家基因 ”之称当这些基因的结构和功能发生变异，并能使细胞发生恶性转化，这样的基因就称为癌基因。 c-onc的分类生长因子生长因子受体信号传导分子转录因子细胞凋亡基因细胞周期蛋白现已知癌基因已达百种以上，染色体定位的已有 50多种，按其功能分六大类。c-onc正常表达很低，是正常细胞固有成分，维持细胞正常生命