培美曲塞治疗非小细胞肺癌临床研究进展

培美曲塞治疗非小细胞肺癌临床研究进展2012.03.282目 录p 培美曲塞作用机制p 培美曲塞治疗恶性肿瘤的临床研究p 培美曲塞的使用方法N-4-2-(2-氨基 -3,4二羟基 -4-氧基 -7H-吡咯 2,3-d 吡啶 -5-yl)乙基 苯氧基 -L-谷氨酸 (培美曲塞 )培美曲塞一种新的、多靶位叶酸拮抗剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。培美曲塞 的的化学结构式化学结构式分子量： 516.414培美曲塞的作用机制同时抑制叶酸代谢途径中的 3个关键酶1.胸核苷酸合成酶 (TS)2.二氢叶酸还原酶（ DHFR ）3.甘氨酰核苷酸甲酰基转移酶（ GARFT）力比泰与其他抗叶酸药物比较：三靶点协同抑制作用赛珍 赛珍 赛珍赛珍 赛珍赛珍 赛珍培美曲塞的作用机制赛珍6培美曲塞：多靶点协同作用增强抗肿瘤活性7培美曲塞：超强抑制活性p 培美曲塞在细胞内 FPGS（多聚谷氨酸盐）作用下多谷氨酸化后，半衰期延长p 培美曲塞的抑制作用具有时间 (T)依赖性和浓度 (C)依赖性，多谷氨酸化提高了肿瘤细胞内药物的作用时间和浓度p 多谷氨酸化的培美曲塞对叶酸依赖性酶 (尤其是 TS和 GARFT)的抑制活性增加8培美曲塞：抗叶酸具有肿瘤特异性多谷氨酸化的过程主要发生在肿瘤细胞内，正常细胞内的多聚谷氨酸化要比肿瘤细胞低得多，因此 培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性培美曲塞不良反应较其他抗肿瘤药物更轻培美曲塞对酶的抑制活性高于其他抗叶酸代谢药物，多靶点抑制使其不易产生耐药性。9目 录p 培美曲塞概述p 培美曲塞治疗恶性肿瘤的临床研究p 培美曲塞的使用方法p 总结非小细胞肺癌 (NSCLC)11National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review 1973-1999.24.5%Stage III45.1%Stage IV13.7%Unstaged16.7%Stage I/II非小细胞肺癌诊断时的分期情况大多数 NSCLC诊断时已呈晚期病变12晚期 NSCLC治疗方案n 一线治疗：n 含铂二联方案 +贝伐单抗（非鳞癌、无脑转移）n 含铂二联方案n 二线治疗n 培美曲塞n 多西他赛n 吉非替尼n 埃罗替尼n 三线治疗n 埃罗替尼n 吉非替尼NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v.2.2006培美曲塞 vs. 多西他赛二线治疗 NSCLC的 III期临床试验Hanna N等Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. J Clin Oncol, 2004, 22 (9):1589 14研究设计注：受试患者为既往接受过一个化疗方案治疗的晚期 NSCLC患者， PS评分 0-215培美曲塞 vs. 多西他赛中位生存期相当生存患者比例(%)总体生存期（月）培美曲塞和多西他赛二线治疗 NSCLC患者的生存期分析16培美曲塞 vs. 多西他赛 :缓解率相当p=0.105缓解率（）培美曲塞多西他赛17培美曲塞治疗非鳞型非小细胞肺癌优于多西他赛培美曲塞二线治疗非鳞状细胞癌优于多西他赛P 0.0518培美曲塞安全性显著优于多西他赛19小结p 培美曲塞二线治疗 非鳞型非小细胞肺癌疗效优于多西他塞。p 培美曲塞二线治疗 NSCLC，血液学毒性显著低于多西他赛。20培美曲塞一线治疗 NSCLC1.卡铂紫杉醇2.顺铂紫杉醇3.顺铂长春瑞滨4.顺铂吉西他滨5.顺铂多西他赛III期临床研究表明含铂的两联方案具有相似的客观缓解率和生存率，只是在在毒性方面，使用方便性和费用上略有差异。2008年 NCCN的观点21培美曲塞一线治疗 NSCLC的 III期临床研究1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLC Methods试验设计 ：随机对照，非劣效性临床研究 试验地区 ： 26个国家， 177个医疗单位入组时间 ： 2004.07 2005.12受试例数 ： 1725例（试验组 862例，对照组 863例） 受试者 ： 初治的 B/ 期 NSCLC； ECOG PS:0 1 用药方案 ：试验组（培美曲塞顺铂， PC方案）：培美曲塞： 500mg/m2， d1；顺铂 75mg/m2， d1对照组（吉西他滨顺铂， GC方案）：吉西他滨： 1250mg/m2， d1、 d8；顺铂： 75mg/m2， d1给药周期：每 3周为一周期，共六周期。两组均合并使用叶酸、维生素 B12和地塞米松。主要终点 ： 总体生存期（ OS） Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s30622培美曲塞一线治疗 NSCLC的 III期临床研究1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLC Results比较项目 PC方案（ n 862） GC方案（ n 863） 结果比较 总生存期 10.3月 10.3月非劣效两组无差别无进展生存期 4.8月 5.1月 12个月生存率 43.5 41.924个月生存率 18.9 14.0有效率 31 28腺癌生存期 12.6月 10.9月 P 0.05大细胞癌生存期 10.4月 6.7月 P 0.05鳞癌生存期 9.4月 10.8月 P 0.05Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s30623241. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLC Results培美曲塞一线治疗 NSCLC的 III期临床研究比较项目 PC方案（ n 862） GC方案（ n 863） 结果比较 3/4度药物相关血液学毒性 PC组显著低于 GC组P0.001 粒细胞减少 15 27贫血 6 10血小板减少 4 133/4度发热性粒细胞减少症 1 4 P 0.002脱发 12 21 P0.0013/4度恶心 7 4 PC组显著高于 GC组纳差 2 125培美曲塞一线治疗 NSCLC的 III期临床研究1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLC Conclusionsl 培美曲塞 /顺铂方案一线治疗晚期非小细胞肺癌，整体疗效与吉西他滨 /顺铂方案相似，但治疗 非鳞型非小细胞肺癌疗效优于吉西他滨 ， 这是第一项报告，不同含铂双药方案治疗相同组织学类型 NSCLC，并导致生存期差异的临床研究，其结果势必影响未来的治疗策略（世界肺癌大会）。l 血液学毒性优于吉西他滨26培美曲塞一线治疗 NSCLC的 III期临床研究2. Phase III study of Pemetrexed / carboplatin vs gemcitabine / carboplatin as firstline chemotherapy in stage IIIB/IV NSCLC Methods 试验设计 ：多中心随机对照临床试验试验地区 ：挪威入组时间 ： 2005.04 2006.07受试例数 ： 446例受试者 ： 初治的 B/ 期 NSCLC； WHO PS:0 2用药方法 ：试验组（培美曲塞卡铂， PC方案）：培美曲塞： 500mg/m2， d1；卡铂： (GFR+25)5 ， d1 对照组（吉西他滨卡铂， GC方案）：吉西他滨： 1000mg/m2， d1、 d8；卡铂： (GFR+25)5 ， d1给药周期：每 3周为一周期，共四周期。两组均合并使用叶酸、维生素 B12。 研究终点 ： 主要终点：整体健康状况；恶心 /呕吐；呼吸困难；疲劳次要终点：总体生存期（ OS）；毒性反应Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s317272. Phase III study of Pemetrexed / carboplatin vs gemcitabine / carboplatin as firstline chemotherapy in stage IIIB/IV NSCLC Results 培美曲塞一线治疗 NSCLCIII期临床研究比较项目 培美曲塞卡铂 吉西他滨卡铂 结果比较 疗效 生活质量 两组无区别安全性3/4度贫血 13 12 无显著差异白细胞减少 22 46 P0.001粒细胞减少 39 51 P 0.0027血小板减少 24 57 P0.001血小板输注 3 9 P 0.007282. Phase III study of Pemetrexed / carboplatin vs gemcitabine / carboplatin as firstline chemotherapy in stage IIIB/IV NSCLC Conclusions 培美曲塞联合卡铂与吉西他滨联合卡铂一线治疗非小细胞肺癌比较，患者在生活质量指标方面没有差别，但 不良反应明显较轻， 尤其是在血液学毒性如白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等方面。培美曲塞一线治疗 NSCLCIII期临床研究29维持治疗n 维持治疗 指在个体患者完成初始化疗既定的化疗周期数 ,并达到最大的肿瘤缓解疗效后 ,继续采用化疗手段的一种延续治疗 .n 在无显著毒副作用的情况下 , 维持治疗 直至某个设定的时间点或是直至出现疾病进展 .n 维持治疗 通常采用诱导化疗方案中的一种药物 ,或是与诱导化疗药物无交叉耐药的另一种药 , 并所用的维持剂量相对较小 .30JMEN研究设计Power: 85% to show HR1.00 assuming 462 events and HR=0.75; 所有病人均接受 VB12、叶酸和地塞米松u 研究目的：比较 培美曲塞 和安慰剂对既往接受 4