医学ppt--白介素12的抗肿瘤机(1)

白细胞介素白细胞介素 12的抗肿瘤机理研究的抗肿瘤机理研究内容提要内容提要 白介素白介素 12的抗肿瘤效果的抗肿瘤效果 白介素白介素 12的抗肿瘤机理的抗肿瘤机理 白介素白介素 12可能的临床应用可能的临床应用 白介素白介素 12的历史的历史 白介素白介素 12在国外的现状在国外的现状 白介素白介素 12申报国内肿瘤治疗的可行性申报国内肿瘤治疗的可行性白介素白介素 12的抗肿瘤效果的抗肿瘤效果Interleukin 12 (IL-12) 白介素白介素 12l由抗原呈递细胞在受到外源物质（包括内毒素）刺由抗原呈递细胞在受到外源物质（包括内毒素）刺激时分泌激时分泌l属于属于 “危险信号危险信号 ”之一：和外源侵入相关之一：和外源侵入相关l修饰修饰 T细胞或者细胞或者 NK细胞，决定后天免疫走向细胞，决定后天免疫走向l先天免疫与后天获得性免疫之间的衔接因子先天免疫与后天获得性免疫之间的衔接因子l刺激靶细胞刺激靶细胞 g-干干 扰扰 素素 分泌（分泌（ Th1型免疫应答）型免疫应答）l至今至今 发现的最有效的抗肿瘤单发现的最有效的抗肿瘤单 因子因子l作用与范围与内毒素十分相似作用与范围与内毒素十分相似l单独用药可以治愈单独用药可以治愈 小小 肿瘤（肿瘤（ 90%)2) 肿瘤体积减小（少见肿瘤体积减小（少见 )3) 治愈治愈 （罕见（罕见 )治疗治疗0-30 天天肿瘤细胞肿瘤细胞如何如何 做肿瘤治疗效果试验做肿瘤治疗效果试验白介素单独使用的最佳治疗效果实例白介素单独使用的最佳治疗效果实例 白介素单独治疗一般只对某些初期建立的小白介素单独治疗一般只对某些初期建立的小肿瘤（肿瘤（ 3周）的大肿瘤负担（周）的大肿瘤负担（ 15毫米直毫米直径，径， %体重）一般无法治愈体重）一般无法治愈 白介素配合化疗在某些肿瘤模型有出奇的疗白介素配合化疗在某些肿瘤模型有出奇的疗效效白介素白介素 12 结合化疗治疗结合化疗治疗32天小鼠天小鼠 MCA207肿瘤模型：治疗前肿瘤模型：治疗前环磷酰胺加白介素环磷酰胺加白介素 12（ Cy+IL-12)治疗一周治疗一周环磷酰胺加白介素环磷酰胺加白介素 12治疗治疗 2周周环磷酰胺加白介素环磷酰胺加白介素 12治疗治疗 3周周环磷酰胺加白介素环磷酰胺加白介素 12治疗治疗 4周周环磷酰胺加白介素环磷酰胺加白介素 12治疗治疗 5周周环磷酰胺加白介素环磷酰胺加白介素 12治疗治疗 6周周通过白介素通过白介素 12提高化疗的抗肿瘤效果提高化疗的抗肿瘤效果no RxCy aloneIL-12 aloneCy+IL-1218天天 腹腔实体腹腔实体 MCA207肿瘤肿瘤 14天天 静脉注射建立的肺扩散肿瘤模型静脉注射建立的肺扩散肿瘤模型Cy+IL-12在在 腹腔及肺扩散肿瘤模型中的治疗效果腹腔及肺扩散肿瘤模型中的治疗效果接瘤途径接瘤途径 治疗治疗 （ 起始天数）起始天数） 治愈治愈 率（存活天）率（存活天）i.p.腹腔腹腔i.p.腹腔腹腔i.v.肺肺 扩散扩散对照对照Cy+IL-12 (18)Cy+IL-12 (14)0/5 (20-27)0/5 (21-31)5/5 (90)8/8 (90)i.v.肺肺 扩散扩散对照对照IL-12和和 Cy+IL-12在在 Sa1腹水肿瘤模型中的治疗效果腹水肿瘤模型中的治疗效果100%50%0%对照对照 IL-12CyCy+IL-120 10 20 30 40接种接种 治疗治疗存活率存活率天数天数白介素白介素 12的抗肿瘤机理研究的抗肿瘤机理研究Cy+IL-12的的 抗抗 肿瘤作用是肿瘤作用是 Th1型型 T免疫应答免疫应答宿主宿主 治愈率治愈率正常正常T细胞受体敲除鼠细胞受体敲除鼠（ T细胞缺失）细胞缺失）裸鼠裸鼠（ T和和 B细胞缺失）细胞缺失）咖玛干扰素敲除咖玛干扰素敲除 鼠鼠（ Th 1型缺失）型缺失）白介素 -4敲除鼠（ Th 2型缺失）型缺失）10/100/50/200/2010/10与与 肿瘤排斥所对应的强免疫反应肿瘤排斥所对应的强免疫反应CD4CD8治疗治疗 之前之前 治疗治疗 之后之后白介素白介素 12启动的抗肿瘤免疫细胞分布启动的抗肿瘤免疫细胞分布例子例子 1例子例子 2T细胞细胞 巨嗜细胞巨嗜细胞巨噬细胞可能是靶效应细胞的证据巨噬细胞可能是靶效应细胞的证据T 细胞细胞 染色染色 TUNEL自杀自杀 细胞染色细胞染色H&E组织学组织学 染色染色 巨嗜细胞巨嗜细胞 染色染色白介素白介素 12启动的抗肿瘤免疫应答对肿瘤增生的抑制启动的抗肿瘤免疫应答对肿瘤增生的抑制对照对照 治疗治疗溴嘧啶标记肿瘤增生溴嘧啶标记肿瘤增生环环 磷磷 酰酰 胺胺 加白介素是否对所有肿瘤有效？加白介素是否对所有肿瘤有效？有效肿瘤模型有效肿瘤模型 :C57B/6: MC203, MCA205, MCA207, FBL-3BALB/c: CT26, CSA1M, OV-HMA/J: Sa1无效肿瘤模型无效肿瘤模型 :C57BL/6: MCA101,B16, LLC, Pan02, EL-4C57BL/6: autochthonous primary tumorsBALB/c: 4T1, S180为什么白介素为什么白介素 12在有的肿瘤治疗模型里如此在有的肿瘤治疗模型里如此有效，但在其他肿瘤治疗模型几乎无效？有效，但在其他肿瘤治疗模型几乎无效？对白介素对白介素 12有无应答的肿瘤模型对比有无应答的肿瘤模型对比免疫型肿瘤免疫型肿瘤与与共存共存 (预存预存 )免疫的概念免疫的概念免疫型肿瘤就是能够在接种后不久自动免疫型肿瘤就是能够在接种后不久自动诱发宿主免疫识别的肿瘤诱发宿主免疫识别的肿瘤识别的结果肿瘤生长与抗肿瘤免疫共存识别的结果肿瘤生长与抗肿瘤免疫共存什么是共存（预存）免疫？什么是共存（预存）免疫？肿瘤与抗肿瘤免疫之间的平衡肿瘤与抗肿瘤免疫之间的平衡 宿主