松弛素对肝纤维化的影响整理

发病机制: 急性肝损害所致肝脏纤维增生是机体对于 肝实质损伤 的一种修复反应，一旦病因去除则过多的 细胞外基质被降解 ，肝组织内细胞内细胞与基质万分恢复正常，因而不产生肝脏纤维化。但慢性肝病所致的持续或反复的 肝实质炎症坏死 可引起纤维结缔组织大量增生、而其降解活性相对或绝对不足，因此大量细胞外基质沉积下来形成肝纤维化,表现为肝脏细胞外基质合成增多，降解减少。如果肝纤维化同时伴有肝小叶结构的破坏（肝再生结节） ，则称为肝硬化。因为慢性肝病由肝纤维化到肝硬化是一个连续的发展过程，在临床上难以将两者截然分开，但是如果能给予有效的病因治疗，或能直接抑制细胞外基质的合成和/或促进其降解，则已经形成的肝纤维化甚至早期肝硬化也是可以逆转的。发病病因：肝纤维化的病因有很多，在临床上多见有病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝、自身免疫性疾病等。 1、病毒性肝炎：据研究发现慢性病毒性肝炎一般都伴有程度不等的肝纤维化，因为病毒的持续性存在，反复或持续的炎症浸润，无疑是对肝细胞的一个损伤，可导致肝实质发生炎症、坏死等病理变化，致使肝脏持续不断的纤维增生而逐渐形成肝纤维化。 2.酒精肝：酗酒可导致酒精肝病情的发展，因其中间代谢产物乙醛不仅直接损伤肝脏而且对肝脏产生的氧化应激和脂质过氧化损伤，进而可诱发肝脏代谢紊乱，促进炎症免疫反应和肝纤维化的发生，若长此以往下去，可导致酒精性肝硬化的发生。 3.脂肪肝：由于各种原因引起的脂肪在肝内过度蓄积，造成肝脏的持续性损伤，导致肝细胞的脂肪变性、脂质代谢的紊乱，使肝脏对炎症反应和各种肝损伤因素的易感性增高，进而促进肝脏纤维化的发生及发展。 4.自身免疫性疾病：在临床上像肝细胞受累的自身免疫性肝炎或是胆管细胞受累的原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎，这类患者其自身的免疫系统会攻击肝脏，而引起感染，导致肝纤维化或肝硬化的发生。 总之，引起肝纤维化的病因很多，主要病理变化还是一样的，如何调控细胞外基质的合成和/或促进其降解对于治疗肝纤维化都有很大帮助肝纤维化治疗一：抗肝纤维化的药物治疗 分类：按照抗肝纤维化的药物按照针对因素可分为（1） 针对原发病去除致病因素，如抗乙型肝炎、丙型肝炎病毒治疗、抗血吸虫治疗、戒酒等。 （2） 针对肝纤维化本身的治疗，如通过抑制炎症或脂质过氧化，或者抑制肝星状细胞的增生活化，以及促进胶原降解等。按照针对部位不同可分为1、细胞保护类：本类药物的作用机制为保护肝细胞，阻止其凋亡。研究证实熊去氧胆酸(UDCA)对 原发性胆汁性肝纤维化有效。二甲基前列腺素 E2(DMPGE2)及前列腺素 E 类似的依尼前列腺素对多种毒性因子引起的肝损害均有细胞保护作用，能抑制肝纤维化大鼠的胶原基因表达，减少内胶原沉积，对培养的星状细胞胶原合成亦有抑制作用。有的报道用一恩前列腺素(enprostil)治疗酒精性肝硬化亦有显著改善。 2、星状细胞抑制剂：星状细胞活化抑制剂的研究近年甚为关注，其中首推干扰素。干扰素具有广谱抗病毒、抗肿瘤及调节免疫作用、能诱导多种抗病毒蛋白产生，抑制病毒在细胞内复制，增强 NK 细胞活性。目前认为 和 -干扰素具有明显的抗纤维化作用。其抗纤维化的机制主要为阻止星状细胞的增生和活化，减少、型胶原成分的 mRNA 转录，从而减少 ECM 成分的表达。临床上应用，干扰素的抗肝纤维化疗效，多见于呈应答反应者，提示干扰素可能具有特异的抗肝纤维化作用。 3、中和细胞团子活性类：这方面研究尚在动物实验阶段、易状细胞活化后可分泌血小板源生长因子和转化生长因子 ，二者反过来又可促进星状细胞的增生，形成一个细胞因子自分泌放大环。PDGF 和 DGF- 是星状细胞活化及产生 ECM 的主要细胞因子。因此设想，中和两种细胞因子的活性，是一种有发展潜力的抗纤维化疗法。目前已有 DGF- 抗体在实验性肾纤维化应用获得疗效的报道，但在抗纤维化上尚未见有类似结果，尚待进一步研究。目前这方面研究尚局限于细胞培养和动物实验阶段，有待继续研究。 4、抑制细胞外基质合成及分泌类：(1)脯氨酸羟化酶抑制剂：脯氨酸羟化酶竞争性抑制物可抑制脯氨酸的羟化反应，减少前胶原三股螺旋 a 肽链的稳定性。(2)山黧豆素：本药含有是肝脏赖氨酸羟化酶的强烈抑制物，因此可以阻止胶原纤维的架桥联接。目前此药尚未应用于临床。(3)秋水仙碱：唯一较早用于抗肝纤维化的药物，认为它是一种抗微管药物，能抑制前胶原在微管中聚合和分泌。它还有抑制脯氨酸掺入，促进细胞内前胶原降解，抑制细胞分裂等作用。对治疗组中 30 例进行肝组织学活检，其中 9 例好转。但以后的研究未能证实和重复这一结果，使此药应用大为受限。 5、促进细胞外基质降解类：主要指具有胶原酶活性或促进胶原酶活性类药物。这是基于促进胶原降解便有可能逆转已形成的肝纤维化可能的原理，而开发促进胶原酶活性的药物。目前方面开发的药物有佛波醇脂、细胞松弛素 B、PDGF、肿瘤坏死因子都可以增加或促进胶原酶的产生和合成，但临床应用者尚不多。 6、基因治疗：基因治疗为近年来开始研究。有报道用反义寡核苷酸(ASO)DNA，以泛酸粘蛋白多赖氨酸(ASORPL) 为载体，导向作用于 3-T-3ASGR 细胞。可见 ASOE 及 ASOC 能分别抑制型前胶原 mRNA 大部分，这是基因治疗抗纤维化的良好开端。主要药物：目前已发现了具有抗纤维化作用的药物，其中很多仅在各种动物模型中验证了效果并且探讨了机制。在这里我们重点讨论的是已经在各种临床慢性肝病中应用过的抗纤维化药物，特别是探讨了近 5 年来进行的临床试验中这些药物的疗效。 1、 皮质类固醇激素皮质类固醇常被用做各种肝病时的抗炎症药物，但是目前仅在两类慢性肝病时证实有效。一类是自身免疫性肝炎，2004 年 Czaja 等报道 87 例自身免疫性肝炎患者应用皮质类固醇平均治疗 5 年的结果，通过对 325 个肝活组织样本分析提示，53%患者的纤维化积分改善，26%患者纤维化无进展。与以前报道的临床疗效一致。另一类是重症酒精性肝炎特别是对有脑病症状的患者，类固醇短期治疗者存活期延长，但 2006 年 Phillips等报道认为这种对生存率的提高在 1 年后变得不再显著。2、 秋水仙碱是一种植物碱类，其机制是通过抑制胶原分泌过程中的微管聚合达到抑制纤维化的目的。从 1986 年开始报道对原发性胆汁性肝硬化患者的许多生物化学指标有改善，但是没有减轻纤维化。然而 1988 年 Kershenobich 等报道了秋水仙碱治疗酒精性肝炎和其他多种肝病纤维化患者的随机双盲临床试验，对 100 例患者随访了 14 年，结果表明秋水仙碱不仅可以改善纤维化，还可以显著提高患者生存率。但是此项研究被质疑方法学有问题而没有常规应用于临床。随后进行的多项荟萃分析和 2005 年 Morgan 等用秋水仙碱治疗酒精性肝硬化的随机双盲临床试验中，秋水仙碱对于纤维化和生存率均没有明显改善。3、水飞蓟素肝纤维化(20 张)水飞蓟素是植物乳蓟的活性成分，可以有抗脂质过氧化和纤维形成的作用。所有临床研究证实其使用是安全的，但是对抗纤维化的结果不一致。Ferenci 等报道在酒精性肝硬化中，水飞蓟素可以降低病死率，早期肝硬化缓解。但 Pars 等报道 200 例肝活组织检查或腹腔镜证实有酒精性肝硬化的患者，进行随机双盲安慰剂对照试验，结果却不支持水飞蓟素可以改善酒精性肝硬化患者的生存率。2002 年 Lucena 等其他小样本研究也发现 6 个月的短期临床治疗仅有抗脂质过氧化等作用。 4.干扰素Poynard 等报道四个临床试验的 3010 例初治的丙型肝炎纤维化患者用干扰素 联合利巴韦林治疗 24 周，以 METAVIR 积分减轻最少 1 期为标准，大多患者的纤维化都比治疗前有所减轻。入组时有肝硬化的患者中，49%有肝硬化逆转。纤维化的减轻与开始的纤维化程度、对病毒应答率、病毒水平与年龄和体重均有关。干扰素 虽然抗病毒的效果弱于干扰素 ，但是可以通过抑制星状细胞的细胞外基质合成等机制产生抗肝纤维化效果。Muir 等报道对 20 例干扰素 治疗无效或不能耐受的丙型肝炎患者，用干扰素 治疗 24 周，治疗前后做肝穿刺检查。结果提示应用干扰素 是安全的，有 30%的患者有纤维化改善。Weng 等用干扰素 治疗 99 例乙型肝炎肝纤维化患者，疗程 9 个月，通过肝活组织检查，治疗组有 63%，对照组有 21%的患者肝纤维化有改善。 5、熊去氧胆酸熊去氧胆酸可以通过稳定细胞膜的细胞保护作用减轻炎症和纤维形成。Poupon 等对367 例原发性胆汁性肝硬化患者用熊去氧胆酸治疗 2 年，随机对照研究提示可以减轻纤维化，特别是在开始阶段/ 期的早期的患者，可以显著改善纤维化的进展。除了原发性胆汁性肝硬化以外，熊去氧胆酸可以减轻儿童的家族性肝内胆汁淤积和囊性纤维化的纤维化形成。Lindor 等报道 166 例非酒精性脂肪性肝炎患者的随机、安慰剂对照研究，随访 2 年的配对肝活组织检查，提示熊去氧胆酸对肝纤维化，甚至对脂肪肝和炎症坏死均没有改善。Dufour 等应用熊去氧胆酸和维生素 E 联合治疗非酒精性脂肪性肝炎患者的研究，结果提示2 年的治疗仅可以改善实验室生物化学指标和脂肪肝程度。 6、多不饱和磷脂酰胆碱对肝脏炎症和纤维形成中的氧化应激过程进行有效的抗氧化作用。Lieber 等报道对789 例酒精性肝病患者的随机、双盲、安慰剂对照试验中，观察持续 2 年时间后，由于没有料想到入选患者的平均每日饮酒量从 224g 乙醇减少至 35g 乙醇，结果显示多不饱和磷脂酰胆碱没有比安慰剂更显著地改善纤维化，但是对一些亚组患者多不饱和磷脂酰胆碱可以降低转氨酶和胆红素。7、白细胞介素（IL）-10IL-10 是抗炎和免疫抑制的细胞因子，通过减少炎症前细胞因子肿瘤坏死因子 和 IL-1 等减轻炎症反应，并使 T 细胞向 Th2 转化。Nelson 等报道 IL-10 治疗抗病毒无效的 30 例丙型肝炎肝纤维化患者的 1 年试验中，IL-10 可以减轻肝内炎症和纤维化，但是 HCV-RNA从治疗开始的 12.3mEq/ml 增加到 38mEq/ml。这使得病毒性肝炎患者长期应用 IL-10 受到了质疑。 8、氯沙坦肾素-血管紧张素-醛固酮系统在纤维化形成中有重要作用。其主要的效应因子血管紧张素可以通过诱导转化生长因子 1 表达刺激胶原沉积。应用血管紧张素转换酶抑制剂氯沙坦可以观察到肝组织纤维化程度减轻。Yokohama 等观察了 7 例非酒精性脂肪性肝炎合并高血压的患者，口服氯沙坦 48 周后有 4 例肝组织学纤维化改善，与丙型肝炎肝硬化后肝移植患者的回顾性试验研究结果相似。 9、吡非尼酮（Pirfenidone）2005 年 Azuma 报道包括 107 例肺间质纤维化患者的随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，结果提示患者的氧和能力显著改善，肺功能急性加重频率显著降低，治疗组生存率显著提高。随后在多种肝纤维化动物模型中证实了吡非尼酮可阻断纤维化，表现为病理纤维化评分改善、组织胶原含量降低、-平滑肌肌动蛋白阳性细胞减少等，同时伴有转化生长因子 1 表达下降、促进胶原降解的基质金属蛋白酶表达上调等。2006 年 Armendariz-Borunda 等报道应用吡非尼酮（1200mg/d）治疗丙型肝炎肝硬化患者 15 例的小样本临床研究，疗程 12 周，治疗前后肝活组织检查比较，53%患者肝脏炎症指数改善，30%Ishak 肝纤维化分期降低，60%患者脂肪变性好转。 10、复方牛胎肝提取物蔡卫民等做了复方牛胎肝提取物片治疗大鼠肝纤维化的实验研究，结果显示：治疗组大鼠死亡数和肝纤维化组织学半定量计分，明显低于对照组。李谦等采用多中心、自身对照研究，观察复方牛胎肝提取物片治疗 115 例肝纤维化患者的效果，患者口服复方牛胎肝提取物片 2 片/次，3 次/d，治疗 24 周，治疗前均做肝活组织检查，其中有 38 例患者在治疗后再次做肝活体组织检查。结果显示：血清肝纤维化标志物透明质酸、层黏连蛋白、型胶原蛋白，治疗后 24 周和 36 周，较治疗前（0 周）比较显著降低，差异有统计学意义。肝活组织病理检查显示，治疗后肝组织纤维化分期比治疗前有明显降低（P0.01） 。 如果药物治疗不当无法改善肝纤维化，会产生两大危害导致肝硬化：一是由于肝组织结构的破坏，使肝内血管受压扭曲、闭锁或动脉与静脉之间出现“短路”吻合，造成门静脉系统血管阻力增大，形成门静脉高压，导致脾肿大、腹水生成和胃底食管静脉曲张，有上消化道曲张静脉破裂出血的潜在危险;二是正常肝细胞之间的血液微循环通道因纤维组织成分的沉积而造成循环障碍，影响肝细胞的血液供应，使因炎症受损的肝细胞不易修复甚至加重损伤，直至功能正常的肝细胞愈来愈少，最后导致肝功能衰竭。两大危害都是致命的。二：预防保健：药物治疗辅助保健对于治疗很有裨益，以下是一些常见的保健措施1.情绪稳定：肝脏与精神情志的关系非常密切。情绪不佳，精神抑郁，暴怒激动均可影响肝的机能，加速病变的发展。树立坚强意志，心情开朗，振作精神，消除思想负担，会有益于病情改善。 2.动静结合：肝纤维化代偿功能减退，并发腹水或感染时应绝对卧床休息。在代偿功能充沛、病情稳定期可做些轻松工作或适当活动，进行有益的体育锻炼，如散步、做保健操、太极拳、气功等。活动量以不感觉到疲劳为度。 3.用药从简：盲目过多地滥用一般性药物，会加重肝脏负担，不利于肝脏恢复。对肝脏有害的药物如异烟肼、巴比妥类应慎用或忌用。 4.戒烟忌酒：酒能助火动血，长期饮酒，尤其是烈性酒，可导致酒精性肝硬化。因此，饮酒可使肝硬化患者病情加重，并容易引起出血。长期吸烟不利于肝病的稳定和恢复，可加快肝硬化的进程，有促发肝癌的危险。 5.饮食调护：以低脂肪、高蛋白、高维生素和易于消化饮食为宜。做到定时、定量、有节制。早期可多吃豆制品、水果、新鲜蔬菜，适当进食糖类、鸡蛋、鱼类、瘦肉;当肝功能显著减退并有肝昏迷先兆时，应对蛋白质摄入适当控制，提倡低盐饮食或忌盐饮食。食盐每日摄入量不超过 11.5 克，饮水量在 2000 毫升内，严重腹水时，食盐摄入量应控制在 500 毫克以内，水摄入量在 1000 毫升以内。应忌辛辣刺激之品和坚硬生冷食物，不宜进食过热食物以防并发出血。 6.积极预防：肝硬化是由不同原因引起的肝脏实质性变性而逐渐发展的一个后果。 要重视对各种原发病的防治，积极预防和治疗慢性肝炎、血吸虫病、胃肠道感染，避免接触和应用对肝脏有毒的物质，减少致病因素。 三：肝纤维化诊断与治疗效果判断肝纤四项即肝纤维化四项检查，该检查主要用来检查诊断慢性肝病患者病情发展状况和治疗效果，衡量炎症活动度、纤维化程度的重要依据。诊断肝纤维化需要进行肝纤四项检查。肝纤四项主要包括以下四个检查指标： 1. PCIII （III 型前胶原）：反映肝内 III 型胶原合成，血清含量与肝纤程度一致，并与血清 球蛋白水平明显相关。PCIII 与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无特异性，其它器官纤维化时，PCIII 也升高。持续 PCIII 升高的慢活肝，提示病情可能会恶化并向肝硬变形成发展，而 PCIII 降至正常可预示病情缓解，说明 PCIII 不仅在肝纤维化早期诊断上有价值，在慢性肝病的预后判断上也有意义。 血清 PC水平与肝纤维化病变程度呈密切相关，反映肝纤维合成状况和炎症活动性，早期即显著升高，而陈旧性肝硬化和部分晚期肝硬变、肝萎缩患者血清 PC不一定增高。2. IV C （IV 型胶原）：为构成基底膜主要成份，反映基底膜胶原更新率，含量增高可较灵敏反映出肝纤过程，是肝纤的早期标志之一。 (1) 在肝纤维化时出现最早，适合于肝纤维化的早期诊断。 (2) 能反映肝纤维化程度，随着慢迁肝慢活肝肝硬化 肝癌病程演病，-C 胶原在血清含量逐步升高。 (3)对重症肝炎和酒精性肝炎也显高值。 (4)是药物疗效和预后观察重要依据，血清-C 水平与肝组织学的改变完全一致。 (5)在与基底膜相关疾病可出现-C 水平的异常,如甲状腺机能亢进 ,中晚期糖尿病、硬皮病等。 3. LN（层粘连蛋白）：为基底膜中特有的非胶原性结构蛋白，与肝纤维化活动程度及门静脉压力呈正相关，慢活