氯氮平开发报告

一、基本情况中文名：氯氮平 英文名：clozapine分子式：C18H19ClN4结构式：规格：片剂：25mg 和 50mg。是否医保用药：医保是否非处方药：处方药品类别：抗精神病药二、选题目的与依据1、背景氯氮平（ceozapine）系瑞士山德士公司（诺华公司的前身）于 1961年研制成功的抗精神分裂症药物，属于二苯并二氮卓衍生物类化合物。临床试验表明，氯氮平具有很强的抗精神病作用。此外，它还有缓解疼痛、抑制肾上腺素与去甲肾上腺素导致的升压等作用，且链体外系反应极少。可用于治疗急慢性精神分裂症、癫痫或智能发育不全所产生的兴奋躁动状态。由于氯氮平具有以上优点，故 1971年在欧洲一上市就受到了医生和病人的欢迎，当年销量即超过 2亿美元，此后便迅速进入世界各国市场。但在随后几年中，欧洲各地纷纷传出消息，说使用氯氮平治疗的精神病人每 1000人即有 10人患一种名为“粒细胞减少症”的白血病，严重者可在服药 3月后死亡。鉴于一前所未料的新情况，1976 年，山德士公司宣布将该药撤出市场。 在此后的几年里，西方医学研究人员仍未停止对氯氮平药理作用的深入研究。他们发现：在治疗耐药性精神分裂症病人时没有哪种药物能超越氯氮平的效果。故在上个世纪 80年代初，包括美国FDA、欧洲及其他国家的药政主管部门，均已对氯氮平“开禁” ，但前提是：必须对服药者进行每周一次的血液化验（检查其白细胞数） 。因其疗效显著和价格便宜，直至今日，氯氮平仍为世界各国医院治疗精神分裂症的一线药物。但自上个世纪 90年代以来，随着一系列副作用较小的新型精神分裂症药物（其中包括：利培酮、奥氮平、喹硫平、trazodone、ziprasidone）的陆续问世，氯氮平在世界精神病药物市场上的领先地位开始动摇，具体反映在销量的急速下滑上。2美联社于 2009年 7月 13日报道，曾一度禁售的治疗精神分裂症药物“氯氮平”有可能获得“昭雪” ，重新成为治疗这种疾病的排头兵。芬兰科学家最新研究发现，与其他非典型抗精神病药物相比，服用氯氮平造成患者早死的几率相对较低。研究人员认为，医务人员应该考虑氯氮平作为治疗精神分裂症的“一线”药物。关于“氯氮平可致粒细胞减少症（白血病） ”的副作用问题，国外也已找到解决方案。美国权威的新英格兰医学杂志2005 年报道：虽然确有 1%2%的精神病人在服用氯氮平后会诱发粒细胞减少症，但只要事先做一个基因测试，即可确定病人的免疫系统是否对该药敏感，凡敏感者可改服其他药物，而绝数（98%99%）精神病人可放心使用氯氮平，从而免去频繁做血液检查之苦。在美国，做一次基因测试仅需几十美元，病人均能承受。美国医生发明的“基因测试法”剔除了对氯氮平过度敏感者，这一新方法为日后氯氮平的大规模推广使用铺平了道路。2、同品种比较非典型抗精神病药物主要用于治疗精神分裂症和躁狂抑郁症。与典型抗精神病药物相比，此类药一般使用剂量较小，副作用较少，总体安全性较好。继氯氮平之后，欧美制药厂商又开发出了几十种“非典型性精神病”新药，其中包括后来迅速成长为国际精神病药物市场上的“四大金刚”品种利培酮、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林，现代医学界常用的典型抗精神病药物包括英国阿斯利康公司的思瑞康(富 马 酸 喹 硫 平 片 )、美国强生公司的维思通(利培酮片)与美国礼来公司的再普乐(奥氮平片)以及瑞士诺华公司的氯氮平(Clozapine/Clozaril)等。芬兰库奥皮奥大学研究人员 1996年至 2006年跟踪调查了芬兰 6.7万名精神分裂症患者。调查结果显示，与第一代治疗精神分裂症药物奋乃静(perphenazine)相比，服用氯氮平后，患者的早死率降低 26。同样以奋乃静作参照物，思瑞康的早死率高 41，维思通高 34，而再普乐高 13。研究领头人、库奥皮奥大学教授亚里蒂霍宁在接受路透社电话采访时说：“以往，我们知道，在安定类药物中，氯氮平的疗效最显著。眼下，我们清楚地看到，它并不是一种有危险药物，应该考虑将氯氮平用作治疗精神分裂症的一线药物。 ”研究报告 13日刊登在英国医学杂志柳叶刀网络版上。研究结果一经问世，医学界反响热烈。没有参与研究的英国南伦敦与莫兹利医院国家精神病中心咨询师詹姆斯麦凯布说，这项研究“令人震惊” ， “现在有案例显3示，医学界应该修改氯氮平说明书，让更多患者可以服用它” 。3、品种特点综合国内外学者的观点，氯氮平具有以下三大特点：一、它能很好地改善精神分裂症的生活质量与认知功能。西方医学界普遍认为，经氯氮平治疗后至少有 60%的精神病人能治愈（即恢复工作能力与社交能力） 。二、氯氮平价格低廉，较好地满足了广大低收入阶层病人长期服药的需求，药费支出较小。三、此药对其他药物无效的“药物耐受性精神分裂症”患者亦有良好疗效。4、新适应症的发现近几年来，国外医药研究人员又陆续发现了氯氮平另外一些令人感兴趣的新用途，其中包括：氯氮平可用于防止精神病人的自杀行为或倾向；小剂量氯氮平可用于治疗帕金森氏症病人因长期服用多巴胺制剂后引起的“迟发性运动障碍” ；不少欧洲医生曾试用小剂量（2550mg）氯氮平为病人戒酒，据说效果还不错。但除前面两项已被一些国家的卫生主管部门批准用于临床外，后面用途尚未得到正式批准（但事实上已有医生在用） 。从药理角度分析，小剂量氯氮平对人体是安全的，因为从前曾有报道说，一些精神疾病中心曾给病人服用过最多为 300mg/日的氯氮平制剂，亦未见任何副作用。因此，为满足市场上对小剂量氯氮平的需求，一些西方制药厂除生产原有的 50mg、700mg 两种规格的氯氮平片剂外，后又开发出 12.5mg和 25mg片剂。5、市场情况由于此药早已失去专利保护，全球有上百家公司在生产氯氮平原料药和制剂，所以全球实际氯氮平年销售额应该在 5亿美元左右。虽然氯氮平在美国和欧洲精神病用药市场上仅占 4%的份额，但在广大的第三世界国家，氯氮平仍为医院的“当家品种” 。其原因很简单：氯氮平的价格仅为利培酮、奥氮平的 1/41/5，故而成为众多低收入病人的首选药物。随着世界各国工业化进程的加速、社会竞争日趋激烈、职场压力加大等因素，全球精神病发病率也在快速上升，我国自然也不例外。据我国卫生部的统计资料，1978 年，全国精神病发病率仅为 7.5%，而 2004年已急剧上升到 12%，大城市居民的精神病发病率还要高一些。故精神病用药已上升为我国市场上一大类品种。如 2005年国内各大医院精神病药物销售排行榜上，氯氮平被排在奥氮平、利培酮、恩瑞康（喹硫平）之后，居第 4位。但在广大乡村医院和个体诊所，氯氮平仍为首选精神病治疗药，这与其价格低廉、疗效确切有关。可以预测，在我国这样4一个人口众多、多数人并不富裕的国家，氯氮平在近期内仍将是治疗精神病的主要品种，其他新药难以取代它的位置。 目前全球氯氮平总销售额估计在 7亿9 亿美元。2008 年世界最大的氯氮平生产商瑞士诺华制药公司的氯氮平年销售额有 4亿美元左右。 当前我国氯氮平的总产量在 100150吨，主要出口市场为东南亚地区、欧洲、南美洲（如巴西、阿根廷等国） ，年出口数量有 4050吨，平均出口价格在每公斤 380元420 元人民币。 由于氯氮平的市场前景看好，国外一些医药研发机构均在积极开发氯氮平的新剂型。据国外媒体报道，美国一家公司近年推出了一种氯氮平口腔速崩片（商品名 Fazoclo） ，取一片Fazoclo置于舌尖上，可在 30秒钟内自动崩解成无数颗药物微粒（直径仅十几微米） ，通过口腔粘膜吸收直接进入血液循环，从而避免了对肝脏的“首过效应” 。国外有人预测，氯氮平新制剂Fazoclo今后几年的销售额可达 1亿2 亿美元/年。除口崩片外，氯氮平长效控释片、透皮贴膜剂和纳米颗粒剂等新型制剂也已处在临床试验阶段。这些新制剂一旦上市，必将大大推动国际市场上氯氮平原料药的需求增长。这对我国氯氮平生产企业来说也是一大利好消息。我国从 20世纪 80年代开始试产氯氮平，经 20多年的长足发展，现已成为世界主要氯氮平原料药生产国与出口国。目前，国内氯氮平原料药批准生产的有 9家企业，还有众多企业以化工产品生产该品种。制剂批准的都是片剂，生产厂家有 60多家。国内氯氮平原料药生产目前基本集中在江苏、浙江、武汉等地区，其中产量较大的企业有广东惠州东江药业等 6家，这 6家企业的氯氮平产量合计约占国内氯氮平总产量的 80%以上，其他十几家小企业的氯氮平产量合计仅占国内总产量的 2成左右。过去几年来，国内氯氮平产量呈持续上升之势。如 1999年，全国氯氮平总产量仅有 22.77吨，2003 年已增至 35吨，2005 年，国内氯氮平总产量估计有 5060吨。增长的主要原因是该产品出口量增加。由于国内外的医生均已认识到，在形形色色的精神病药物中，氯氮平的性价比最高，且可以用于治疗其他药物无效的精神病人，氯氮平这一老药的作用再度引起了医学界的重视。据估算，全国实际年产量约有 100吨。由于出口市场看好，因此近年来不断有新生产商加入氯氮平生产行列。由于合成工艺的不断改进和收率的提高，氯氮平原料药出口仍有一定利润空间，根据统计数据估算，我国氯氮平年出口量约有 4050 吨，出口均价在每公斤380420 元人民币。申报情况见下表：5受理号 药品名称 申请类型 企业名称 办理状态 状态开始时间CXHS0900306 氯氮平口腔崩解片 新药 5 类 海南中化联合制药工业有限公司 在审评 2010-1-13CXHS0900307 氯氮平口腔崩解片 新药 5 类 海南中化联合制药工业有限公司 在审评 2010-1-13CXHS0800221 氯氮平口腔崩解片 新药 5 类 江苏恩华药业股份有限公司 在审评 2009-1-15CYHS0900273 氯氮平 仿制 武汉世吉药业有限公司 在审评 2009-6-25CYHS0800906 氯氮平 仿制 寿光富康制药有限公司 在审评 2009-3-2CYHS0604383 氯氮平 已有国家标准 武汉世吉药业有限公司 已发批件 2008-11-28CXHL0601018 氯氮平口腔崩解片 新药 5 类 天津药业集团有限公司 已发批件 2008-12-22CXHL0502586 氯氮平口腔崩解片 新药 5 类 徐州恩华药业集团有限责任公司 已发批件 2006-11-6CXHL0502309 氯氮平口腔崩解片 新药 5 类 海南中化联合制药工业有限公司 已发批件 2008-10-13CXHL0501923 氯氮平口腔崩解片 新药 5 类 华北制药集团新药研究开发有限责 任公司 已发件 2006-8-9CXHL0501924 氯氮平口腔崩解片 新药 5 类 华北制药集团新药研究开发有限责 任公司 已发件 2006-8-9CXHL0501239 氯氮平口腔崩解片 新药 5 类 北京益民药业有限公司 已发批件 2006-12-13CXHL0501240 氯氮平口腔崩解片 新药 5 类 北京益民药业有限公司 已发批件 2006-12-13CXHL0501070 氯氮平分散片 新药 5 类 济南盛泽医药科技开发有限公司 已发件 2006-1-12CXHL0501071 氯氮平口腔崩解片 新药 5 类 济南盛泽医药科技开发有限公司 已发件 2006-1-126、专利、行政保护、医保等情况本品无专利限制，无行政保护，无新药监测期。其口服常释剂型入医保甲类。非基本药物目录产品。7、最高零售价 氯氮平 25mg1000 49.60 元/盒(瓶) 氯氮平 25mg2