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氟西汀的发展状况与研究现状的检索一、前言临床实践，对治疗强迫症过程中的治疗原则、实施过程等进行了改进。探讨适合我国强迫症患者的探讨适合我国强迫症患者的有效心理疗法。方法：在应用日本森田疗法基础上，结合临床实践，对治疗强迫症过程中的治疗原则、实施过程等进行了改进。氟西汀：该药是以消旋混合物的形式服用的 SSRI 类抗抑郁药，它的两个旋光异构体 R-氟西汀和 S-氟西汀在肝脏中被细胞色素 2D6 酶（CYP2D6）催化去甲基反应，分别生成 R-去甲氟西汀和 S-去氟西汀。CYPD可进一步催化 S去甲氟西汀的代谢，但不再催化 R去甲氟西汀代谢【】。 是一种选择性血清（5- 羟色胺，5-HT）再吸收抑制剂（SSRI）型的抗忧郁药，其药物形态为盐酸氟西汀（Fluoxetine hydrochloride），商品名为“百优解”或“百忧解”（Prozac）。在临床上用于成人忧郁症、强迫症和神经性贪食症的治疗，还用于治疗具有或不具有广场恐惧症的惊恐症。尽管现在已有不少较新的药物，氟西汀在临床应用中依然十分常用。在2010 年，美国医疗机构总共开出超过 2440 万次氟西汀的处方，这使氟西汀是美国市场上第三常用抗忧郁药物（位于舍曲林和西酞普兰之后）。而在中国，百优解也曾经是处方量最大的抗忧郁药物。根据百优解的主要发明者 David Wong 所以，和发现氟西汀有关的工作最早开始于 Bryan Molloy 和 Robert Rathburn 1970 年在礼来公司的合作研究。当时医学界已知抗组胺剂苯海拉明有一定的抗忧郁效果，因此他们从与其分子结构类似的 3-Phenoxy-3-phenylpropylamine 开始，合成了其数十种衍生变体并在小鼠上测试其生理作用，最后得到一种后来被广泛使用在生化实验中的选择性去甲肾上腺素吸收抑制剂 尼索西汀（Nisoxetine）。后来 Wong 提议对血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的体外再吸收做重新测试，以期能得到一种仅抑制血清素再吸收的衍生变体。1972 年 5 月，Jong-Sir Horng 根据这一提议得到了氟西汀 。礼来公司据此生产的抗忧郁药百优解 1986年在比利时首先获准上市用于忧郁症的治疗，1987 年底获得美国食品与药品管理局（FDA）批准进入美国市场，1995 年 4 月进入中国市场。礼来公司对百忧解的专利于 2001 年 8 月过期，此后市场上出现了一大批氟西汀药物。摘要：氟西汀是一种选择性血清素（5-羟色胺， 5-HT）再吸收抑制剂，通过抑制神经突触细胞对神经递质血清素的再吸收以增加细胞外可以和突触后受体结合的血清素水平。而对其它受体，如 -肾上腺素能、 -肾上腺素能、5-羟色胺能、多巴胺能等，氟西汀则几乎没有结合力。氟西汀口服后从胃肠道吸收良好，进食不影响其生物利用度。吸收后与血浆蛋白大量结合，分布广泛。服药数周后达到稳态血浆浓度。氟西汀基本由肝脏代谢，通过去甲基化作用生成活性代谢产物氟西汀。氟西汀的消除半衰期为 4-6 天，去甲氟西汀则为 4-16 天。主要经肾脏排泄。由于可分泌至母乳，所以建议向孕妇及哺乳期妇女处方要谨慎。在多项针对忧郁症患者进行的安慰剂和活性药物对照临床试验中，以汉密顿忧郁量表（HAM-D）作为评估工具，已经证实氟西汀对忧郁症的疗效明显优于安慰剂。针对强迫症和神经性厌食症患者的试验也有类似的结论。根据礼来公司百优解的使用说明书，服用氟西汀的常见不良反应有：全身或局部过敏，胃肠道功能紊乱（如恶心、呕吐、消化不良、腹泻、吞咽困难等），厌食，头晕、头痛，睡眠异常，疲乏，精神状态异常，性功能障碍，视觉异常，呼吸困难等等。 对于正在使用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）等药物者，应禁用氟西汀。对于肝功能不全者，氟西汀和去甲氟西汀的半衰期分别增至 7 天和 14天，因此应考虑减少用药剂量或降低用药频率。美国食品药物管理局公布指出所有抗忧郁药都有增加年轻人自杀可能性的风险。也有实验指出服用氟西汀后，对于小孩可能增加了自杀可能性，而对于成人则可能减小了自杀可能性。此外，亦有报道称服用氟西汀可能引起暴力倾向增强 。根据医学上对滥用药物的定义，由于氟西汀不会干扰多巴胺的分泌水平，因此 FDA 不认为氟西汀可被滥用。不过，亦有报告指“不影响多巴胺水平”只表示有关药物不容易成瘾，但不表示不会令人兴奋。现时氟西汀的安全份量订为约每周 300-600 毫克。 二、正文 （1）用氟 西 汀 由 美 国 礼 来 公 司 在 世 界 上 率 先 研 制 成 功 ， 并 于 1986 年 12月 首 先 在 比 利 时 上 市 ， 商 品 名 Prozac。 1987 年 底 美 国 FDA 批 准 ， 1988 年1 月 在 美 国 上 市 ， 随 后 又 在 英 国 、 法 国 等 许 多 西 方 国 家 上 市 ， 目 前 已 在 全 球销 售 ， 美 国 礼 来 公 司 为 世 界 上 主 要 生 产 厂 家 。 由 于 氟 西 汀 是 第 一 个 上 市 的 5-HT 再 吸 收 抑 制 剂 类 抗 抑 郁 药 ， 和 以 往 的 三环 类 抗 抑 郁 药 有 不 同 的 结 构 和 药 理 性 质 。 它 疗 效 确 切 ， 副 反 应 轻 ， 上 市 后 即受 到 青 睐 ， 销 售 额 逐 年 大 幅 强 劲 增 长 。 1988 年 世 界 销 售 额 就 突 破 1 亿 美 元 ，达 到 1.2 亿 美 元 ， 1989 年 增 到 3.5 亿 美 元 ， 成 为 当 年 世 界 30 个 销 售 额 领先 的 药 物 之 一 。 1991 年 又 猛 增 到 9.1 亿 美 元 ， 1992 年 突 破 10 亿 美 元 大 关 ，成 为 第 一 个 年 销 售 额 突 破 10 亿 美 元 大 关 的 中 枢 神 经 系 统 药 物 。 1993 年 销售 额 达 到 11.5 亿 美 元 ， 1999 年 达 到 26.13 亿 美 元 ， 在 全 球 最 畅 销 的 150个 处 方 药 中 排 名 第 6。 2000 年 其 市 场 销 售 额 比 上 年 略 有 下 降 ， 为 25.74 亿美 元 ， 但 仍 雄 居 中 枢 神 经 系 统 药 物 市 场 销 售 额 的 头 把 交 椅 。 2001 年 氟 西 汀在 美 国 市 场 药 品 销 售 排 行 榜 中 列 第 9 位 ， 销 售 金 额 19.93 亿 美 元 。 1995 年 美 国 礼 来 公 司 生 产 的 氟 西 汀 首 次 批 准 进 入 我 国 市 场 ， 商 品 名 百 忧 解(现 改 为 百 优 解 )， 规 格 为 片 剂 ， 每 片 20mg。 同 年 ， 上 海 医 工 院 和 常 州 四 药厂 联 合 开 发 的 国 产 氟 西 汀 也 被 批 准 做 为 二 类 新 药 上 市 ， 商 品 名 优 克 。 目 前 全国 有 氟 西 汀 原 料 药 和 片 剂 生 产 批 准 文 号 的 厂 家 仅 几 家 ， 主 要 生 产 企 业 为 常 州四 药 股 份 公 司 、 上 海 中 西 药 业 股 份 公 司 等 。 氟 西 汀 在 我 国 上 市 后 ， 销 售 额 便 不 断 稳 步 上 升 。 据 统 计 ， 1997 1999 年 ，全 国 十 大 城 市 医 院 抗 抑 郁 药 购 药 金 额 分 别 为 1558.7 万 元 、 2797.7 万 元 、3820.4 万 元 ， 年 增 长 率 依 次 为 79.5%、 36.6%。 从 我 国 医 院 用 药 情 况 来 看 ，现 今 有 十 余 种 抗 抑 郁 药 为 常 用 药 ， 其 中 5-HT 重 吸 收 抑 制 剂 类 药 品 占 有 重 要地 位 。 由 于 此 类 药 物 疗 效 确 切 ， 副 反 应 少 而 轻 ， 耐 受 性 好 ， 病 人 依 从 性 佳 ，深 为 广 大 临 床 医 生 和 患 者 所 接 受 。 据 广 州 地 区 35 家 医 院 抗 抑 郁 药 使 用 分 析 ，5-HT 重 吸 收 抑 制 剂 药 物 在 各 类 抗 抑 郁 药 购 药 金 额 中 所 占 比 重 最 大 ， 1999年 占 57.9%， 2000 年 占 59.9%。 而 在 5-HT 重 吸 收 抑 制 剂 类 药 物 中 ， 氟 西 汀无 论 是 使 用 量 还 是 购 药 金 额 多 年 都 位 居 第 一 ， 已 成 为 我 国 抗 抑 郁 用 药 的 一 线治 疗 药 物 。 1999 年 氟 西 汀 在 广 州 地 区 医 院 的 用 药 量 比 1998 年 增 长25%， 2005 年 比 1999 年 又 增 长 了 29%。 目 前 在 我 国 市 场 上 ， 美 国 礼 来 公 司 的 “百 优 解 ”占 据 了 很 大 市 场 份 额 。自 从 它 进 入 中 国 市 场 后 便 积 极 进 行 市 场 推 广 ， 强 化 广 告 宣 传 ， 其 品 牌 知 名 度较 高 。 近 年 来 ， 国 产 的 氟 西 汀 利 用 质 优 、 价 廉 等 优 势 积 极 开 拓 市 场 ， 销 售 额不 断 增 长 ， 占 据 了 越 来 越 多 的 市 场 份 额 。 用途： 经过与 N-甲基苄胺的 Mannich 反应，用氯甲酸乙酯去苄基，硼氢化钾还原，氢氧化钾水解得到关键中间体 N-甲基苯丙醇胺，然后与对三氟甲基氯苯醚化反应，盐酸成盐六步得到氟西汀盐酸盐，总收率为 52.3。综述氟西汀的临床新用途.方法 查阅近年文献,进行归纳、综合、分析.结果 氟西汀不仅可治疗抑郁症,而且对偏头痛、焦虑症、发作性睡病猝倒、强迫症、阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征、躯体形式障碍、功能性消化不良及肠易激综合征也有较好的治疗效果.结论 氟西汀对上述疾病有治疗作用。氟西汀(Fluoxeti ne,百忧解,优克)为一选择性突触前膜 5-HT 再摄取抑制剂,对去甲肾上腺素的再摄取影响较小。为一新型的抗抑郁药。近年来,文献报道本品对其他一些疾病也有较好的治疗作用。目的述氟西汀的临床新用途.方法 查阅近年文献,进行归纳、综合、分析.结果 氟西汀不仅可治疗抑郁症,而且对偏头痛、焦虑症、发作性睡病猝倒、强迫症、阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征、躯体形式障碍、功能性消化不良及肠易激综合征也有较好的治疗效果. .（2） 应用现状1）抑郁症 现在医学研究认为，在抑郁症的形成和加重过程中，中枢神经系统缺乏 5-羟色氨可能引起非常重要作用。氟西汀是 5-羟色胺回收抑制剂，可以通过增加大脑自身 5-羟色胺供给来纠正这种神经递质地缺乏，从而有效控制抑郁症的症状。2）抑郁障碍 抑郁障碍是许多躯体疾病的常见病发症，特别是脑卒中患者由于大脑皮层和皮层下结构的神经细胞的变化、软化、萎缩等。容易导致某些具有重要生理功能、对情感活动有调节作用的中枢神经系递质如 5-羟色胺功能不足，从而导致心理压力过大，容易诱发抑郁、焦虑的发生。目前临床上也在广泛使用氟西汀治疗抑郁障碍，尤其在治疗脑卒中后抑郁方面疗效尤佳。3) 其他应用 近年来大量研究表明，慢性疼痛与精神心理因素密切相关。目前认为抗抑郁是治疗非典型性牙痛有效药物。临床实践认为氟西汀对非典型牙痛患者精神状态和局部疼痛有明显改善作用，对儿童孤独症病因研究中，5-羟色胺系统功能失调作为主要神经生化假说之一，别越来越多的研究发现和证实，在此理论基础上选择性 5-羟色胺在摄取氟西汀治疗范围进一步扩大。氟西汀是一种选择性的 5-羟色胺重摄取抑制剂,由美国礼来公司研制,于 20 世纪 90 年代初上市,具有良好的抗抑郁效应,目前被当作一线药物广泛应用于临床. 氟西汀是一种选择性的 5-羟色胺重摄取抑制剂,由美国礼来公司研制,于 20 世纪 90 年代初上市,具有良好的抗抑郁效应,目前被当作一线药物广泛应用于临床。1 氟西汀的药理作用氟西汀的主要药理作用在于选择性地抑制中枢神经系统突触前释放的 5-羟色胺的再摄取,故又称为选择性 5-羟色胺。4）生产工艺 路线一以苯乙酮为起始原料，经过与甲胺的 Mannich 反应，硼氢化钾得到关键中间体 N-甲基苯丙醇胺，然后与对三氟甲基氯苯醚化，盐酸成盐四步得到氟西汀盐酸盐，总收率 23.3%。路线二经过与 N-甲基苄胺的 Mannich反应，用氯甲酸乙酯去苄基，硼氢化钾还原，氢氧化钾水解得到关键中间体 N-甲基苯丙醇胺，然后与对三氟甲基氯苯醚化反应，盐酸成盐六步得到氟西汀盐酸盐，总收率为 52.3。近年来大量研究表明，慢性疼痛与精神心理因素密切相关。目前认为，抗抑郁剂是治疗非典型性牙痛的有效药物。三、总结氟西汀在临床使用范围越来越广泛，但在临床使用中要充分了解氟西汀的作用特点及作用机制，熟悉它的不良反应，才能恰当使用。，常见不良反应为口干、食欲减退、恶心、失眠、乏力，少数病例可见焦虑、头痛。该药主要有神经系统不良反应（如锥体外系反应），消化道反应，心电图变化，精神症状，血液系统反应及药物过量等。因本药半衰期较长，故肝肾功能较差者或老年病人，应适当减少剂量。有癫痫史者、妊娠或哺乳期妇女慎用。儿童应用时应遵照医嘱。如出现皮疹或发热，应立即停药，并对症处理。不宜与单胺氧化酶抑制剂（MAOI）并用；必要时，应停用本药 5 周后，才可换用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）。该药用于治疗抑郁症疗效确切，而且对抗胆碱能和心血管系统方面的副作用明显减少。每日只需口服 1 粒胶囊（20mg）即可达到满意的治疗效果，服用非常方便。口服吸收较完全，生物利用度不受食物影响。副反应轻微，经处理后大多能消失，安全性较好。 生产氟西汀这类治疗精神病药物的利润较丰厚。因生产此类药物的劳动保护费用较高，因此一些企业不愿生产，特别是西方发达国家，劳动保护等费用较高，它们很愿从国外购买原料药。美国礼来公司虽然是氟西汀的销售大户，但其氟西汀原料药很多都从其它国家购买。据报道，最近美国默克公司、杜邦公司等都把原来自己生产的部分原料药、中间体转移到中国生产。日本第一制药是氧氟沙星的发明者，默克公司是阿维菌素的专利发明人，现在由于我国生产技术水平迅速提高，第一制药现在转向浙江康裕药厂购买氧氟沙星，默克公司也转向中国购买阿维菌素。因此，我国企业积极开发氟西汀，在工艺、技术、质量上创出特色，今后有可能成为世界氟西汀的生产中心，这也是企业发展的一个好机遇。正确恰当的把氟西汀应用到生活中使其用到正确出使其充分利用。综上所述，氟西汀在临床使用范围越来越广泛，但在临床使用中要充分了解氟西汀的作用特点及作用机制，熟悉它的不良反应，才能更恰当地使用。目前认为，抗抑郁剂是治疗非典型性牙痛的有效药物8。临床实践认为氟西汀对非典型性牙痛患者精神状态和局部疼痛有明显改善作用9。对儿童孤独症病因研究中，5-羟色胺系统功能失调作为主要神经生化假说之一，被愈来愈多的研究发现和证实，在此理论基础上选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀的治疗范围进一步扩大。E.Hollander 等10 使用氟西汀和安慰剂对 45 个 5-17 岁儿童进行了为期 8 周的对照研究，证实了低剂量的氟西汀在孤独症症状改善，特别是在核心症状之一的刻板行为方面的有效性。四、参考文献 1 王吉耀 内科学M 第一班人民卫生出版社，2005：82 傅敏等 抗抑郁药治疗肠易激综合症的临床对照研究J 中华消化杂志，2002,22（8）：5123 刘英路 盐酸氟西汀治疗非典型牙痛疗效评价J 新乡医学院学报，2006,6(23) :609-6104 HoIIander etai A PIacbo Controiied Crossover Traial of Liquid Fiuoxetine onRepetitive behaviors in childhood and adolescent autismJ Neuropsychopharmacoiopy，2005，30 :528-5295 刘协和 焦虑症M .见：沈渔村.神经病学.第 3 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