法舒地尔注射液对冠心病qt

法舒地尔注射液对冠心病心电图 QT 离散度(QTd) 的影响深圳市人民医院（518020）高占良 黄志军 柏承文 展亭【摘要】 目的 观察法舒地尔注射液对不稳定性心绞痛的临床疗效及心电图 QT 离散度(QTd)的影响。方法 随机将 180 例患者分为两组,治疗组在常规治疗心绞痛的基础上加用法舒地尔注射液, 60MG/d, 观察心绞痛症状发作程度、频率,持续时间及硝酸甘油用量,治疗前后肝肾功能、血脂、心电图 QT 离散度(QTd)。结果 治疗组患者心电图 QT 离散度(QTd)明显降低, 心电图 QT 离散度(QTd)由(68.3214.62)ms 改善为 (38.468.79)ms。且能明显减少不稳定性心绞痛患者发作频率和疼痛强度及持续时间。结论 法舒地尔注射液治疗不稳定性心绞痛疗效明显, 能减少心电图 QT 离散度(QTd),无明显毒副作用。【关键词】 法舒地尔注射液;不稳定性心绞痛; 心电图 QT 离散度(QTd)法舒地尔注射液主要成份盐酸法舒地尔是一种具有广泛药理作用的新型药物，它的分子结构为 5-异喹啉磺酰胺衍生物，为 RHO 激酶抑制物，通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改善微循环，不产生和加重盗血，同时可拮抗炎性因子，抗凋亡，具有扩张微小血管等功能,目前已被临床应用于治疗冠心病、心绞痛。本研究旨在观察其对不稳定性心绞痛患者的临床疗效，报告如下。 （1）1 资料及方法1.1 一般资料 选自深圳市人民医院 2008 年 1 月至 2012 年 1 月诊治的 180 例患者, 均被确诊为心绞痛,年龄 3688 岁,符合心绞痛诊断标准及心电图改变,采用单盲法随机分为两组。排除出血性疾病及严重的肝肾功能不全疾患.其中男 92 例,女 88 例,平均(56873) 岁。随机分为两组,治疗组 90 例,平均病程(5356) 年,劳累性心绞痛 65 例,自发性心绞痛 25例;对照组 90 例,平均年龄(57261)岁,平均病程 5548)年,劳累性心绞痛 71 例,自发性心绞痛 19 例。治疗组 90 例,对照组 90 例,两组患者年龄、性别、病程、心电图异常及合并症等方面基本情况差异无统计学意义(P005), 具有可比性。1.2 诊断标准 1.2.1 按照国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化专题组报告缺血性心脏病的命名及诊断标准 。1.2.2 纳入病例标准 具有胸闷、胸痛、心悸, 心慌符合心绞痛诊断标准及心电图改变,诊断为劳累性心绞痛或自发性心绞痛, 每周发作 2 次以上的心绞痛患者,纳入观察对象。1.3 治疗方法 两组患者均给予阿斯匹林, 受体阻滞剂,硝酸酯类、钙离子拮抗剂、低分子右旋糖苷 57 d,合并高血压、糖尿病患者,应用降压、降糖药物。治疗组在常规治疗方法抗凝、溶栓、扩冠等常规治疗的基础上, 加法舒地尔注射液 60mg 于 0.9%NS250ml 中静脉滴注，每日一次。治疗疗程 2 周。1.4 观察指标1.4.1 心绞痛症状发作程度、频率持续时间及硝酸甘油用量。临床症状疗效观察观察治疗前后心悸,胸闷,乏力、气短、头晕等临床症状的改善情况。;心电图评价: 治疗后静息心电通讯作者图恢复正常或大致正常,运动试验阳性转为阴性为显效;静息心电图及运动心电图 ST 段恢复或主要导联 T 波倒置好转为有效；治疗前后心律失常的发生率，心电图 QT 离散度(QTd)。142 治疗前后肝肾功能、电解质、血脂。143 药物的不良反应1.44 QT 检测方法：每例患者心电图可测量的导联在 8 个以上( 其中胸导联不少于 3 个),同一导联连续测定 3 个 RR 和 QT 间期,取其均值。取得 QT 间期最大值(QT-max),QT 间期最小值(QTmin),QTd=QTmax-QTmin。为消除心率对其影响 ,按 Bazett 公式求得最大校正 QT间期(QTc max),最小校正 QT 间期(QTc min) 。校正的 QT 离散度(QTcd)=QTcmax-QTcmin。1.4 观察指标1.4.1 心绞痛症状发作程度、频率及持续时间。临床症状疗效观察：观察治疗后胸痛、心悸、胸闷,乏力、气短、头晕等临床症状的改善情况及改善时间。15 统计学处理 临床疗效、心电图疗效采用 Ridit 分析,计量资料以 xs 表示,采用 t 检验,率的比较采用 2 检验。2 结果21 疗效判定标准211 显效 心绞痛明显缓解,且发作频率减少 90%以上,或心电图异常消失,心绞痛不发作。212 有效 心绞痛症状减轻,发作频率减少 50%以上,心电图改善。213 无效 临床症状和心电图均无改善或心绞痛发作频率减少不足 50%。22 临床疗效 治疗组 90 例显效 78 例,有效 10 例,无效 2 例,总有效率 929%;对照组 90例显效 58 例,有效 10 例,无效 22 例,总有效率 768%,治疗组有效率显著高于对照组(P005),差异具有显著性意义。22 治疗后症状改善时间。表 1 治疗后症状改善时间。症状 胸闷 胸痛 心悸 气促治疗组好转时间 5。342 5493 5426 4231 （天） (n=75) (n=75) (n=65) (n=62)对照组好转时间 8151 8586 7249 5859 （天） (n=75) (n=75) (n=63) (n=65)注: 与对照组比较治疗后症状好转时间 P0 01。23 治疗前后心绞痛发作次数,持续时间比较见表 1。表 1 两组治疗前后临床症状及用药量比较(xs)组别时段 发作时间(次/周) 持续时(min/次) 治疗组治疗前 1162142 693112 治疗后 353061* 223062* 对照组治疗前 1135152 658123 治疗后 683192* 478083* 注:与本组治疗前相比*P001,与对照组治疗后相比 P00124 治疗前后心电图 QT 离散度 (QTd)的变化情况见表 2。表 2 心电图 QT 离散度(QTd)治疗前后变化情况(xs)组别时段 QT 离散度 (QTd) 校正 QT 离散度 QTcd 心律失常发生率（%）治疗组治疗前 68321462 6340933 26治疗后 3846879* 3241752 * 5对照组治疗前 68211518 6251862 28 治疗后 55421496* 548269 1 * 16注:与本组相比*P001, 与对照组治疗后比P001。25 不良反应 治疗前后患者均测定肝肾功能电解质,未发现异常变化,未发现明显毒副作用。3 讨论QTd 是心电图导联间 QT 间期变异的量度,表示心外膜单相动作电位所显示的不同部位心肌复极时间的差异,反映心室肌兴奋性恢复时间的离散度。心率校正 QT 离散度(QTcd)是心电图导联间校正 QT 间期(QTc)变异的量度,它排除了心率的影响。QTd 及 QTcd 反映节段心肌复极差异,是衡量心室兴奋性恢复不均的指标。 （1，2，3，4）冠状动脉粥样硬化斑块内的炎症反应促使冠状动脉内不稳定斑块的形成和破裂，在此基础上发生细胞成分的活化并介导血栓形成，是绝大多数的主要原因。因此，治疗重点是抑制炎症反应、稳定斑块、预防斑块破裂。冠心病不稳定型心绞痛，如果不能恰当及时的治疗，患者中约有 20%可发生心肌坏死。冠心病心绞痛是心内科常见病，有极高的致残率和致死率。不稳定型心绞痛的治疗主要为抗血小板、抗凝血酶，以及应用硝酸酯类药物、-受体阻滞剂、钙拮抗剂缓解症状，他汀类药物稳定动脉粥样硬化斑块和抗炎。 （2）不稳定型心绞痛由于其具有独特的病理生理机制及临床预后，如果不能恰当及时的治疗，患者中约有 20%可发生心肌坏死而无 ST 段抬高即非 ST 段抬高性心肌梗死，两者的分界只能通过血液心肌肌钙蛋白和心肌酶学分析来判断。目前不稳定型心绞痛的治疗主要为抗血小板、抗凝血酶，以及应用硝酸酯类药物、-受体阻滞剂、钙拮抗剂缓解症状，他汀类药物稳定动脉粥样硬化斑块和抗炎。 （5，6，7，8）生机制。直接作用于肌球蛋白，直接导致心脑血管发生痉挛、收缩；促进细胞炎黏附，损伤血管内皮，引发动脉粥样硬化与血栓形成：引发氧化应激，诱导生成氧自由基，损伤神经与 内皮细胞；触发细胞凋亡。Rho/Rho 激酶系统在多种细 Rho 激酶信号通道存在于正常人体细胞内，参与人体多种细胞功能，同时介导了多种心脑血管病的发胞功能中起重要作用，不仅涉及血管平滑肌细胞，还包括肌动蛋白细胞骨架组成，细胞粘附和细胞活力，胞质分裂以及基因表达，并与心血管疾病的发生和发展有关。在血管增殖的平滑肌细胞中，Rho 激酶含量明显升高，Rho 激酶在血管平滑肌细胞增殖中发挥着重要作用。Rho 激酶是一种强的生长刺激因子和引起血管收缩的递质。采用 Rho 激酶抑制剂可减轻血管阻力， 预防和改善多种原因引起的血管痉挛,选择性扩张痉挛的血管,改善心,脑缺血能力，改善灌注,增强组织抗缺氧能力，减轻受累细胞组织的炎性反应。（3,4）法舒地尔为 Rho 激酶抑制剂代表药物之一，为一种新型异喹啉磺胺衍生物，其通过与 ATP 竞争 Rho 激酶催化区的 ATP 结合位点而阻断 Rho 激酶的活性，并通过调节肌球蛋白磷酸酶结合亚单位和肌球蛋白轻链 ( MLC) 磷酸化水平，进而降低 MLC 磷酸化水平，使收缩的血管松弛。近年研究表明，法舒地尔还能通过抑制内皮细胞合成分泌内皮素 1 ( ET 1) 和促进 NO 的合成分泌，使 ET 1 和 NO 的平衡状态得到改善，从而增强内皮介导的舒血管效应。盐酸法舒地尔是一种蛋白激酶抑制剂即细胞内钙离子拮抗剂。血管平滑肌的收缩是由于平滑肌细胞内 Ca2+浓度显著增高激活了关键酶的缘故。当 CA2+ 达到一定浓度时，与CA2+结合蛋白钙调素结合，激活肌球蛋白轻链磷酸化酶，将肌球蛋白轻链磷酸化，引起肌肉收缩。冠心病时，血管中释放出的各种血管收缩物质参与血管痉挛，最终通过肌球蛋白轻链磷酸化造成血管收缩。盐酸法舒地尔通过阻断血管收缩过程的最终阶段，肌球蛋白轻链磷酸化，来扩张血管，抑制血管痉挛。(5，6) 法舒地尔还可能通过以下机制发挥抗心衰作用:能明显降低心室肥厚指数、改善血流动力学和心脏功能，逆转 Ang II 诱导的心脏肥大、血管周围纤维化和内皮功能障碍，减弱心钠素(ANP) 和 III 型胶原的表达，并对垂体后叶素诱导的慢性心脏损伤及心肌梗死后心衰、心室重构、ET-1 诱导的心肌病理改变和功能障碍等均有作用。将法舒地尔应用于冠状动脉痉挛性心绞痛患者，可以明显抑制乙酰胆碱诱导的冠状动脉收缩，防止胸痛症状和缺血性心电图变化的出现，而对于全身的血流动力学和基线冠状动脉血流没有明显的影响。(7)观察证明, 在常规治疗采用利尿剂、血管扩张剂、 p 一受体阻滞剂及 ACEI 等内科治疗基础上加用法舒地尔能明显减少不稳定心绞痛患者发作频率和疼痛强度及持续时间, 且效果较单用常规组好。加用法舒地尔治疗组能显著降低不稳定性心绞痛患者胸痛、心悸、气促、胸闷的程度，缩短治疗时间，可以起到显著的抗心绞痛作用。本结果表明盐酸法舒地尔对减轻心绞痛临床症状有意义。且 2 组均未出现明显不良反应，提示在常规治疗基础上应用法舒地尔患者耐受性好，值得在临床上推广应用。、红细胞沉降率、红细胞压积、红细胞电泳时间,改善患者的甲襞循环;减少细胞间粘附分子表达及中性粒细胞浸润; 减少氧自基对心肌的损伤; 提高心肌细胞耐缺氧的能力及对抗再供氧造成的损害,同时减少心肌耗氧量;抗室性心律失常的作用; 抑制 VSMC 增殖而抗动脉粥样硬化;对心肌缺血后再灌注损伤也有保护作用。改善心脑血管及小血管的微循环,具有活血祛瘀功能,且能稀释血液、疏通血管、降低血脂、清理血管壁附着脂粘物,从而增加血流量、增强血管弹性、降低血压。本临床观察证明,法舒地尔注射液能明显减少不稳定心绞痛患者发作频率和疼痛强度及持续时间,且能显著降低不稳定性心绞痛患者心电图 QT 离散度(QTd), 减少心律失常的发生。说明法舒地尔注射液可以明显改善患者血管内皮功能,消除血管壁粥样斑块,扩张冠状动脉,增加冠脉血流量,改善微循环,同时还能降血脂,减少血小板聚集,而起到显著的抗心绞痛作用,且无明显副作用。说明法舒地尔注射液在改变不稳定型心绞痛的临床症状（如疼痛发作频率和疼痛强度及持续时间等） 、心电图表现（如静息心电图 ST 段的偏移和 T 波的异常）等方面优于对照组，改善心功能作用明确，提高了治疗效果，且无特殊不良反应，不良事件的发生率较低，可见法舒地尔注射液能显著提高不稳定型心绞痛的治疗疗效，值得在临床上推广应用。参考文献1 花冠杰，韦利元，韦颖。盐酸法舒地尔对冠心病心力衰竭的临床疗效观察J. 检验医学与临床,2011,8(10):1223-12252 周继旺，季乃军。法舒地尔治疗冠心病心力衰竭的疗效观察J.海峡药学,2010,22(1):107-109.3 Loirand G, Guerin P, Pacand P. 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