注射用唑来膦酸

注射用唑来膦酸注射用唑来膦酸唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的二磷酸化合物，能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收，对骨组织的选择性作用依赖于其对矿化骨的高亲和性。长期动物研究表明，唑来膦酸可抑制骨吸收，但对骨的形成、骨的矿化及力学特性没有不良影响。概 述注 射 用 药 ， 主 要 用 于 由 恶 性 肿 瘤 引 起 的 高 钙 血 症 。 注 射 用 唑 来 膦 酸 说 明 书 以 及 实 物 图 片艾 瑞 宁药 品 名 称通 用 名 ： 注 射 用 唑 来 膦 酸 商 品 名 ： 艾 瑞 宁 ,苏 奇 ,艾 朗 ,博 来 宁 ,因 力 达 ,震 达 ,卓 莱 ,佐 锐 ,择 泰 ,健 润 ,天 晴 依 泰 英 文 名 : Zoledronic Acid for Injection 汉 语 拼 音 ： Zhusheyong Zuolailinsuan 主 要 成 份唑 来 膦 酸 ， 其 化 学 名 称 为 ： 2-（ 咪 唑 -1-基 ） -1-羟 基 乙 烷 -1， 1-二 磷 酸 一 水 合 物 。性 状本 品 为 白 色 冻 干 块 状 物 。 毒 理 研 究遗 传 毒 性 ： 本 品 Ames 细 菌 回 复 突 变 试 验 、 中 国 仓 鼠 卵 巢 细 胞 染 色 体 畸 变 试 验 、中 国 仓 鼠 基 因 突 变 试 验 和 大 鼠 微 核 试 验 结 果 均 为 阴 性 。 生 殖 毒 性 ： 雌 性 大 鼠 从 交 配 前15天 至 怀 孕 期 结 束 每 天 皮 下 注 射 本 品 0.01、 0.03、 或 0.1mg/kg（ AUC 为 人 静 脉 注 射4mg 时 的 0.07、 0.2、 和 1.2倍 ） ， 高 剂 量 组 动 物 出 现 排 卵 抑 制 和 受 孕 率 下 降 。 中 剂 量 和高 剂 量 组 动 物 均 出 现 胚 胎 植 入 前 丢 失 增 加 、 植 入 胚 胎 数 及 活 胎 数 减 少 ， 新 生 鼠 的 存 活 率下 降 。 所 有 剂 量 组 母 鼠 均 出 现 难 产 及 围 产 期 死 亡 率 增 加 。 母 鼠 死 亡 的 原 因 可 能 与 药 物 抑制 骨 钙 动 员 ， 导 致 围 产 期 低 血 钙 有 关 ， 这 可 能 是 双 膦 酸 类 药 物 共 有 的 作 用 。 雌性 大 鼠 怀 孕 期 间 每 天 皮 下 注 射 本 品 0.1、 0.2或 0.4mg/kg（ AUC 为 人 静 脉 注 射 4mg 时的 1.2、 2.4或 4.8倍 ） ， 中 、 高 剂 量 组 动 物 出 现 胚 胎 植 入 前 或 植 入 后 丢 失 增 加 、 活 胎 数 减少 、 胎 仔 骨 骼 、 内 脏 和 外 观 畸 形 。 高 剂 量 组 动 物 胎 仔 的 骨 骼 畸 形 表 现 为 未 骨 化 和 骨 化 不全 ， 骨 骼 增 厚 、 弯 曲 或 缩 短 等 。 高 剂 量 组 还 可 见 晶 状 体 缩 小 、 小 脑 发 育 不 全 、 肝 小 叶 缩小 或 缺 失 、 肺 叶 变 形 、 血 管 扩 张 、 腭 裂 、 水 肿 等 毒 性 反 应 。 低 剂 量 组 动 物 胎 仔 也 出 现 骨骼 畸 形 。 本 试 验 中 高 剂 量 组 母 体 动 物 出 现 体 重 和 摄 食 量 下 降 ， 提 示 试 验 已 达 到 最 高 药 物暴 露 水 平 。 妊 娠 家 兔 每 天 皮 下 给 予 注 射 本 品 0.01、 0.03、 0.1mg/kg（ AUC 小 于 或 等于 人 静 脉 注 射 4mg 时 的 0.5倍 ） ， 未 观 察 到 本 品 对 胎 仔 的 毒 性 。 各 用 药 组 动 物 （ 按 相 对体 表 面 积 折 算 ， 剂 量 大 于 或 等 于 人 静 脉 用 药 剂 量 4mg 的 0.05倍 ） 均 出 现 母 体 死 亡 和 流产 ， 此 现 象 可 能 与 药 物 引 起 的 低 血 钙 有 关 。 致 癌 性 ： 采 用 小 鼠 和 大 鼠 进 行 了 常 规 终 生致 癌 试 验 研 究 。 小 鼠 每 天 经 口 给 予 本 品 0.1、 0.5、 2.0mg/kg（ 按 相 对 体 表 面 积 折 算 ，剂 量 大 于 或 等 于 人 静 脉 用 药 剂 量 4mg 的 0.002倍 ） ， 所 有 给 药 组 动 物 Harderian（ 副 泪腺 ） 腺 瘤 的 发 生 率 增 加 。 大 鼠 经 口 每 天 给 予 本 品 0.1、 0.5、 2.0mg/kg（ 按 相 对 体 表 面积 折 算 ， 剂 量 小 于 或 等 于 人 静 脉 用 药 剂 量 4mg 的 0.2倍 ） ， 未 见 肿 瘤 发 生 率 的 增 加 。 药 代 动 力 学1 分 布 64名 癌 症 或 骨 转 移 患 者 静 脉 滴 注 单 剂 量 或 多 剂 量 （ 28天 4次 ） 2、 4、 8或 16mg， 滴 注 时 间 5或 15分 钟 ， 滴 注 后 血 浆 中 唑 来 膦 酸 浓 度 的 降 低 符 合 三 相 消 除 过 程 。滴 注 完 毕 迅 速 从 峰 浓 度 值 下 降 ， 24小 时 后 血 药 浓 度 不 到 Cmax 的 1%。 最 初 两 相 的 半衰 期 t1/2 为 0.24小 时 ， t1/2 为 1.87小 时 ， 唑 来 膦 酸 最 终 清 除 相 的 时 间 较 长 ， 在 滴 注后 的 2 28天 内 在 血 浆 中 仍 保 持 很 低 的 浓 度 ， 最 终 消 除 半 衰 期 t1/2 为 146小 时 ， 在给 药 剂 量 2 16mg 范 围 内 ， 血 浆 中 药 物 浓 度 -时 间 曲 线 下 面 积 （ AUC0-24h） 与 给 药剂 量 呈 正 比 。 在 3相 中 唑 来 膦 酸 的 蓄 积 率 均 较 低 ， 其 中 2、 3相 相 对 于 第 1相 的 平 均AUC0-24h 值 比 率 分 别 为 1.130.30和 1.160.36。 体 内 及 体 外 试 验 表 明 唑 来 膦 酸 与 人血 细 胞 的 亲 和 率 低 ， 与 人 血 浆 蛋 白 结 合 率 大 约 为 22%， 结 合 率 与 浓 度 无 关 。 2 代 谢 体 外 试 验 表 明 唑 来 膦 酸 对 人 P450酶 无 抑 制 作 用 ， 唑 来 膦 酸 在 体 内 不 经 过 生 物 转 化 ， 主要 以 原 形 经 肾 脏 排 泄 。 3 排 泄 64名 患 者 在 给 予 唑 来 膦 酸 24小 时 内 尿 液 中 平 均 回 收 率为 3916%， 给 药 后 第 2日 尿 液 中 仅 发 现 痕 迹 量 的 药 物 ， 给 药 0 24小 时 内 尿 液 中 累 积排 泄 百 分 比 率 与 药 物 的 浓 度 无 关 ， 0 24小 时 内 尿 液 中 的 药 物 回 收 未 达 到 平 衡 ， 推 测药 物 先 与 骨 结 合 ， 再 缓 慢 释 放 进 入 全 身 循 环 ， 从 而 出 现 所 观 察 到 的 血 浆 中 长 期 含 有 很 低浓 度 药 物 的 现 象 。 给 药 后 0 24小 时 内 唑 来 膦 酸 的 肾 脏 清 除 率 为 3.72.0L/h， 唑 来 膦酸 的 清 除 率 与 剂 量 无 关 而 取 决 于 肌 酸 酐 清 除 率 。 在 一 项 研 究 中 ， 将 癌 症 及 骨 转 移 患 者 给予 4mg 唑 来 膦 酸 的 滴 注 时 间 从 5分 钟 （ n=5） 延 长 至 15分 钟 （ n=7） ， 结 果 滴 完 时 唑 来膦 酸 的 浓 度 同 比 降 低 了 34%（ 平 均 值 SD403118ng/mL vs 26486ng/mL） ,AUC总 值 升 高 了 10%（ 378116ng x h/mL vs 420218ng x h/mL） ， AUC 值 的 差 异 并 无 统计 学 意 义 。 适 应 症恶 性 肿 瘤 溶 骨 性 骨 转 移 引 起 的 骨 痛 。 用 法 用 量静 脉 滴 注 。 成 人 每 次 4mg(1支 )， 用 100ml 0.9%氯 化 钠 注 射 液 或 5%葡 萄 糖 注 射 液稀 释 后 静 脉 滴 注 ， 滴 注 时 间 应 不 少 于 15分 钟 。 每 3 4周 给 药 一 次 或 遵 医 嘱 。 不 良 反 应本 品 最 常 见 的 不 良 反 应 是 发 热 ， 其 他 不 良 反 应 主 要 包 括 ： 全 身 反 应 ： 乏 力 、胸 痛 、 腿 浮 肿 、 结 膜 炎 ； 消 化 系 统 ： 恶 心 、 呕 吐 、 便 秘 、 腹 泻 、 腹 痛 、 吞 咽 困 难 、厌 食 ； 心 血 管 系 统 ： 低 血 压 ； 血 液 和 淋 巴 系 统 ： 贫 血 ， 低 钾 血 症 、 低 镁 血症 、 低 磷 血 症 、 低 钙 血 症 、 粒 细 胞 减 少 ， 血 小 板 减 少 ， 全 血 细 胞 减 少 ； 肌 肉 与骨 骼 ： 骨 痛 ， 关 节 痛 ， 肌 肉 痛 ； 肾 脏 ： 血 清 中 肌 酸 酐 值 升 高 （ 与 给 药 的 时 间 有关 ） ； 神 经 系 统 ： 失 眠 ， 焦 虑 ， 兴 奋 ， 头 痛 、 嗜 眠 ； 呼 吸 系 统 ： 呼 吸 困 难 ，咳 嗽 ， 胸 腔 积 液 ； 感 染 ： 泌 尿 道 感 染 ， 上 呼 吸 道 感 染 ； 代 谢 系 统 ： 厌 食 ，体 重 下 降 ， 脱 水 ； 其 它 ： 流 感 样 症 状 ， 注 射 部 位 出 现 红 肿 ， 皮 疹 ， 瘙 痒 等 。 唑 来 膦 酸 的 毒 副 反 应 多 为 轻 度 和 一 过 性 的 ， 大 多 数 情 况 下 无 需 特 殊 处 理 会 在 24 48小 时 内 自 动 消 退 。 禁 忌1 对 本 品 或 其 它 双 膦 酸 盐 类 药 物 过 敏 的 患 者 禁 用 ； 2 严 重 肾 功 能 不 全 者 不 推 荐使 用 ； 3 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 禁 用 。 注 意 事 项1 首 次 使 用 本 品 时 应 密 切 检 测 血 清 中 钙 、 磷 、 镁 以 及 血 清 肌 酸 酐 的 水 平 ， 如 出 现血 清 中 钙 、 磷 和 镁 的 含 量 过 低 ， 应 给 予 必 要 的 补 充 治 疗 ； 2 伴 有 恶 性 高 钙 血 症 患 者 给予 本 品 前 应 充 分 补 水 ， 利 尿 剂 与 本 品 合 用 时 只 能 在 充 分 补 水 后 使 用 ， 本 品 与 具 有 肾 毒 性的 药 物 合 用 时 应 慎 重 ； 3 接 受 本 品 治 疗 时 ， 如 出 现 肾 功 能 恶 化 ， 应 停 药 至 肾 功 能 恢 复至 基 线 水 平 ； 4 对 阿 司 匹 林 过 敏 的 哮 喘 患 者 应 慎 用 本 品 。 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药本 品 是 否 会 分 泌 进 入 乳 汁 尚 不 清 楚 ， 由 于 本 品 能 与 骨 骼 长 期 结 合 ， 故 孕 妇 及 哺 乳 期妇 女 禁 用 本 品 。 儿 童 用 药对 本 品 在 儿 童 中 使 用 的 安 全 性 及 有 效 性 尚 未 确 立 ， 暂 不 推 荐 使 用 。 老 年 患 者 用 药同 成 人 用 药 。 但 老 年 患 者 往 往 肾 功 能 较 低 下 ， 给 药 时 应 密 切 检 测 肾 功 能 状 况 。 药 物 相 互 作 用本 品 与 氨 基 糖 苷 类 合 用 时 应 慎 重 ， 因 氨 基 糖 苷 类 药 物 具 有 降 低 血 钙 的 协 同 作 用 ， 可能 延 长 低 血 钙 持 续 的 时 间 ； 与 利 尿 剂 合 用 时 可 能 会 增 大 低 血 钙 的 危 险 性 ； 与 沙 利 度 胺 合用 时 会 增 加 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 肾 功 能 异 常 的 危 险 性 。 药 物 过 量患 者 接 受 高 剂 量 本 品 可 能 引 起 血 清 中 钙 、 磷 和 镁 的 水 平 过 低 ， 可 通 过 静 脉 给 予 葡 萄糖 酸 钙 、 磷 酸 钾 或 钠 以 及 硫 酸 镁 来 补 充 。 此 外 ， 高 剂 量 的 本 品 会 增 加 肾 毒 性 的 危 险 性 。唑 来 膦 酸 单 剂 量 给 药 不 得 超 过 4mg。 规 格4mg（ 以 无 水 物 计 ） 包 装1支 /盒 ， 管 制 抗 生 素 玻 璃 瓶 。 贮 藏密 闭 ， 在 阴 凉 干 燥 处 保 存 。 有 效 期暂 定 24个 月 。 批 准 文 号国 药 准 字 H20041955 择 泰药 品 名 称商 品 名 ： 择 泰 Zometa 通 用 名 ： 唑 来 膦 酸 Zoledronic acid 药 物 分 类 ： 影 响 骨 代 谢 的 药 物 性 状 :唑来 膦 酸 的 化 学 名 为 ： 1-羟 基 -2-(咪 唑 -1-yl)-亚 乙 基 -1,1-二 磷 酸 一 水 化 物 ， 分 子 式 ： C5H10N2O7P2H2O， 分 子 量 ： 290.11。 本 品 为 白 色 冻 干 粉 。 药 理 作 用临 床 研 究 与 帕 米 磷 酸 的 临 床 研 究 表 明 ， 对 于 肿 瘤 引 起 的 高 钙 血 症 ， 唑 来 膦 酸 能 降低 血 清 钙 和 尿 液 中 的 钙 排 泄 量 。 唑 来 膦 酸 4 mg 组 给 药 10天 后 的 完 全 缓 解 率 是88.4%， 唑 来 膦 酸 8mg 组 为 86.7%， 帕 米 磷 酸 组 为 69.7%。 唑 来 膦 酸 两 个 剂 量 组 的 疗效 没 有 显 著 差 异 ， 但 是 ， 唑 来 膦 酸 组 和 帕 米 磷 酸 钠 组 之 间 有 显 著 性 的 统 计 学 差 异 。 唑 来膦 酸 8 mg 组 中 低 血 钙 症 的 发 生 频 率 较 高 。 单 剂 使 用 本 品 ， 有 一 半 的 病 例 在 给 药 后 4天 内 升 高 的 血 钙 浓 度 降 低 至 正 常 值 范 围 之 内 。 唑 来 膦 酸 组 的 高 钙 血 症 复 发 的 中 位 时 间 是30-40天 ， 而 帕 米 磷 酸 组 为 20-22天 。 血 钙 重 又 升 高 的 患 者 （ 2.9 mmol/L） 再 次 治 疗的 缓 解 率 (完 全 缓 解 率 )为 52%， 只 对 8 mg 本 品 剂 量 组 进 行 了 该 项 指 标 的 研 究 。 由 于 没有 数 据 可 与 4 mg 剂 量 组 进 行 比 较 ， 所 以 8 mg 剂 量 的 缓 解 率 是 否 更 好 尚 不 清 楚 。 药 代 动 力 学分 布 ： 在 初 始 24小 时 内 ， 给 药 量 的 4418%排 泄 到 尿 中 ， 其 余 的 主 要 滞 留 在 骨 组织 中 。 唑 来 膦 酸 与 血 细 胞 没 有 亲 和 性 ， 与 血 浆 蛋 白 的 结 合 性 也 较 低 （ 大 约 为 22%） ，而 且 不 依 赖 于 唑 来 膦 酸 的 浓 度 。 将 注 射 时 间 从 5分 钟 增 加 到 15分 钟 ， 在 注 射 结束 时 ， 唑 来 膦 酸 浓 度 降 低 了 30%， 但 对 AUC 没 有 影 响 。 与 其 它 二 磷 酸 化 合 物 相比 ， 患 者 间 唑 来 膦 酸 的 药 代 动 力 学 参 数 变 化 较 大 。 代 谢 ： 唑 来 膦 酸 在 体 外 不 抑制 人 P450酶 ， 不 发 生 代 谢 。 通 过 肾 脏 排 泄 。 缓 慢 地 从 骨 组 织 中 释 放 进 入 全 身 循 环 ， 通过 肾 清 除 ， 半 衰 期 （ t） 至 少 为 167小 时 。 全 身 的 清 除 率 是 5.62.5升 /小 时 ，不 依 赖 于 剂 量 ， 也 不 受 性 别 、 年 龄 、 人 种 和 体 重 的 影 响 。 消 除 ： 静 脉 给 药 的唑 来 膦 酸 通 过 两 个 阶 段 消 除 ： 以 0.23小 时 （ t） 的 半 衰 期 从 全 身 循 环 中 快 速二 相 消 除 ； 1.75小 时 （ t） ， 然 后 是 一 个 长 期 消 除 阶 段 。 特 殊 临 床 状态 下 的 药 代 动 力 学 ： 高 钙 血 症 患 者 - 没 有 关 于 唑 来 膦 酸 对 高 钙 血 症 患 者 的 药 代 动 力学 的 研 究 数 据 。 肝 功 能 不 全 患 者 - 没 有 关 于 唑 来 膦 酸 对 肝 功 能 不 全 患 者 的 药 物动 力 学 的 数 据 。 唑 来 膦 酸 在 体 外 不 抑 制 人 P450酶 且 不 被 代 谢 。 动 物 实 验 研 究 发 现 ，粪 便 中 含 有 小 于 给 药 量 3%的 残 留 物 。 这 表 明 肝 脏 在 唑 来 膦 酸 的 药 代 动 力 学 中 不 起 作 用 。肾 功 能 不 全 患 者 - 没 有 关 于 严 重 的 肾 功 能 不 全 患 者 的 试 验 资 料 。 适 应 症 :用于 恶 性 肿 瘤 引 起 的 高 钙 血 症 （ HCM） 。 用 法 用 量成 人 和 老 年 人 对 于 HCM 患 者 （ 白 蛋 白 修 正 的 血 清 钙 (greater than or equal to) 3.0 mmol/L 或 12 mg/dl） ， 推 荐 剂 量 为 4 mg， 用 0.9%氯 化 钠 或 5%葡 萄 糖 溶 液 100 mL 稀 释 ， 进 行 不 少 于 15分 钟 静 脉 输 注 。 白 蛋 白 修 正 的 血 清 钙 （ mg/dL） =患者 血 钙 （ mg/dL） +0.8中 位 血 清 白 蛋 白 （ g/L） -患 者 血 清 白 蛋 白 （ g/L） 。 给 药 前必 须 测 试 患 者 的 水 化 状 态 ， 治 疗 中 尿 排 量 应 维 持 2 L/天 ， 应 根 据 患 者 的 临 床 状 态 进 行给 药 。 由 于 该 药 对 肾 功 能 损 害 可 能 导 致 肾 衰 的 危 险 性 ， 一 次 给 药 剂 量 不 得 超 过 4 mg。 再 次 治 疗 血 钙 浓 度 重 又 升 高 而 需 再 次 治 疗 的 病 例 是 有 限 的 （ 只 出 现 在 8 mg 剂 量 组 中 ） 。 再 次 治 疗 必 须 与 前 一 次 至 少 相 隔 7-10天 。 同 时 ， 治 疗 前 应 检 测 患 者 的血 清 肌 酐 水 平 。 肾 功 能 不 全 患 者 到 目 前 为 止 的 研 究 表 明 ， 对 于 轻 度 、 中 度 肾 功能 损 伤 的 患 者 无 需 调 整 剂 量 和 给 药 时 间 （ 血 清 肌 酐 10%， 常 见 ： 1%-0.1%-0.01%-400 umol/L 或 4.5 mg/dl） ， 建 议 此 类 患 者 不 使 用 本 品 ， 除 非 利 大 于 弊 。 需 要 再次 使 用 本 品 的 患 者 ， 治 疗 前 应 检 查 血 清 肌 酐 水 平 。 应 对 肾 功 能 明 显 恶 化 的 患 者 进 行 正 确的 评 估 ， 判 断 一 下 益 处 是 否 大 于 风 险 。 由 于 严 重 肝 功 能 不 全 的 患 者 的 临 床 数 据有 限 ， 因 此 ， 没 有 对 此 类 患 者 有 特 别 的 建 议 。 对 于 同 时 使 用 二 磷 酸 盐 和 氨 基 苷药 物 的 患 者 应 严 密 监 视 血 钙 浓 度 ， 因 为 这 两 类 药 物 对 血 钙 的 山 东 肿 瘤 药 物 网 降 低 将 产 生叠 加 作 用 ， 可 导 致 长 期 低 血 钙 。 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药怀 孕 ： 在 动 物 生 殖 研 究 的 大 鼠 中 ， 观 察 到 致 畸 作 用 。 兔 子 实 验 中 没 有 致 畸 毒 性 或胚 胎 毒 性 ， 但 观 察 到 母 体 毒 性 。 由 于 没 有 对 人 类 怀 孕 和 哺 乳 期 应 用 本 品 的 经 验 ， 所 以 ，怀 孕 期 不 应 使 用 本 品 ， 除 非 对 母 亲 的 益 处 大 于 对 胎 儿 的 风 险 。 哺 乳 ： 二 磷 酸盐 类 化 合 物 不 仅 很 难 从 消 化 道 中 吸 收 ， 而 且 它 在 牛 奶 中 以 二 磷 酸 盐 -钙 复 合 物 的 形 式存 在 ， 几 乎 不 被 人 体 吸 收 。 由 于 没 有 相 关 经 验 ， 哺 乳 期 妇 女 应 慎 用 本 品 。 儿 童 用 药尚 不 清 楚 。 药 物 相 互 作 用临 床 研 究 表 明 ， 本 品 与 常 用 的 抑 制 细 胞 生 长 药 物 （ 如 利 尿 药 、 抗 生 素 和 止 痛