凝血系统的个体化用药探讨4-23

凝血系统的个体化用药药品在体内的过程药品代谢转化（首过效应）经过胃肠道结合反应，失活葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽少量原型药肾脏排泄肝脏药物作用靶点标准化的制药工业 VS 个体化的临床体质1.华法林 Warfarin 2.氯吡格雷 Clopidogrel凝血途径华法林的作用机理华法林的作用机理维生素 k环氧化物还原酶复合物 VKORC1几个关键凝血因子的激活需要维生素 K依赖的蛋白羧化酶激活华法林的问题 n 治疗窗窄，有效治疗浓度 2.20.4 g/mLn 个体化差异大n 药物起效和失效缓慢n 需要频繁调整药物剂量 凝血酶原时间（ PT）和国际标准化比值（ INR）n 医生主观上不愿使用华法林治疗n 患者依从性不好n 药物相互作用 治疗效果 出血风险应对方案n 国际标准化比值 (INR)n INR = (patient PT/mean normal PT)ISI n INR 2.0 3.0n 需要频繁检测 INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。n Anticoagulation Clinics（抗凝门诊） 抗凝管理模式n Coagucheck S INR监测仪确定华法林剂量需要数周时间，而不良事件高发期在 30-60天！n 基因检测指导个体化用药 2007年月 16日，美国 FDA批准更新抗凝药物华法林（Coumadin）的产品说明书，要求在警示信息中标明人的遗传差异可能影响其对该药物的反应。药物的代谢和药效受基因变异的影响较大。CYP2C9:与野生型 CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相 1。VKORC1:华法林的作用靶点， VKORC1的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影 响 2,3。1. Caldwell MD, Berg RL, et al. Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction. Clin Med Res, 2007 , 5(1):8-16.2. DAndrea G, DAmbrosio RL, Perna PD et al. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin. Blood, 2005, 105:645-9.1. 3. Rost S, Fregin A, Ivaskvicius V, et al. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Nature, 2004, 427(6974):537-41.携带 CYP2C9突变型的患者，出现 INR值过高和严重出血事件的风险要显著高于野生型患者，且达到稳定剂量所需时间更长，剂量较野生型患者低。VKORC1n 维生素环氧化物还原酶复合体 1，基因全长约 11kb，有 3个外显子， 2个内含子。n VKORC1基因可分为 A、 B两组单体型，n A组与华法林低剂量相关， B组与高剂量相关。 亚洲人中 A组单体型的频率高达 85 - 89 SNP包括：内含子 1173CT和 5上游区的 -1639GA 目前研究已经证实一 1639GA和 1173CT两个位点是完全连锁的n -1639A=1173T=华法林低剂量-1639G=1173C=华法林高剂量n 携带 CYP2C9 *2， *3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。n VKORC1 -1693AA（ 1173TT）基因型患者需要的华法林剂量显著低于 -1693GA或 GG（ 1173TC或 CC）。CYP2C9 + VKORC1 如何调整剂量？基因型预测起始剂量 n 华法林钠 (Coumadin)药品说明书 中 给出根据 CYP2C9和VKORC1基因型可供选择的华法林 初始剂量 。综合数学模型预测起始剂量 n 国际华法林药物基因组学联合会（ The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium）通过大量数据，制订了华法林的剂量运算法，它明显优于传统的固定剂量方案。n 联合会由 4大洲 9个国家的 21个研究组组成 n 共搜集 5700例使用华法林治疗的病人，其中 5052例 INR值在 2到 3之间的用于本研究的数据分析Legend for use of algorithms: Age in decades = 1 for 10-19, 2 for 20-29, etc VKORC1 G/A = 1 if heterozygous for rs9923231, otherwise zero VKORC1 A/A = 1 if homozygous for A at rs9923231, otherwise zero VKORC1 genotype unknown = 1 if rs9923231 genotype missing or unknown, otherwise zero CYP2C9 *1/*2 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*2, otherwise zero CYP2C9 *1/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*3, otherwise zero CYP2C9 *2/*2 = 1 if homozygous for CYP2C9 *2 allele, otherwise zero CYP2C9 *2/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *2/*3, otherwise zero CYP2C9 *3/*3 = 1 if homozygous for CYP2C9 *3 allele, otherwise zero CYP2C9 genotype unknown = 1 if CYP2C9 genotype unknown, otherwise zero Asian Race = 1 if self-reported race is Asian, otherwise zero Black/African American = 1 if self-reported race is Black or African American, otherwise zero Missing or Mixed race = 1 if self-reported race is unspecified or mixed, otherwise zero Enzyme inducer status = 1 if patient taking carbamazepine, phenytoin, rifampin, orrifampicin, otherwise zero Amiodarone status = 1 if patient taking amiodarone, otherwise zero改进后的综合数学模型预测起始剂量http:/www.WarfarinD未来的华法林用药模式 CYP2C9、VKORC1基因检测华法林初始剂量计算 INR监控 调整维持剂量快速确定华法林剂量范围，保证疗效，减少出血风险用药 3-5天后首次验血，初期每周 2次，稳定后每月 1次。新药替代 ？没有最好的药物，只有更好的合理用药！氯吡格雷的药效之谜 血小板在凝血过程中的作用血小板在凝血过程中的作用n 迁移n 粘附n 变型n 激活n 聚集n 成栓针对血小板的靶点及药物针对血小板的靶点及药物1.Thienopyridines 噻嗯并吡啶衍生物，如 Clopidogrel、 Ticlopidine；2.环氧合酶 COX抑制剂，阿司匹林 Aspirin；3.磷酸酯酶抑制剂，双密达莫（潘生丁） Dipyridamole；4.阿昔单抗 ， Abciximab 氯吡格雷的体内过程及作用机制氯吡格雷的体内过程及作用机制2010年 3月 波立维主要依赖于 CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。 常规剂量的波立维在