拟肾上腺素药2010--zhangyan

1 郑州大学基础医学院药理学教研室第 十 章 肾上腺素受体激动药Adrenoceptor Agonists 内容提要 第一节 构效关系及分类 第二节 、 肾上腺素受体激动药第三节 肾上腺素受体激动药第四节 肾上腺素受体激动药 定 义肾上腺素受体激动药 (adrenoceptor agonists)又称拟肾上腺素药（ adrenomimetic drugs）。是一类化学结构和药理作用与内源性交感神经介质 (交感胺 )相似的药物，故又称拟交感胺类（sympathomimetic amines）。 基本化学结构 : -苯乙胺 第一节 构效关系及分类苯环上化学基团的不同 ： AD、 NA、 Iso和 DA在苯环 3、4-C上都有 -OH形成儿茶酚，外周强而中枢弱，作用时间短。去掉 1个 -OH， 外周减弱，作用时间延长 ; 2个 -OH去掉，外周减弱中枢加强 ，如麻黄碱 碳上的 -H被甲基取代，不被 MAO代 谢 ，作用 时间 延 长 ，如麻黄碱、 间羟 胺。 氨基上的 -H被不同基 团 取代， 对 、 受体 选择 性将不相同。 取代基团从甲基到叔丁基，对 -R的作用逐渐减弱， -R作用却逐渐加强。 如 NA氨基 -H被甲基取代 则为 AD，可增 强 对 1受体 作用；氨基 -H被异丙基取代 则为 Iso ， 对 受体作用增 强 而 对 受体作用减弱。 光学异构体： 碳被其他基 团 取代若形成左旋体，外周作用 较 强 ；而形成右旋体 则 中枢 兴奋 作用较 强 。、 受体激动药肾上腺素 ， adrenaline,epinephrine,AD多巴胺 ， dopaine,DA麻黄碱， ephedrine受体激动药去甲肾上腺素 ， noradrenaline,NE间羟胺， metaraminol去氧肾上腺素， phenylephrine甲氧明， methoxamine受体激动药异丙肾上腺素 ， isoprenaline多巴酚丁胺， dobutamine沙丁胺醇， albuterol拟肾上腺素药物分类型肾上腺素受体（ alpha receptors） 1-R存在部位：主要存在于平滑肌 (血管 、 虹膜 、尿道等 )。引起平滑肌收缩。受体后信号转导： 1 PLC IP3及 DAG 细胞内钙 平滑肌收缩 2-R存在部位：主要存在于肾上腺素能神经末梢 突触前膜 ，对NE的释放起负反馈作用。此外，血管平滑肌及中枢也有 2受体存在 。受体后信号转导： 2 Gi cAMP型肾上腺素受体（ beta receptors）1-R存在部位：主要存在于 心脏 ，引起兴奋性效应。受体后信号转导： 1GscAMP2-R存在部位：多数平滑肌 (尿道、 支气管 、胃肠道、膀胱 )，引起平滑肌松驰。肝细胞、胰岛细胞 2受体兴奋可引起血糖 ，脂质代谢 、组织耗氧量 等。受体后信号转导： 2GscAMP第二节第二节 、 受体激动药受体激动药肾上腺素肾上腺素 adrenaline， Epinephrine体内过程 po无效皮下注射：吸收缓慢im注射：吸收快由 COMT、 MAO分解，代谢物 VMA大部分由尿排出药理作用 激动所有的肾上腺素受体1、心脏 ： 激动心脏 1-R： 心率 ，心肌收缩性 ，输出量 , 传导加速 心肌能量代谢提高 扩张冠状血管 (激动 2-R； 心脏兴奋，代谢产物增加引起 )2、血管 ： 激动血管平滑肌上的 、 2受体 , 主要作用 于小 A及毛细血管前括约肌激动 1-R： 皮肤粘膜、内脏 (肾、胃肠道）血管明显收缩 ; 对脑和肺血管作用弱激动 2-R: 骨骼肌、肝脏血管，冠脉：舒张3、血压 ： 与剂量密切相关小剂量和 治疗量：收缩压 （心脏 1受体兴奋）舒张压不变或 ， 脉压差 大剂量：收缩压、舒张压 注意：高浓度时 受体对肾上腺素敏感性高于 受体。在低浓度时 受体对肾上腺素的敏感性高 于 受体；表现为 给药后迅速出现明显的升压作用，继后出现微 弱的降压反应，后者作用持续时间较长（升压作用有后扩张现象）。作用于肾小球旁器细胞的 1R ，促进肾素分泌升压作用后扩张现象4、平滑肌 ： 取决于组织和器官上肾上腺素受体的类型（ +） 2R 松弛支气管平滑肌 ，特别当支气管平滑肌处于痉挛状态时，发挥强大的解痉作用，并可抑制组织和肥大细胞释放过敏反应物质，减轻支气管痉挛和渗出 ；（ +）支气管粘膜血管 1-R 血管收缩 ，减轻充血水肿。（ +） R 三角肌、括约肌收缩对子宫平滑肌的作用与性周期、充盈状态和给药剂量有关（妊娠末期可抑制子宫张力和收缩）（ +） R 膀胱逼尿肌舒张 引起排尿困难和尿潴留5、代谢 ： 明显增强机体代谢， 组织耗氧量 兴奋 , 2-R促进肝糖原分解，抑制胰岛素分泌，降低外周组织摄取 Glucose，使肌糖原和肝糖原减少， 血糖 ，血乳酸 （ +） R 激活甘油三酯酶 脂解 血中游离脂肪酸 6、中枢系统 ：不易透过血脑屏障 治疗量：不明显大剂量：兴奋临床应用 1、心脏骤停因溺水、中枢抑制药物中毒、麻醉和手术意外、急性传染病和心脏传导阻滞等引起的心脏骤停，在进行心脏按摩、人工呼吸和纠正酸中毒等措施的同时，可应用 Adr作心室内注射，具有起搏作用。 支气管哮喘：控制急性发作3、局麻佐药及局部止血 :（ 1:250000,一次用量不超过 0.3 mg)2、过敏性疾病： 血管神经性水肿及血清病：缓解症状 过敏性休克：首选症状：心跳无力，血压下降，呼吸困难等。肾上腺素：强、快的心脏兴奋作用；血压上升；强大的支气管松弛作用，消除黏膜水肿及减少组胺等过敏介质释放。不良反应及禁忌症 l 剂量过大则产生剧烈的搏动性头痛，血压剧烈上升，有诱发脑溢血的危险性，亦能引起心律失常，甚至发展为心室纤颤。l 禁用于：高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病和甲状腺功能亢进症等。 麻黄碱 ephedrine作用机制：直接激动 、 受体； 促进 NA的释放发挥间接作用与肾上腺素比较，麻黄碱具有： 化学性质稳定，口服有效 拟肾上腺作用弱而持久 中枢兴奋作用较显著 易产生快速耐药性药理作用 基本作用与 Ad相似1、心血管 兴奋心脏 (1作用 )，心收缩力增强，心输出量增加，在整体条件下，由于血压升高反射性地兴奋迷走神经，抵消直接加速 心率 作用， 故 心率 变化不大血压 ( 作用 )缓慢而持久2.支气管平滑肌 : 松弛支气管平滑肌3. 中枢神经系统 : 兴奋作用明显 ,表现为精神兴奋 ,不安和失眠。4.快速耐受性： 短期内反复给药，作用逐渐减弱，称为快速耐受性 (脱敏 )。停药可恢复。机制：受体逐渐饱和、递质逐渐损耗临床应用 1.防治某些低血压状态 如硬膜外麻醉和腰麻所引起低 BP 2.防治支气管哮喘发作、轻症治疗3.治疗鼻塞4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状多巴胺 Dopamine药理作用 主要激动 、 和 DA受体D1： G蛋白耦联受体， cAMP，血管平滑肌（舒张）等1. 心血管 ： 作用与浓度有关低浓度时激动肾、肠系膜和冠脉上的 D1-R， 血管扩张，血管阻力 高浓度时 -R占主要优势，显著收缩血管，并激动心脏1-R， 并能促进肾上腺素能神经末梢释放 NA， 使心收缩力增强；心输出量增加，心率加速。2. 肾脏 ：低浓度 DA可激动肾脏 DA1受体 ,使肾血管扩张 ,肾血流和肾小球滤过率增加 ,抑制肾小管对钠的重吸收，可排钠利尿；大剂量兴奋肾血管 -R， 血管收缩，肾血流量减少 。临床应用 1、各种休克 : 治疗心源性、感染性、出血性休克， 特别是心收缩功能低下、尿少或尿闭者更为适宜。应用 DA治疗休克时必须事先补足血容量。2、急性肾功能衰竭 (与利尿药合用 )3、急性心功能不全 : 改善血流动力学治疗量一般较轻，如恶心、呕吐等。剂量大或静滴过快可引起心律失常，肾血流减少，肾功能下降等，一旦发生应及时减速减量或停药。必要时可用酚妥拉明。 不良反应 第三节 受体激动药去甲肾上腺素去甲肾上腺素 noradrenaline,NA体内过程 常用 ivgtt给药，口服无效（ po后胃粘膜血管收缩，肠内易被肠液破坏，肠粘膜和肝也代谢）；im,sc血管剧烈收缩，吸收很少，且易发生局部组织坏死迅速被摄取和代谢，作用时间短暂药理作用 非选择性激动非选择性激动 1和和 2-R，对心脏，对心脏 1-R作用较弱，对作用较弱，对 2-R无作无作用用 1、血管、血管 激动血管 1-R，使 血管收缩 ，主要是小动脉和小静脉。皮肤粘膜血管收缩最明显，其次是肾脏血管。脑、肝、肠系膜、骨骼肌血管也收缩。冠状血管舒张 由于心脏兴奋，心肌的代谢产物（如腺苷）增加，而舒张血管，同时因血压升高，提高了冠状血管的灌注压力，故 冠脉流量增加。2、心脏、心脏较 AD弱，激动心脏的 1-R，使心肌收缩性 加强， HR加快，传导加速，心搏出量增加 ;整体情况下 ，由于血压升高而反射性兴奋迷走 N而减慢 HR过大剂量 ，心脏自动节律性增加，出现心律失常3、血压、血压 小剂量 滴注时心脏兴奋，收缩压升高，血管收缩作用不剧烈，故舒张压升高不多而脉压加大 ; 较大剂量时 ，血管强烈收缩使外周阻力增高，故收缩压升高同时舒张压也明显升高，脉压变小， 组织灌流量减少。4、其他、其他 对机体代谢影响小，大剂量时出现血糖升高对中枢作用较 AD弱，对血管外平滑肌作用较弱临床应用 1、休克、休克神经源性休克早期 ，用 NA iv，使收缩压维持 12kPa左右，保证心、 脑等重要器官血液供应。休克关键是微循环血液灌注不足和有效血容量下降，故治疗关键应是改善微循环和补充血容量。应用 NA是暂时措施，如长时间或大剂量应用反而加重微循环障碍。现主张 NA与 -R阻断剂酚妥拉明合用拮抗缩血管作用，保留 效应2、上消化道出血、上消化道出血稀释 Po，食道或胃内 局部 收缩粘膜血管，产生止血效果 3、药物中毒性低血压、药物中毒性低血压静脉滴注使血压回升 如镇静催眠药、吩噻嗪类抗精神失常药中毒引起的低血压 【 不良反应 】 局部组织缺血坏死局部组织缺血坏死 长时间 iv、浓度过高或药液漏出血管，可引起局部缺血坏死，如发现外漏或注射部位皮肤苍白，应更换注射部位，进行热敷，并用普鲁卡因或 受体阻断药如酚妥拉明作局部浸润注射，扩张血管 急性肾功能衰退急性肾功能衰退 长时间或剂量过大，可使肾血管剧烈收缩，少尿无尿和肾实质损伤，用药期间尿量至少 25ml/h【 禁忌证 】 高血压、动脉硬化症及器质性心脏病人禁用 间羟胺（ metaraminol，阿拉明， aramine）1. 作用与 NA相似，但作用较弱，维持时间长。（ 1） 直接 激动 受体，对 1受体作用弱；可促使 NA的释放发挥 间接 作用。（ 2）不易被 MAO破坏，故作用时间长。2. 可作为 NA的代用品3. 主要用于：休克早期，术后或脊椎麻醉后的休克 1. 作用与 NA相似，但较弱，维持时间长。2. 应用（ 1）抗休克（少用，因可减少肾血流量）。（ 2）防止麻醉时的低血压。（ 3）阵发性室上性心动过速。原因：通过血压升高 ,反射性兴奋迷走神经 ,使心率减慢。（ 4）扩瞳 (去氧肾上腺素 )原因：激动瞳孔扩大肌上 受体。特点： (作用比阿托品弱而短暂 ,且不引起眼压升高和调节麻痹。 )作用快，维持时间短，可作为快速、短效扩瞳药。去氧肾上腺素（ phenylephrine，苯肾上腺素， neosynephrine）甲氧明（ methoxamine，甲氧胺， methoxamedrine）羟甲唑啉（ oxymetazoline，氧甲唑啉）阿可乐定（ apraclonidine） 是外周突触后膜 2受体激动药。 羟甲唑啉收缩血管，滴鼻用于治疗鼻粘膜充血和鼻炎。 阿可乐定利用其降眼压作用，主要用于青光眼的短期 辅助治疗，特别在激光疗法之后，预防眼压的回升。第四节第四节 受体激动药受体激动药异丙肾上腺素 Isopr