(课件)-第七章抗肿瘤药一、概述肿瘤（cancer）可以分为良性肿瘤

第七章 抗肿瘤药一、概述肿瘤 (cancer)可以分为良性肿瘤：细胞增殖慢，包在夹膜内，不转移；恶性肿瘤：细胞增殖异常迅速，不包在夹膜内，能侵入周围组织而转移，具潜在的危险性。 抗肿瘤药主要是指抗恶性肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的死亡率仅次于心脑血管疾病，居第二位。目前肿瘤的治疗有手术，放疗和化疗。 全世界癌症总人数约超过600万。我国，每年新增 120万，死亡约 90万。发病最高的是胃癌，依次为肺癌，肝癌和乳腺癌等。 目前对肿瘤的病因和发病机制尚未完全阐明，也无特效药物，但上述三种方法联合使用，有些肿瘤可以治愈。 50年代 烷化剂和抗代谢物；60-70年代 抗生素， 生物碱，金属络合物80年代之后，生物效应调节剂如白细胞介素，多肽，多糖和单抗等。1. 烷化剂 (Alkylating)以共价键与 DNA交联，干扰 DNA合成或转录。所以又叫生物烷化剂 (Bioalkylating agents)。它除对 DNA外，对酶系统及糖代谢也有影响。导致细胞因复制受阻而死亡。 作用于迅速分裂的肿瘤细胞比正常细胞强得多，所以烷化剂可以控制肿瘤。属于细胞毒类。一般对造血及免疫功能毒性大。 作用：大多数是通过和作用：大多数是通过和 DNA上上的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基，产生的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基，产生 DNA链内，链间相联或交联，或者链内，链间相联或交联，或者 DNA与蛋白质交联而抑制与蛋白质交联而抑制 DNA合成，阻合成，阻止细胞分裂。止细胞分裂。 烷化剂的种类：氮芥类乙撑亚胺类磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类等。1.1 氮芥类 (Nitrogen Mustards)硫芥用于战争，后发现毒性较小的氮芥可以作为药物。分子结构 可以分为载体和药效团两部分。载体部分用以改善药物在体内载体部分用以改善药物在体内的吸收、分布和提高药物的稳的吸收、分布和提高药物的稳定性，对药物选择性，活性，定性，对药物选择性，活性，降低副作用关系很大。降低副作用关系很大。普通氮芥，选择性差，毒性大。考虑做成甾体药物或插入天然产物分子，如氨基酸，尿嘧啶，激素 (肿瘤细胞存在甾体激素受体 )等。所以氮芥类药物可以分为脂肪氮芥，芳香氮芥，氨基酸氮芥，多肽氮芥和杂环氮芥等。 脂肪氮芥 的 作用机理 ：为 SN2亲核取代反应， DNA等是亲核试剂，烷化剂的 - 碳是亲核中心。反应速度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度。由于 N的碱性强 ,这类药物是强烷化剂，作用强，但选择性也差。芳香氮芥芳香氮芥 的的 作用机理作用机理 ：氮原子：氮原子的碱性减弱，导致第一步反应的碱性减弱，导致第一步反应速度变慢，为速度变慢，为 SN1亲核取代反亲核取代反应，反应速度取决于亲核试剂应，反应速度取决于亲核试剂的浓度的浓度 。 发展：最早应用于临床的叫 氮芥 ，活性强，毒性也大。 氮芥 在碱性水溶液中水解失活（ P208）。只对淋巴瘤有效，不能口服。结构修饰的方向是减少 N原子上的电子云密度，降低活性来提高其选择性，减少毒性。双 氯乙氨基形成一个高度活泼的乙撑亚胺离子。氮氧化物氮氧化物 (氧氮芥氧氮芥 )可还原成可还原成 氮芥氮芥。另一种修饰法是对 R进行变换。 R与 N上的电子形成共轭，减弱 N的碱性。 芳香氮芥的构效关系表明，羧基与苯相差 3个碳为好，因此开发了 苯丁酸氮芥 ，对淋巴细胞白血病，卵巢癌有疗效。在芳酸侧链上可引入天然载体在芳酸侧链上可引入天然载体，如氨基酸，尿嘧啶、甾体等，以，如氨基酸，尿嘧啶、甾体等，以期提高肿瘤部位的浓度和亲和性。期提高肿瘤部位的浓度和亲和性。开发了苯丙氨酸氮芥开发了苯丙氨酸氮芥 (Melphalan, 美法仑美法仑 ，溶肉瘤素，溶肉瘤素 )。我国又首创其甲酰化物，又名我国又首创其甲酰化物，又名 氮甲氮甲 ，在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红色。色。此外， 环磷酰胺(Cyclophospha-mide)，在 N处接一吸电子的环磷酰胺内酯，在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织，可被分解成去甲氮芥，选择性好，毒性小，系前体药物。它的同型物异环磷酰胺它