[精品]儿童青少年恶性淋巴瘤的治疗21

儿童 青少年恶性淋巴瘤的治疗中山大学附属第三医院血液科李晓青 主治医师儿童青少年恶性淋巴瘤的特点 1、 恶性淋巴瘤是原发于淋巴结和其它器官淋巴组织的恶性肿瘤。 2、 发生率仅次于白血病和中枢神经系统肿瘤，在儿童青少年恶性肿瘤，位于第三位。 3、 霍奇金氏病（ Hodgkins Disease ， HD）占 1/3；非霍奇金氏淋巴瘤 (Non-HodgkinsLymphoma NHL)占 2/3。儿童青少年恶性淋巴瘤的特点 4、儿童青少年恶性淋巴瘤在组织学、临床表现、 治疗和预后均与成人淋巴瘤有一定程度上的 不同。 5、 儿童青少年恶性淋巴瘤经积极治疗，可获得70-80%以上治愈率。儿童青少年霍奇金氏淋巴瘤 1、 儿童青少年 HD与成人 HD在疾病的自然进程和治 疗结果上相似。 2、已充分发育的青少年 HD，诊断及治疗与成人相似。 3、儿童 HD的治疗原则有其独特性。儿童青少年霍奇金氏淋巴瘤 临床表现 1、病程较长，发展较缓慢。 2、 80%病人出现无痛性浅表淋巴结肿大，大多发生在膈肌以上，如头颈、纵隔、腋淋巴结。 3、 60%的病人有前纵隔、气管旁和肺门淋巴结肿大。 4、 20%的病人有巨大纵隔肿块或巨大淋巴结肿块，可发生上腔静脉压迫综合症。儿童青少年霍奇金氏淋巴瘤 临床表现 5、 10-20% 病人有肺与胸膜受侵，可有纵隔肺门病变直接侵犯，也可因肺门淋巴结受侵，瘤细胞沿淋巴管逆流至肺实质。因血行扩散造成的肺实质受侵较少见。 6、脾脏是最常见的膈下侵犯部位，有膈下淋巴结侵犯者，其中 70%-80%有脾侵犯。腹主动脉旁淋巴结是 HD常见受侵部位，约 1/4的病例在确诊时有腹主动脉旁淋巴结侵犯。儿童青少年霍奇金氏淋巴瘤 临床表现 7、 25%的病人有发热、盗汗和体重下降。大约 1/3 的患儿有 B 症状（体重减轻、盗汗、发热）。 8、大约 80-85%的儿童青少年临床分期为 I-III期，15-20%的病人是 IV期。最常见的结外部位是肺、肝、骨和骨髓。儿童青少年霍奇金氏淋巴瘤 病理类型 一、经典型霍奇金淋巴瘤 1、富于淋巴细胞经典型霍奇金淋巴瘤 2、结节硬化型霍奇金淋巴瘤 3、混合细胞型霍奇金淋巴瘤 4、淋巴细胞削减型霍奇金淋巴瘤 二、结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤儿童青少年 HD淋巴瘤 诊断和病变评估 1、完整淋巴结活检。 2、孤立巨大纵隔肿块活检，需注意全麻或深度镇静所致心跳呼吸骤停。 3、正侧位胸片是判断是否为巨大纵隔肿块所必须 的，纵隔肿块直径大于或等于最大胸腔直径的 33%定义为巨大肿块。 4、 CT扫描有助于判断胸腔内淋巴结包括肺门和心膈角。肺间质、心包、胸膜和胸壁病变。大约 50%胸片正常的病例 CT扫描发现异常。 儿童青少年 HD淋巴瘤 诊断和病变评估 5、儿童前纵隔肿块必须与正常或增生胸腺相鉴别。 6、 III/IV期的病例和 /或有全身症状（发热、盗汗、体重下降）需要行骨髓检查。 7、有骨头疼痛或碱性磷酸酶升高的患者需做骨扫描。 8、镓 -67扫描和 PET有助于判断侵犯部位范围，特别有助于判断治疗后纵隔残留包块是活性肿瘤或疤痕。 9、淋巴管造影已不再用于儿童 HD的分期。 10、剖腹分期已不再采用。 儿童青少年 HD淋巴瘤 临床分期 临床分期对治疗选择非常重要。儿童青少年 HD的分期标准与成人一样。 目前 HD的分期采用 Ann Arbor分期（ 1971年）和Ann ArborCotswolds 分期（ 1989年）。 Ann Arbor-Cotswolds 分期 分 期 侵 犯 范 围 期 病变侵犯单个淋巴结区域（ ）或一个淋巴组织 （如 脾、胸腺、咽淋巴环） 期 病变侵犯横膈同侧的 2个或更多的淋巴区（纵隔是 1个部位，肺门淋巴结双侧受侵是 2个部位），侵 犯的解剖部位数目应标明（如 3 ） 期 病变侵犯横膈两侧的淋巴结区； 1 伴有或不伴有脾门，腹腔或门脉区淋巴结受侵； 2 伴有主 动脉旁、髂窝、肠系膜淋巴结受侵 期 侵犯淋巴结（脾）以外的器官； A 无症状 B 发热、盗汗、体重减轻 X 巨大病变：纵隔肿块最大横径胸廓内径 1/3； 淋巴结最大直径 10cm儿童青少年 HD预后因素 化疗联合放疗，对早期病人可获得长期无病生存 85-100%，晚期病人也达 60%-70%以上。 寻找不良预后因素有助于低危病人减低治疗强度，高危病人增加治疗强度。儿童青少年 HD预后因素 美国 Standford 大学、 St Jude 儿童医院和 Dana-Farber 癌症研究所三所研究机构采用化疗联合低剂量放疗治疗的 328例儿童青少年 HD预后因素的分析结果。 单因素分析发现 期、结节硬化型、 B症状、白细胞数 13.5109/L 、血红蛋白 110 g/L 、巨大纵隔肿块、结外病变和血沉 50 mm/hr 的病人有较低的无病生存和总生存。 儿童青少年 HD预后因素 多因素分析显示男性、 B 或 B 或 期、纵隔巨大肿块、白细胞数 13.5109/L 、血红蛋白 110 g/L对无病生存率有明显影响，将多因素分析的 5项指标定为预后指数， 1项指标为 1分。 预后指数对生存率的影响 预后指数 无病生存率（ DSF） 总生存率（ OS） 0-1分 94% 99% 2分 85% 96% 3分 71% 92% 4或 5分 49% 72%儿童青少年 HD放疗的远期副作用 儿童，特别是青春前期的病人，放疗可影响生长发育。40GY扩野放疗在儿童 、 期 HD可获得 85-90%的10年生存，对肌肉骨骼的生长有严重的远期不良反应，如：内锁骨狭窄、照射野内肌肉发育障碍、坐高缩短等， 其它远期并发症包括甲状腺功能下降、第二肿瘤，不育症。 儿童青少年 HD化疗的远期副作用 MOPP方案：甲基苄肼和氮芥可致不育、第二肿瘤。 ABVD方案：阿霉素的心脏毒性、平阳霉素的肺毒性。 儿童青少年 HD治疗策略 一、联合化疗和低剂量侵犯野放疗(美国标准治疗策略） 1、所有儿童青少年 HD均采用化疗作为首次治疗。根据不同的预后因素决定化疗疗程数。 2、化疗后行侵犯野低剂量放疗（低剂量放疗 -15-25 Gy ）。儿童青少年 HD治疗策略 常用化疗方案： ABVD 、 ABVE 、 VAMP 、 OPPA +/- COPP (females) OEPA +/- COPP (males) COPP/ABV（杂交方案） BEACOPP(advanced stage) cytarabine/etoposide COPP、 CHOP 、 ABVE-PC (DBVE-PC) 儿童青少年 HD治疗策略 美国 Stanford大学 对儿童 HD进行 MOPP+低剂量侵犯野的放疗。 6疗程MOPP化疗，根据年龄调整放疗剂量 15-25GY。 10年生存率 89%，较少肌肉骨骼的副作用，但存在并发第二肿瘤（白血病）及不育症的远期副作用。 儿童青少年 HD治疗策略 美国斯坦福大学 : 51例儿童 HD（ - 期 ), 3疗程 MOPP+3疗程 ABVD， 侵犯野 15-25 Gy放疗 5年生存率 100%（ - 期）， 69%（ 期）， 10年总生存率 96%.儿童青少年 HD治疗策略 二、单纯化疗 化疗缓解后可否不用放疗？儿童青少年 HD治疗策略 美国 CCG报道 829 例儿童 I-III期 HD接受 COPP/ABV化疗，IV期病人接受更强烈化疗 。 501例完全缓解的病人随机分组接受低剂量侵犯野放疗或不做进一步治疗。 CR后放疗与观察两组比较 3年 EFS 3年 OS CR后 +放疗 93% 1.7% 98% CR后 +观察 85% 2.3% 99% 结论：化疗后完全缓解的病人行侵犯野低剂量放疗可改善无事件生存（ EFS），但总生存无差别。 儿童青少年 HD治疗策略 1995年德国儿童血液肿瘤研究组对化疗后获得完全缓解的患儿不做放疗，部分缓解（包括肿瘤缩小大于 70%和小于 70%）放疗 20GY。 PR后放疗与 CR后观察两组比较 3年 EFS 3年 OS PR后 +放疗 93% 97% CR后 +观察 89% 97% 除外 I /IIA ，放疗病人 3年 EFS 92%，无放疗的病人 81%。儿童青少年 HD治疗策略 1、美国和德国的研究发现， 单纯化疗的总生存率与化疗联合低剂量侵犯野放疗相似。 2、德国的研究中初治的晚期病人化疗后加侵犯野放疗获益更大。儿童青少年 HD治疗策略 三、 选择性放疗 1、早期、低危病人（ I-IIA; no bulk; no “B” 症状） 化疗完全缓解可不需要放疗。 2、 晚期病人或有巨大肿块等不良预后因素的病人，化疗完全缓解后需要行放疗。 3、化疗后部分缓解或有残留病灶，应行放疗。儿童青少年 HD化疗方案 化疗方案： ABVD首选，共 6个疗程。 ABVD： ADR 25mg/m2 iv d1, d14 BLM 10mg/m2 im d1, d14 VLB 10mg/m2 iv d1, d14 DTIC 375mg/m2 iv d1, d14儿童青少年 HD化疗方案 MOPP: NH2 6mg/m2 iv d1, d8 VCR 1.5mg/m2 2mg iv d1, d8 PCZ 100mg/m2 po d1-d14 Pred 40mg/m2 po d1-d14 儿童青少年 HD化疗方案 ABVD和 MOPP无交叉耐药性，有相似的疗效。但MOPP方案中的氮芥和甲基苄肼可诱发第二肿瘤及具有致畸性及不育症，近年来已慎用。儿童青少年 HD化疗方案 BEACOPP方案（ GHSG） Agent Baseline Dose Escalated Dose BLM 10 mg/m2, day 8 10 mg/m2, day 8 VP16 100 mg/m2 days 13 200 mg/m2, days 13,